Abicipar pegol

Puntos clave de un vistazo

1. ¿Qué es Abicipar Pegol?

Abicipar pegol es un fármaco anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) desarrollado por Allergan (ahora AbbVie). Fue desarrollado para la degeneración macular neovascular asociada a la edad (DMNE) y el edema macular diabético (EMD).

Abicipar pertenece a una nueva clase de proteínas de unión llamadas DARPins (proteínas de repetición de anquirina diseñadas). Consta de 4 a 6 dominios de repetición de anquirina y tiene un peso molecular de 34 kDa. ¹⁾ Es más pequeño que ranibizumab (48 kDa), y la adición de una cadena de PEG (polietilenglicol) reduce el aclaramiento renal y prolonga la retención intraocular. ¹⁾

Su afinidad de unión a VEGF-A es de 486 fM (femtomolar), aproximadamente 87 veces mayor que los 42.5 pM de ranibizumab. ¹⁾ La vida media intraocular es de 13 días, significativamente más larga que los 7.2 días de ranibizumab. ¹⁾ Esta larga vida media permite aproximadamente 10 inyecciones durante 104 semanas de tratamiento (en comparación con 25 inyecciones mensuales de ranibizumab). ¹⁾

En junio de 2020, la FDA rechazó la aprobación debido a una alta incidencia de inflamación intraocular (IOI). ¹⁾ Se consideró que la relación beneficio-riesgo era desfavorable. Tampoco está aprobado en Japón.

Q ¿Por qué no fue aprobado abicipar pegol por la FDA?

En los ensayos de fase 3, la IOI (inflamación intraocular) ocurrió en hasta el 15% de los pacientes, y la relación beneficio-riesgo se consideró desfavorable. ¹⁾ Consulte la sección “Seguridad y efectos secundarios” para más detalles.

2. Mecanismo de acción

El VEGF-A (factor de crecimiento endotelial vascular A) desempeña un papel central en la fisiopatología de la degeneración macular neovascular asociada a la edad. Está involucrado en la formación de neovascularización coroidea subretiniana y el aumento de la permeabilidad vascular. ¹⁾

Abicipar se une a VEGF-A con alta afinidad e inhibe competitivamente la unión a los receptores de VEGF (VEGFR-1 y VEGFR-2). Las DARPins tienen un peso molecular más pequeño en comparación con los anticuerpos monoclonales o fragmentos Fab, y se cree que tienen una penetración superior en los tejidos intraoculares. ¹⁾

Estudios preclínicos demostraron que avicipar inhibe eficazmente tanto la angiogénesis como la permeabilidad vascular. ¹⁾

Las inyecciones intravítreas frecuentes de terapia anti-VEGF suponen una gran carga para los pacientes y los sistemas sanitarios. ¹⁾ Avicipar se desarrolló como el único fármaco anti-VEGF que muestra no inferioridad frente a ranibizumab mensual con una dosificación fija cada 3 meses (Q12). ¹⁾

3. Ensayos clínicos

Avicipar se desarrolló a través de un programa de ensayos clínicos de múltiples fases.

Ensayos de fase II

Ensayo REACH

El ensayo REACH fue un estudio de fase II de 20 semanas que incluyó a 64 pacientes con degeneración macular neovascular asociada a la edad. Se compararon tres grupos: avicipar 1 mg, avicipar 2 mg y ranibizumab 0,5 mg. Los grupos de avicipar recibieron 3 inyecciones, mientras que el grupo de ranibizumab recibió 5 inyecciones.

A las 20 semanas, el cambio medio en la mejor agudeza visual corregida (MAVC) fue de +8,2 letras en el grupo de avicipar 1 mg, +10,0 letras en el grupo de 2 mg y +5,3 letras en el grupo de ranibizumab. Las reducciones medias del grosor retiniano central (GRC) fueron de 116 μm, 103 μm y 138 μm, respectivamente.

Ensayo BAMBOO y ensayo CYPRESS

El ensayo BAMBOO (Japón, n=25) y el ensayo CYPRESS (EE. UU., n=25) fueron estudios de fase II de 20 semanas cada uno.

En el ensayo BAMBOO, el cambio medio en la MAVC fue de +7,8 letras en el grupo de avicipar 1 mg, +8,9 letras en el grupo de 2 mg y +17,4 letras en el grupo de ranibizumab. En el ensayo CYPRESS, los cambios correspondientes fueron de +4,4, +10,1 y +15,2 letras. El tamaño muestral pequeño limita la validez externa.

