眼底检查
萎缩区域：边界清晰的低色素区域，边缘呈扇形。
周围所见：病变周围可见玻璃膜疣和色素改变。
病变表型：RPE和/或脉络膜毛细血管板的边界清晰的萎缩区2)。
阿伐西普肽聚乙二醇（Izervay）
一目了然的关键点
Section titled “一目了然的关键点”1. 什么是阿伐西卡普他德聚乙二醇？
Section titled “1. 什么是阿伐西卡普他德聚乙二醇？”阿伐西卡普他德聚乙二醇（Avacincaptad pegol; ACP）是一种结合补体C5的聚乙二醇化RNA适配体。商品名为IZERVAY。由安斯泰来制药开发，作为玻璃体内注射液提供。2023年8月，美国FDA批准其用于治疗年龄相关性黄斑变性继发的地图状萎缩（GA）1)。它是继补体C3/C3b抑制剂pegcetacoplan（Syfovre）之后第二个获批用于GA的药物2)。
GA（地图状萎缩）是年龄相关性黄斑变性的进展形式，由于视网膜色素上皮（RPE）、感光细胞和脉络膜毛细血管层的萎缩，导致不可逆的视力丧失1)。GA的全球患病率约为8.7%，全球约500万人（美国100-160万人）受累1)。它是55岁以上人群中心视力丧失的主要原因，75岁时患病率为3.5%，90岁以上约为22%1)。美国约20%的法律失明病例、英国约26%由GA引起3)。在日本，50岁以上男女（男：女≈3：1）发病，始于视物变形和中心暗点，进展至矫正视力低于0.1。
Q
阿伐西卡普他德聚乙二醇是一种什么药物？
A
它是一种抑制补体C5的聚乙二醇化RNA适配体。2023年FDA批准用于治疗地图状萎缩，可延缓GA病变扩大，但目前尚未显示能恢复萎缩组织或改善视力。详情请参见“标准治疗方法”一节。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”GA的主要自觉症状如下1)。
- 阅读困难：由于中心视力下降，难以识别细小文字。
- 暗视力障碍：在昏暗环境下视力下降，早期容易出现。
- 中心暗点：当病变累及中心凹时，视野中央出现看不见的区域（暗点）。
- 视物变形：物体看起来扭曲。
- 不可逆的中心视力丧失：当病变到达中心凹时，发生不可逆的视力下降1)。
GA比渗出型年龄相关性黄斑变性视力下降更缓慢，但对长期视功能影响较大2)。2年内约75%的患眼丧失5个字母，约50%丧失10个字母（3行），约25%丧失15个字母（6行）3)。GA进展对生活质量（视觉相关和健康相关）产生负面影响，并伴有独立生活和精神健康的困难3)。抑郁和焦虑的增加也有报道4)。
Q
地图状萎缩的视力下降速度有多快？
A
2年内约75%的眼睛丧失5个字母（1行），约50%丧失10个字母（3行），约25%丧失15个字母（6行）的视力3)。累及中心凹的单发病变视力下降风险高，多发病变扩大速度快但对视力影响相对缓慢4)。
FAF和OCT
眼底自发荧光（FAF）：由于脂褐素缺乏而呈现的浓密低自发荧光。周围的高自发荧光模式可预测GA的扩大速度。
OCT（外层视网膜）：外核层、椭圆体带（EZ）和指间带缺失，RPE缺失，脉络膜透光增强。EZ完整性有助于预测视力预后4)。
- 中心凹下/单灶性病变：扩大缓慢，但因中心凹受累导致最佳矫正视力显著下降4)。
- 多灶性病变：扩大速度快，但最佳矫正视力下降相对缓慢4)。
- GA生长速度：生长速度越快，最佳矫正视力下降越快3)。
- 微视野检查：即使在FAF上的GA区域内，也可能存在残留的视网膜功能4)。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”GA是年龄相关性黄斑变性的进展形式，其风险因素与整体年龄相关性黄斑变性的风险因素重叠。
不可改变的风险因素：
可改变的风险因素：
- 吸烟：年龄相关性黄斑变性最大的可改变风险因素1)。
- 饮食和缺乏运动：不健康的饮食和缺乏运动会增加风险1)。
病理背景：玻璃膜疣积聚诱导光感受器和RPE变性，进而进展为萎缩1)。补体系统的异常激活在GA的发生和进展中起重要作用1)3)。GA的前驱病变包括视网膜色素上皮异常（色素不均、色素沉着、色素减退）和软性玻璃膜疣。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”
Giulia Corradetti; Ayesha Karamat; Sowmya Srinivas; Sophiana Lindenberg; Swetha B Velaga; Federico Corvi. Progression to complete retinal pigment epithelium and outer retinal atrophy (cRORA): post hoc analysis of the GATHER1 trial. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2025 Nov 14; 263(3):669-677 Figure 1. PMCID: PMC11953152. License: CC BY.
