阿比西帕 pegol

一目了然的要点

该药物的要点

• 它是一种基于DARPin（设计锚蛋白重复序列蛋白）的新型抗VEGF药物。
• VEGF-A结合亲和力为486 fM，约为雷珠单抗的87倍。¹⁾
• 眼内半衰期为13天，可实现每8至12周固定给药。¹⁾
• 3期试验（CEDAR/SEQUOIA）证明其非劣效于雷珠单抗。¹⁾
• 3期试验中，高达15%的患者出现眼内炎症（IOI）。¹⁾
• 2020年6月，FDA因IOI风险拒绝批准。¹⁾

1. 什么是阿比西帕 pegol？

阿比西帕 pegol（abicipar pegol）是由艾尔建公司（现艾伯维公司）开发的抗VEGF（血管内皮生长因子）药物。其适应症为新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）。

阿比西帕属于一类新型结合蛋白——DARPin（设计锚蛋白重复蛋白）。它由4至6个锚蛋白重复结构域组成，分子量为34 kDa。¹⁾它比雷珠单抗（48 kDa）小，通过添加PEG（聚乙二醇）链来减少肾脏清除，延长眼内滞留时间。¹⁾

其对VEGF-A的结合亲和力为486 fM（飞摩尔），约为雷珠单抗（42.5 pM）的87倍。¹⁾眼内半衰期为13天，显著长于雷珠单抗的7.2天。¹⁾这种长半衰期使得在104周的治疗中只需约10次注射（而雷珠单抗每月注射需25次）。¹⁾

2020年6月，FDA因眼内炎症（IOI）高发生率拒绝批准。¹⁾认为获益-风险比不利。该药在日本也未获批。

Q 为什么阿比西帕 pegol未获FDA批准？

A

在3期试验中，高达15%的患者出现IOI（眼内炎症），获益-风险比被认为不利。¹⁾详情请参见“安全性与副作用”一节。

2. 作用机制

VEGF-A（血管内皮生长因子A）在新生血管性年龄相关性黄斑变性的病理生理中起核心作用。它参与视网膜下脉络膜新生血管的形成和血管通透性增加。¹⁾

阿比西帕以高亲和力结合VEGF-A，竞争性抑制其与VEGF受体（VEGFR-1和VEGFR-2）的结合。与单克隆抗体或Fab片段相比，DARPin分子量更小，被认为具有更好的眼内组织渗透性。¹⁾

临床前研究证明，avicipar能有效抑制血管新生和血管通透性。¹⁾

抗VEGF疗法的频繁玻璃体内注射给患者和医疗系统带来巨大负担。¹⁾Avicipar是唯一一种在每3个月（Q12）固定给药方案下显示不劣于每月雷珠单抗的抗VEGF药物。¹⁾

3. 临床试验

Avicipar通过多期临床试验项目进行开发。

II期试验

REACH试验

REACH试验是一项为期20周的II期研究，纳入64名新生血管性年龄相关性黄斑变性患者。比较了三个组：avicipar 1 mg组、avicipar 2 mg组和雷珠单抗0.5 mg组。Avicipar组接受3次注射，雷珠单抗组接受5次注射。

在第20周时，最佳矫正视力（BCVA）的平均变化：avicipar 1 mg组为+8.2个字母，2 mg组为+10.0个字母，雷珠单抗组为+5.3个字母。中心视网膜厚度（CRT）的平均减少分别为116 μm、103 μm和138 μm。

BAMBOO试验和CYPRESS试验

BAMBOO试验（日本，25人）和CYPRESS试验（美国，25人）均为为期20周的II期研究。

在BAMBOO试验中，BCVA的平均变化：avicipar 1 mg组为+7.8个字母，2 mg组为+8.9个字母，雷珠单抗组为+17.4个字母。在CYPRESS试验中，相应变化分别为+4.4、+10.1和+15.2个字母。样本量较小，限制了外部有效性。

PALM试验（针对糖尿病黄斑水肿）

这是一项为期28周的II期研究，纳入151名糖尿病黄斑水肿患者。比较了四个队列：avicipar 1 mg每8周、avicipar 2 mg每8周、avicipar 2 mg每12周和雷珠单抗每4周。在第28周时，BCVA的平均变化分别为+4.9、+7.1、+7.2和+9.6个字母。

III期试验：CEDAR和SEQUOIA试验

CEDAR试验（939人）和SEQUOIA试验（946人）是为期52周的国际多中心随机对照试验。比较了avicipar 2 mg每12周、avicipar 2 mg每8周和雷珠单抗0.5 mg每4周。

合并的稳定视力维持率在Q8周组为93.2%，Q12周组为91.3%，雷珠单抗Q4周组为95.8%，两个阿比西帕组均达到对雷珠单抗的非劣效性。¹⁾阿比西帕组的注射次数为6~8次，雷珠单抗组为13次。¹⁾

另一方面，IOI发生率在Q8周组为15.1%，Q12周组为15.4%，而雷珠单抗组为0.3%，差异显著。¹⁾

II期安全性试验：MAPLE试验

MAPLE试验是一项开放标签的II期试验，旨在评估采用改进生产工艺的阿比西帕的安全性。¹⁾研究对象为123名新生血管性年龄相关性黄斑变性患者（83名未接受过治疗，40名曾接受过治疗），观察期为28周。平均年龄为78.3岁。¹⁾