Ensayo PALM (edema macular diabético)

Este fue un estudio de fase II de 28 semanas que incluyó a 151 pacientes con edema macular diabético. Se compararon cuatro cohortes: avicipar 1 mg cada 8 semanas, avicipar 2 mg cada 8 semanas, avicipar 2 mg cada 12 semanas y ranibizumab cada 4 semanas. A las 28 semanas, los cambios medios en la MAVC fueron de +4,9, +7,1, +7,2 y +9,6 letras, respectivamente.

Ensayos de fase III: CEDAR y SEQUOIA

El ensayo CEDAR (n=939) y el ensayo SEQUOIA (n=946) fueron ensayos controlados aleatorizados multicéntricos internacionales de 52 semanas. Compararon avicipar 2 mg cada 12 semanas, avicipar 2 mg cada 8 semanas y ranibizumab 0,5 mg cada 4 semanas.

Las tasas combinadas de mantenimiento de la visión estable fueron del 93.2% en el grupo de cada 8 semanas, del 91.3% en el grupo de cada 12 semanas y del 95.8% en el grupo de ranibizumab cada 4 semanas, logrando ambos grupos de abicipar la no inferioridad frente a ranibizumab. ¹⁾ El número de inyecciones fue de 6 a 8 en los grupos de abicipar y de 13 en el grupo de ranibizumab. ¹⁾

Por otro lado, la incidencia de IOI fue del 15.1% en el grupo de cada 8 semanas y del 15.4% en el grupo de cada 12 semanas, frente al 0.3% en el grupo de ranibizumab, lo que supuso una gran diferencia. ¹⁾

Estudio de seguridad de fase II: Estudio MAPLE

El estudio MAPLE es un estudio de fase II abierto que evalúa la seguridad de abicipar con un proceso de fabricación mejorado. ¹⁾ Incluyó a 123 pacientes con degeneración macular neovascular asociada a la edad (83 sin tratamiento previo, 40 con tratamiento previo) y se les observó durante 28 semanas. La edad media fue de 78.3 años. ¹⁾

El programa de dosificación fue de un total de 5 inyecciones en el inicio, la semana 4, la semana 8, la semana 16 y la semana 24. ¹⁾

La siguiente tabla muestra las tasas de IOI de los estudios de fase III y del estudio MAPLE.

Estudio	Grupo de cada 8 semanas	Grupo de cada 12 semanas	Grupo control
CEDAR/SEQUOIA	15.1%	15.4%	0.3%
MAPLE	8.9%	—	—

La incidencia de IOI en el ensayo MAPLE fue del 8.9% (11/123), inferior al 15.1–15.4% del ensayo de fase 3. ¹⁾ El desglose de IOI fue leve 2.4%, moderado 4.9% y grave 1.6%. ¹⁾ Todos los casos se resolvieron con tratamiento con esteroides y no se notificaron endoftalmitis ni vasculitis retiniana. ¹⁾

En cuanto a la eficacia, la tasa de mantenimiento de la agudeza visual estable fue del 95.9% en todas las visitas y del 97.6% a las 28 semanas. ¹⁾ El cambio medio en la mejor agudeza visual corregida fue de +3.6 letras en general (+4.4 letras en pacientes sin tratamiento previo, +1.8 letras en pacientes con tratamiento previo). ¹⁾ La reducción media del CRT fue de −82.5 μm en general (−98.5 μm en pacientes sin tratamiento previo, −45.5 μm en pacientes con tratamiento previo). ¹⁾

Q ¿Cuánto más largo es el intervalo de dosificación de avicipar en comparación con otros fármacos anti-VEGF?