代表性OCT特征图像。(a) 高度≥40 µm的大玻璃膜疣（黑色箭头），(b) 具有低反射核心的玻璃膜疣（黄色箭头）和视网膜内高反射灶（红色箭头），(c) 不完全性视网膜色素上皮和外层视网膜萎缩（iRORA，绿色箭头），(d) 随访时转变为完全性视网膜色素上皮和外层视网膜萎缩（cRORA，蓝色箭头）
GA的诊断推荐采用多模态成像组合2)。
各项检查的特点如下所示。
| 检查方法 | 主要目的 | 备注 |
|---|---|---|
| 眼底自发荧光（FAF） | 测量GA范围 | 标准测量方法。也可预测进展速度。 |
| OCT（SD/SS） | 外层视网膜/RPE评估 | EZ完整性预测视力预后4) |
| 微视野检查 | 视网膜敏感度定量 | 可评估残留功能4) |
- 眼底自发荧光（FAF）：GA测量的标准检查。将GA病变描绘为低自发荧光区域。周围的高自发荧光模式可预测进展速度。
- OCT：显示外层视网膜丧失、RPE丧失和脉络膜透光增强。椭圆体带（EZ）的完整性有助于预测视力预后4)。
- 微视野检查：详细评估视网膜敏感度。即使在GA区域也能检测到残留功能，并且正在探索通过机器学习与OCT生物标志物整合来预测视功能4)。
- 鉴别诊断：需要与新生血管性年龄相关性黄斑变性（渗出型）及其他原因引起的RPE萎缩性变化相鉴别。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”阿伐西普肽聚乙二醇的用法用量
Section titled “阿伐西普肽聚乙二醇的用法用量”ACP给药方法：2mg（20mg/mL溶液0.1mL）每月一次玻璃体内注射1)。
有效性：GATHER试验结果
Section titled “有效性：GATHER试验结果”GATHER1（2/3期）和GATHER2（3期）两项随机双盲试验评估了ACP的有效性。
| 试验 | GA扩大抑制率 | 统计 |
|---|---|---|
| GATHER1（12个月，平方根转换） | 减少27.4% | p=0.00727) |
| GATHER1（18个月，观测值） | 减少32.2% | 95%CI 0.480–1.8338) |
| GATHER2（12个月，观测值） | 减少17.7% | p=0.0041) |
Khanani等人（2023）的GATHER2 12个月结果显示，ACP组（n=271）与假手术组（n=269）相比，GA生长率显著抑制：0.336 vs 0.392 mm/年（差值为0.056 mm/年；95%CI 0.016–0.096；p=0.006）6)。
GATHER2的24个月数据显示，每月给药组减少14%，12个月后从每月给药转为隔月给药组减少19%2)。
GATHER1和GATHER2均未显示最佳矫正视力有显著改善1)2)。但事后分析提示，最佳矫正视力丧失15个字母或以上的比例在ACP组为4.0%，假手术组为7.6%，持续性15个字母丧失风险降低56%（HR 0.44；95%CI 0.21–0.92）1)5)。
对照药物：佩格塞塔科普兰
Section titled “对照药物：佩格塞塔科普兰”补体C3/C3b抑制剂佩格塞塔科普兰（Syfovre）在OAKS/DERBY的3期试验中，每月一次给药，12个月时GA扩大抑制率为21%（OAKS试验）2)。
主要不良反应（GATHER1/GATHER2合并）如下所示1)。
| 不良反应 | ACP组 | 假注射组 |
|---|---|---|
| 结膜下出血 | 13% | 9% |
| 眼压升高 | 9% | 1% |
| 视物模糊 | 8% | 5% |
| 黄斑新生血管转化 | 7% | 4% |
| 眼痛 | 4% | 3% |
12个月内未报告眼内炎或缺血性视神经病变1)。眼压升高主要与注射操作相关，且为一过性1)。
黄斑新生血管转化风险：在GATHER1中，ACP 2mg组为9.0%，假注射组为2.7%；在GATHER2中，ACP 2mg组为6.7%，假注射组为4.1%1)。如果发生黄斑新生血管（脉络膜新生血管），需要抗VEGF治疗2)。
禁忌：患有眼或眼周感染、活动性眼内炎症的患者。
Q
阿伐西普他德培戈能否改善视力？
A
GATHER试验未显示最佳矫正视力有显著改善1)2)。但事后分析提示，持续15个字母或以上的视力丧失风险降低56%（HR 0.44），有望有助于长期维持视力5)。
Q
脉络膜新生血管的风险有多高？
A
GATHER试验的综合数据显示，治疗组7%、假手术组4%出现黄斑新生血管转化2)。发生黄斑新生血管时，采用抗VEGF治疗。定期OCT监测必不可少。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”补体系统的异常激活在GA的发生和进展中起核心作用。
补体系统概述
Section titled “补体系统概述”补体系统由经典途径、凝集素途径和旁路途径三条途径组成1)。三条途径均通过C3转化酶切割C3（C3→C3a+C3b）汇合1)。随后，C5转化酶将C5切割为C5a（过敏毒素）和C5b1)。
- C5a：引起炎症细胞募集和激活的过敏毒素1)。
- C5b→MAC（膜攻击复合物，C5b-9）：C5b-9插入细胞膜，诱导膜溶解和细胞死亡1)。MAC的过度积累导致RPE细胞溶酶体超负荷，并刺激促炎因子的释放1)。
随着年龄增长，补体系统相关基因的表达上调1)。CFH、CFB、C3和ARMS2的基因多态性与GA易感性相关1)2)。
