Avacincaptad pegol (ACP) es un aptámero de ARN pegilado que se une al complemento C5. Su nombre comercial es IZERVAY. Desarrollado por Astellas Pharma, se administra como solución para inyección intravítrea. En agosto de 2023, la FDA de EE. UU. lo aprobó como tratamiento para la atrofia geográfica (AG) secundaria a la degeneración macular asociada a la edad 1). Es el segundo fármaco aprobado para la AG, después del inhibidor del complemento C3/C3b pegcetacoplan (Syfovre) 2).
La AG (atrofia geográfica) es una forma avanzada de degeneración macular asociada a la edad que causa pérdida irreversible de la visión debido a la atrofia del epitelio pigmentario de la retina (EPR), los fotorreceptores y la capa coriocapilar 1). La prevalencia mundial de AG es aproximadamente del 8.7%, afectando a unos 5 millones de personas en todo el mundo (1–1.6 millones en EE. UU.) 1). Es una causa principal de pérdida de visión central en personas mayores de 55 años, con una prevalencia del 3.5% a los 75 años y aproximadamente del 22% a los 90 años o más 1). Alrededor del 20% de los casos de ceguera legal en EE. UU. y aproximadamente el 26% en el Reino Unido se atribuyen a la AG 3). En Japón, ocurre en hombres y mujeres mayores de 50 años (hombre:mujer ≈ 3:1), comenzando con metamorfopsia y escotoma central, y progresando a una agudeza visual corregida inferior a 0.1.
Es un aptámero de ARN pegilado que inhibe el complemento C5. Aprobado por la FDA en 2023 como tratamiento para la atrofia geográfica, retrasa la expansión de las lesiones de AG, pero no se ha demostrado que restaure el tejido atrofiado ni mejore la visión en este momento. Consulte la sección «Tratamiento estándar» para obtener más detalles.
Los principales síntomas subjetivos de la GA son los siguientes1).
La GA causa una pérdida de visión más lenta que la degeneración macular neovascular relacionada con la edad, pero su impacto a largo plazo en la función visual es significativo2). En 2 años, aproximadamente el 75% de los ojos afectados pierden 5 letras, alrededor del 50% pierden 10 letras (3 líneas) y alrededor del 25% pierden 15 letras (6 líneas)3). La progresión de la GA afecta negativamente la calidad de vida (tanto relacionada con la visión como con la salud), y se asocia con dificultades en la vida independiente y la salud mental3). También se ha informado un aumento de la depresión y la ansiedad4).
En 2 años, aproximadamente el 75% de los ojos pierden 5 letras (1 línea), alrededor del 50% pierden 10 letras (3 líneas) y alrededor del 25% pierden 15 letras (6 líneas) de visión3). Una lesión única que afecta la fóvea conlleva un alto riesgo de pérdida de visión, mientras que las lesiones múltiples tienen una expansión más rápida pero un impacto relativamente más lento en la visión4).
Examen de fondo de ojo
Área atrófica: Área hipopigmentada bien delimitada con bordes festoneados.
Hallazgos circundantes: Se observan drusas y cambios de pigmento alrededor de la lesión.
Fenotipo de la lesión: Zona de atrofia bien definida del EPR y/o de la coriocapilar2).
FAF y OCT
Autofluorescencia del fondo de ojo (FAF): Hipoautofluorescencia oscura debido a la falta de lipofuscina. El patrón de hiperautofluorescencia circundante predice la tasa de expansión de la GA.
OCT (retina externa): Pérdida de la capa nuclear externa, zona elipsoide (EZ) y zona de interdigitación; pérdida del EPR; aumento de la hipertransmisión coroidea. La integridad de la EZ es útil para predecir el pronóstico visual4).
La GA es una forma avanzada de degeneración macular asociada a la edad, y sus factores de riesgo se superponen con los de la degeneración macular asociada a la edad en general.