Avicipar logró no inferioridad frente a ranibizumab mensual con dosis fijas cada 8–12 semanas. A las 104 semanas, solo requirió aproximadamente 10 inyecciones, significativamente menos que las 25 inyecciones de ranibizumab. ¹⁾

4. Seguridad y efectos secundarios

Inflamación intraocular (IOI)

La IOI es la mayor preocupación de seguridad de avicipar. En los ensayos de fase 3, la incidencia de IOI fue del 15.1% en el grupo de cada 8 semanas y del 15.4% en el grupo de cada 12 semanas, marcadamente diferente del 0.3% en el grupo de ranibizumab. ¹⁾ En el ensayo MAPLE, disminuyó al 8.9% con mejoras en la fabricación, pero aún no alcanzó el nivel de los fármacos anti-VEGF aprobados (menos del 1%). ¹⁾

La presentación clínica de la IOI incluyó iritis, uveítis, vitritis y panuveítis. En el ensayo MAPLE, la aparición de IOI ocurrió después de la primera inyección en el 27.3%, después de la segunda en el 18.2% y después de la cuarta en el 54.5%. ¹⁾ Todos los casos se resolvieron con tratamiento con esteroides (tópico, oral o subconjuntival). ¹⁾ De los 11 pacientes que desarrollaron IOI, 8 se recuperaron a la mejor agudeza visual corregida basal o mejor al final del tratamiento. ¹⁾

Consideración de la causa de la IOI

Se cree que las impurezas derivadas de células huésped (IIRMI) del proceso de fabricación están involucradas en la inducción de inflamación. ¹⁾ En estudios in vitro, los lotes de fabricación mejorados redujeron las respuestas de IL-1β, IL-6 y TNF-α en células mononucleares de sangre periférica (PBMC). ¹⁾ La causa de la IOI es multifactorial, y las microgotas de jeringa o aceite de silicona también pueden contribuir. ¹⁾

Inmunogenicidad

En el ensayo MAPLE, se detectaron anticuerpos anti-avacincaptad pegol en el 30.1% (37/123) de los pacientes. ¹⁾ De estos, el 18.7% fueron positivos para anticuerpos neutralizantes. ¹⁾ El 81.8% de los pacientes que desarrollaron IOI fueron positivos para anticuerpos, pero el 75.7% de los pacientes positivos para anticuerpos no desarrollaron IOI. ¹⁾ Seis de 8 pacientes con títulos altos (≥10,000) desarrollaron IOI. ¹⁾

Otros eventos adversos

Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) relacionados con la inhibición sistémica del VEGF ocurrieron en el 10.6% de los pacientes, con hipertensión en el 5.7%. ¹⁾ Los TEAE oculares incluyeron hemorragia subconjuntival (4.9%), desprendimiento vítreo (4.9%) y aumento de la presión intraocular (4.1%). ¹⁾

IOI del estudio de fase 3

Incidencia: Grupo Q8W 15.1%, Grupo Q12W 15.4%

Gravedad: Se reportaron endoftalmitis y vasculitis retiniana. Control: Grupo de ranibizumab 0.3%

IOI del ensayo MAPLE

Incidencia: 8.9% (11/123 pacientes)

Gravedad: Leve 2.4%, Moderada 4.9%, Grave 1.6%. Resultado: Todos los casos se resolvieron con esteroides

Q Si ocurre inflamación intraocular, ¿se recupera la visión?

En el ensayo MAPLE, 8 de 11 pacientes que desarrollaron IOI recuperaron la mejor agudeza visual corregida basal o mejor al final del tratamiento. ¹⁾ Todos los casos se resolvieron con esteroides (tópicos, orales o subconjuntivales).

5. Comparación con otros agentes anti-VEGF

El tratamiento estándar para la degeneración macular neovascular relacionada con la edad es la inyección intravítrea de agentes anti-VEGF, y actualmente hay varios fármacos aprobados. ³⁾ Los agentes anti-VEGF aprobados incluyen ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab y bevacizumab (uso fuera de indicación). ³⁾

Las guías clínicas japonesas recomiendan una fase de inducción (mensual × 3–4) seguida de una fase de mantenimiento (PRN o tratar y extender). ²⁾ Se ha demostrado que el régimen de tratar y extender produce resultados visuales significativamente mejores que PRN. ²⁾

La posición única de avacincaptad pegol fue lograr no inferioridad con dosis fijas cada 3 meses. Sin embargo, la alta tasa de IOI se convirtió en una barrera para la aprobación. Brolucizumab también tuvo problemas con inflamación intraocular (incluyendo vasculitis retiniana oclusiva), y el manejo del riesgo de IOI se ha convertido en un tema importante en todos los agentes anti-VEGF. ³⁾

Cabe destacar que ranibizumab presentó una incidencia de IOI del 38.1% en ensayos de fase 1/2, pero esta tasa disminuyó drásticamente tras mejoras en la formulación. ¹⁾

A continuación se muestra una comparación de los pesos moleculares y los intervalos de dosificación de mantenimiento de los principales fármacos anti-VEGF.