阿伐西卡普塔德聚乙二醇的作用机制
Section titled “阿伐西卡普塔德聚乙二醇的作用机制”ACP是一种化学合成的单链寡核苷酸，通过聚乙二醇化提高生物稳定性并延缓清除1)。
它与C5高亲和力结合，抑制其切割为C5a和C5b1)。
C5抑制的理论优势：在保留C5上游C3a（具有抗炎和宿主防御功能）的同时，阻断炎症小体募集和MAC形成1)。与可能损害上游宿主防御功能的C3抑制剂相比，C5抑制被认为是更具选择性的靶点1)。
Q
为什么补体C5被认为是GA的治疗靶点？
A
C5切割产物C5a和MAC被认为通过对RPE的炎症损伤促进GA进展1)。抑制C5可阻止MAC形成和C5a生成，同时保留上游C3a的抗炎和宿主防御功能。由于C3抑制存在感染风险升高的担忧，C5被认为是更安全的靶点1)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”长期有效性与给药间隔优化
Section titled “长期有效性与给药间隔优化”GATHER2的24个月数据显示，每月给药组的GA扩大抑制率为14%，12个月后转为隔月给药组的抑制率为19% 2)。这表明转为隔月给药可能不会降低GA抑制率，给药间隔的优化是未来的课题。
视力保护效果的验证
Section titled “视力保护效果的验证”事后分析提示持续15个字母或以上的视力丧失风险降低56%（HR 0.44），但这是事后探索性分析，并非确定性结论 1)5)。需要以视力终点为主要评估指标的前瞻性试验进行验证。
生物标志物研究
Section titled “生物标志物研究”EZ（椭圆体带）完整性作为生物标志物的实用性正在探索中 1)。利用机器学习从OCT生物标志物预测视功能的研究也在进行中 4)。GA早期发现和早期治疗干预的重要性被强调 1)，这些生物标志物有望被确立为预后预测工具。
黄斑新生血管转化机制的阐明
Section titled “黄斑新生血管转化机制的阐明”阐明补体抑制导致黄斑新生血管（脉络膜新生血管）发生风险增加的机制是一个重要的未解决问题 1)。有假说认为补体系统也参与抑制血管生成，理解这一平衡被认为会影响未来的药物设计。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Danzig CJ, Khanani AM, Loewenstein A. C5 inhibitor avacincaptad pegol treatment for geographic atrophy: a comprehensive review. Immunotherapy. 2024;16(12):779-790.
- American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2025;132:P1-P102.
- Anegondi N, Steffen V, Sadda SR, et al. Visual loss in geographic atrophy: learnings from the lampalizumab trials. Ophthalmology. 2025;132:420-430.
- Dinah C, et al. Functional endpoints in geographic atrophy clinical trials: a comprehensive review. Prog Retin Eye Res. 2026;110:101421.
- Danzig CJ, Khanani AM, Kaiser PK, et al. Vision loss reduction with avacincaptad pegol for geographic atrophy: a 12-month post hoc analysis of the GATHER1 and GATHER2 trials. Ophthalmol Retina. 2024.
- Khanani AM, Patel SS, Staurenghi G, et al. Efficacy and safety of avacincaptad pegol in patients with geographic atrophy (GATHER2): 12-month results from a randomised, double-masked, phase 3 trial. Lancet. 2023;402:1449-1458.
- Jaffe GJ, Westby K, Csaky KG, et al. C5 inhibitor avacincaptad pegol for geographic atrophy due to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2021;128:576-586.
- Patel SS, Lally DR, Hsu J, et al. Avacincaptad pegol for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration: 18-month findings from the GATHER1 trial. Eye. 2023;37:3551-3557.