Factores de riesgo no modificables:
Factores de riesgo modificables:
Antecedentes patológicos: La acumulación de drusas induce degeneración de los fotorreceptores y del EPR, progresando a atrofia 1). La activación anormal del sistema del complemento juega un papel importante en el inicio y la progresión de la GA 1)3). Las lesiones precursoras de la GA incluyen anomalías del epitelio pigmentario de la retina (moteado pigmentario, hiperpigmentación, hipopigmentación) y drusas blandas.
Se recomienda una combinación de imágenes multimodales para el diagnóstico de GA 2).
Las características de cada exploración se muestran a continuación.
| Método de exploración | Propósito principal | Notas |
|---|---|---|
| Autofluorescencia de fondo (FAF) | Medición del área de GA | Método de medición estándar. También puede predecir la tasa de progresión. |
| OCT (SD/SS) | Evaluación de retina externa / EPR | La integridad de la EZ predice el pronóstico visual4) |
| Microperimetría | Cuantificación de la sensibilidad retiniana | Permite evaluar la función residual4) |
Administración de ACP: 2 mg (0,1 mL de solución de 20 mg/mL) como inyección intravítrea una vez al mes1).
La eficacia de ACP se evaluó en dos ensayos aleatorizados, doble enmascarados: GATHER1 (fase 2/3) y GATHER2 (fase 3).
| Estudio | Tasa de supresión del crecimiento de GA | Estadística |
|---|---|---|
| GATHER1 (12 meses, transformación raíz cuadrada) | Reducción del 27.4% | p=0.00727) |
| GATHER1 (18 meses, valores observados) | Reducción del 32.2% | IC95% 0.480–1.8338) |
| GATHER2 (12 meses, valores observados) | Reducción del 17.7% | p=0.0041) |
En los resultados a 12 meses de GATHER2 de Khanani et al. (2023), el grupo ACP (n=271) mostró una supresión significativa de la tasa de crecimiento de GA en comparación con el grupo simulado (n=269): 0.336 vs. 0.392 mm/año (diferencia 0.056 mm/año; IC95% 0.016–0.096; p=0.006)6).
Los datos a 24 meses de GATHER2 mostraron una reducción del 14% en el grupo de dosificación mensual y una reducción del 19% en el grupo que cambió de mensual a cada dos meses después de 12 meses2).
No se demostró una mejora significativa en la mejor agudeza visual corregida en GATHER1 ni en GATHER21)2). Sin embargo, un análisis post hoc sugirió que la pérdida de 15 o más letras en la mejor agudeza visual corregida ocurrió en el 4.0% del grupo ACP frente al 7.6% del grupo simulado, y el riesgo de pérdida sostenida de 15 letras se redujo en un 56% (HR 0.44; IC95% 0.21–0.92)1)5).
El inhibidor del complemento C3/C3b pegcetacoplán (Syfovre) mostró una reducción del 21% en la expansión de GA a los 12 meses con administración mensual en los ensayos de fase 3 OAKS/DERBY (ensayo OAKS)2).
Los principales efectos adversos (combinados GATHER1/GATHER2) se muestran a continuación1).
| Efecto adverso | Grupo ACP | Grupo simulado |
|---|---|---|
| Hemorragia subconjuntival | 13% | 9% |
| Aumento de la presión intraocular | 9% | 1% |
| Visión borrosa | 8% | 5% |
| Conversión a neovascularización macular | 7% | 4% |
| Dolor ocular | 4% | 3% |
No se reportaron casos de endoftalmitis ni neuropatía óptica isquémica en 12 meses1). La elevación de la presión intraocular fue principalmente transitoria y relacionada con el procedimiento de inyección1).
Riesgo de conversión a neovascularización macular: en GATHER1, el grupo de ACP 2 mg fue del 9,0% frente al 2,7% del grupo simulado; en GATHER2, el grupo de ACP 2 mg fue del 6,7% frente al 4,1% del grupo simulado1). Si se produce neovascularización macular (neovascularización coroidea), es necesario el tratamiento con terapia anti-VEGF2).