Fármaco	Peso molecular	Intervalo de dosificación de mantenimiento
Avastin	34 kDa	8–12 semanas (no aprobado)
Ranibizumab	48 kDa	4 semanas–
Aflibercept	115 kDa	8 semanas–

Q ¿Qué fármacos anti-VEGF se utilizan actualmente para tratar la degeneración macular neovascular asociada a la edad?

Se utilizan ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, faricimab y bevacizumab (fuera de indicación). ³⁾ Cada uno tiene diferentes intervalos de dosificación, peso molecular y perfil de efectos secundarios, y se selecciona según la patología y los antecedentes del paciente.

6. Características moleculares y desafíos de fabricación

Características estructurales de DARPin

DARPin tiene una estructura en la que se apilan de 4 a 6 dominios de repetición de anquirina, caracterizada por una alta estabilidad térmica y una unión selectiva de alta afinidad a la molécula diana. ¹⁾ La modificación con PEG suprime el aclaramiento renal y prolonga el tiempo de retención intraocular. ¹⁾

Desafíos de fabricación

Avicipar se produce mediante un sistema de expresión en E. coli. En este proceso, pueden quedar proteínas de la célula huésped (HCP) y otras impurezas derivadas del huésped (IIRMI). ¹⁾ Se cree que IIRMI induce la liberación de citocinas o actúa como adyuvante inmunológico, provocando inflamación. ¹⁾

Dado que la inyección intravítrea es una administración en una cavidad cerrada de pequeño volumen, las impurezas no se diluyen fácilmente. Por lo tanto, la formulación requiere niveles ultrabajos de impurezas. ¹⁾

Un proceso de fabricación mejorado utiliza cromatografía de alta resolución para eliminar las impurezas proinflamatorias derivadas de E. coli. ¹⁾ Los efectos de esta mejora se evaluaron in vitro (PBMC humanos) y se muestran a continuación.

Lote de fabricación de fase 3

Tasa de respuesta de IL-1β: 2%

Tasa de respuesta de IL-6: 12%

Tasa de respuesta de TNF-α: 21%

Lote mejorado para MAPLE

Tasa de respuesta de IL-1β: 0%

Tasa de respuesta de IL-6: 0%

Tasa de respuesta de TNF-α: 10%

En el lote mejorado, las respuestas de citoquinas inflamatorias se redujeron significativamente. ¹⁾ Se cree que esta mejora en la fabricación contribuyó a la reducción de la tasa de IOI (del rango del 15% al 8.9%) en el ensayo MAPLE, pero no alcanzó el nivel de los fármacos anti-VEGF aprobados. ¹⁾

7. Estado de desarrollo y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)

Abicipar pegol fue denegado su aprobación por la FDA en junio de 2020. ¹⁾ En el ensayo MAPLE, la tasa de IOI mejoró al 8.9%, pero aún no alcanzó el nivel de los fármacos anti-VEGF aprobados, que es inferior al 1%. ¹⁾

La plataforma tecnológica DARPin en sí misma continúa siendo investigada y desarrollada en otras áreas médicas como oncología e inmunología. Las características de las proteínas de repetición de anquirina diseñadas (alta afinidad, alta estabilidad y bajo peso molecular) se consideran prometedoras también fuera de la oftalmología.

En el tratamiento de la degeneración macular neovascular asociada a la edad, la extensión del intervalo de dosificación sigue siendo un desafío importante. Después del desarrollo de abicipar, se han aprobado fármacos anti-VEGF de nueva generación de acción prolongada, como aflibercept en dosis altas (dosificación cada 12-16 semanas) y faricimab (dosificación de hasta 16 semanas). ³⁾

El concepto demostrado por el desarrollo de abicipar (acción prolongada, bajo peso molecular, afinidad ultraalta) fue significativo. Sin embargo, también quedó claro que el control del riesgo de inflamación intraocular es esencial. En el futuro desarrollo de fármacos oftálmicos de acción prolongada, la purificación del proceso de fabricación y la minimización de la inmunogenicidad se posicionarán como desafíos importantes.

8. Referencias

Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clin Ophthalmol. 2023;17:1367-1384.
日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65.