Contraindicaciones: Pacientes con infecciones oculares o perioculares, o inflamación intraocular activa.
Los ensayos GATHER no mostraron una mejora significativa en la mejor agudeza visual corregida1)2). Sin embargo, un análisis post hoc sugirió una reducción del 56% en el riesgo de pérdida visual sostenida de 15 letras o más (HR 0,44), lo que indica una posible contribución al mantenimiento de la visión a largo plazo5).
En los datos integrados del estudio GATHER, se observó conversión a neovascularización macular en el 7% del grupo de tratamiento y en el 4% del grupo simulado 2). Cuando ocurre neovascularización macular, se maneja con terapia anti-VEGF. El monitoreo regular con OCT es esencial.
La activación anormal del sistema del complemento juega un papel central en el inicio y la progresión de la GA.
El sistema del complemento consta de tres vías: la vía clásica, la vía de las lectinas y la vía alternativa 1). Las tres vías convergen en la escisión de C3 por la C3 convertasa (C3 → C3a + C3b) 1). Posteriormente, la C5 convertasa escinde C5 en C5a (anafilatoxina) y C5b 1).
Con el envejecimiento, la expresión de genes relacionados con el sistema del complemento se regula al alza 1). Los polimorfismos genéticos en CFH, CFB, C3 y ARMS2 se asocian con la susceptibilidad a la GA 1)2).
ACP es un oligonucleótido monocatenario sintetizado químicamente, y la pegilación proporciona estabilidad biológica y retrasa el aclaramiento 1).
Se une con alta afinidad a C5 e inhibe su escisión en C5a y C5b 1).
Ventaja teórica de la inhibición de C5: Preserva C3a (que tiene funciones antiinflamatorias y de defensa del huésped) aguas arriba de C5 mientras bloquea el reclutamiento del inflamasoma y la formación de MAC 1). En contraste con los inhibidores de C3, que pueden afectar las funciones de defensa del huésped aguas arriba, la inhibición de C5 se considera un objetivo más selectivo 1).
Se cree que los productos de escisión de C5, C5a y MAC, promueven la progresión de la GA a través del daño inflamatorio al EPR 1). Inhibir C5 previene la formación de MAC y la generación de C5a, mientras preserva las funciones antiinflamatorias y de defensa del huésped de C3a aguas arriba. Dado que la inhibición de C3 genera preocupación por un mayor riesgo de infección, C5 se considera un objetivo más seguro 1).
En los datos de 24 meses de GATHER2, se demostró una supresión de la expansión del área de GA del 14% en el grupo de dosificación mensual y del 19% en el grupo que cambió a dosificación bimensual después de 12 meses 2). Se sugiere que el cambio a dosificación bimensual podría no reducir la tasa de supresión de GA, y la optimización de los intervalos de dosificación es un desafío futuro.
Un análisis post-hoc sugirió una reducción del 56% en el riesgo de pérdida visual sostenida de 15 letras o más (HR 0.44), pero esto es un análisis post-hoc exploratorio y no una conclusión definitiva 1)5). Se requieren ensayos prospectivos con criterios de valoración visual como objetivo principal para su verificación.
Se está explorando la utilidad de la integridad de la zona elipsoide (EZ) como biomarcador 1). También avanza la investigación sobre la predicción de la función visual a partir de biomarcadores de OCT mediante aprendizaje automático 4). Se enfatiza la importancia de la detección temprana y la intervención temprana en la GA 1), y se espera que estos biomarcadores se establezcan como herramientas de predicción pronóstica.
Esclarecer el mecanismo por el cual la inhibición del complemento aumenta el riesgo de desarrollar neovascularización macular (neovascularización coroidea) sigue siendo un importante problema no resuelto 1). Existe la hipótesis de que el sistema del complemento también participa en la supresión de la angiogénesis, y se cree que comprender este equilibrio influirá en el diseño futuro de fármacos.