给药方案为基线、第4周、第8周、第16周和第24周共5次注射。¹⁾

下表显示了III期试验和MAPLE试验的IOI发生率。

试验	Q8周组	Q12周组	对照组
CEDAR/SEQUOIA	15.1%	15.4%	0.3%
MAPLE	8.9%	—	—

MAPLE试验中IOI发生率为8.9%（11/123），低于3期试验的15.1%~15.4%。¹⁾IOI的严重程度分布为轻度2.4%、中度4.9%、重度1.6%。¹⁾所有病例均通过类固醇治疗缓解，未报告眼内炎或视网膜血管炎。¹⁾

在有效性方面，所有访视时点的稳定视力维持率为95.9%，28周时为97.6%。¹⁾最佳矫正视力平均变化为总体+3.6个字母（未治疗组+4.4个字母，既往治疗组+1.8个字母）。¹⁾中央视网膜厚度平均减少总体−82.5 μm（未治疗组−98.5 μm，既往治疗组−45.5 μm）。¹⁾

Q 阿维西帕与其他抗VEGF药物相比，给药间隔长多少？

A

阿维西帕每8~12周固定给药，达到了与雷珠单抗每月给药的非劣效性。在104周时仅需约10次注射，远少于雷珠单抗的25次。¹⁾

4. 安全性与副作用

眼内炎症（IOI）

IOI是阿维西帕最大的安全性问题。3期试验中，每8周组IOI发生率为15.1%，每12周组为15.4%，而雷珠单抗组仅为0.3%。¹⁾MAPLE试验中通过工艺改进降至8.9%，但仍未达到已批准抗VEGF药物的水平（低于1%）。¹⁾

IOI的临床表现包括虹膜炎、葡萄膜炎、玻璃体炎和全葡萄膜炎。MAPLE试验中，IOI的发生时间：首次注射后27.3%，第二次后18.2%，第四次后54.5%。¹⁾所有病例均通过类固醇（局部、口服或结膜下）治疗缓解。¹⁾发生IOI的11名患者中，8名在治疗结束时恢复至基线最佳矫正视力或更好。¹⁾

眼内炎症风险

阿维西帕 pegol 在高达约15%的患者中报告了眼内炎症（IOI）。这种高炎症风险是FDA拒绝批准的主要原因。目前该药物在日本和美国均未获批。

IOI原因探讨

制造过程中产生的宿主细胞来源杂质（IIRMI）被认为与炎症诱导有关。¹⁾体外试验显示，改进的制造批次降低了外周血单核细胞（PBMC）的IL-1β、IL-6和TNF-α反应。¹⁾IOI的原因是多因素的，注射器或硅油微滴也可能有贡献。¹⁾

免疫原性

在MAPLE试验中，30.1%（37/123）的患者检测到抗阿巴西普抗体。¹⁾其中中和抗体阳性率为18.7%。¹⁾发生IOI的患者中81.8%抗体阳性，但抗体阳性者中75.7%未发生IOI。¹⁾高滴度（≥10,000）的8名患者中有6名发生IOI。¹⁾

其他不良事件

全身性VEGF抑制相关的治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为10.6%，其中高血压为5.7%。¹⁾眼部TEAE包括结膜下出血4.9%、玻璃体脱离4.9%、眼压升高4.1%。¹⁾

3期试验的IOI

发生率：Q8周组15.1%，Q12周组15.4%

严重程度：有眼内炎和视网膜血管炎的报道。对照组：雷珠单抗组0.3%

MAPLE试验的IOI

发生率：8.9%（11/123名患者）

严重程度：轻度2.4%，中度4.9%，重度1.6%。转归：所有病例均经类固醇治疗后好转

Q 如果发生眼内炎症，视力能恢复吗？

A

在MAPLE试验中，发生IOI的11名患者中有8名在治疗结束时视力恢复至基线最佳矫正视力或以上。¹⁾所有病例均经类固醇（局部、口服或结膜下）治疗后好转。

5. 与其他抗VEGF药物的比较

新生血管性年龄相关性黄斑变性的标准治疗是玻璃体内注射抗VEGF药物，目前已有多种药物获批。³⁾已获批的抗VEGF药物包括雷珠单抗、阿柏西普、布罗珠单抗、法瑞西单抗和贝伐珠单抗（超说明书使用）。³⁾

日本诊疗指南推荐导入期（每月1次×3~4次）后进入维持期治疗（PRN或治疗并延长间隔）。²⁾治疗并延长间隔法已被证明视力结果显著优于PRN法。²⁾

阿巴西普的独特之处在于固定3个月给药达到了非劣效性。然而，高IOI发生率成为获批的障碍。布罗珠单抗也曾出现眼内炎症（包括闭塞性视网膜血管炎）问题，抗VEGF药物整体的IOI风险管理已成为重要课题。³⁾

值得注意的是，雷珠单抗在1/2期试验中报告的IOI发生率为38.1%，但在制剂改良后显著下降。¹⁾

主要抗VEGF药物的分子量和维持期给药间隔比较如下。

药物	分子量	维持期给药间隔
阿瓦斯汀	34 kDa	8–12周（未获批）
雷珠单抗	48 kDa	4周–
阿柏西普	115 kDa	8周–

关于抗VEGF疗法的选择

多种抗VEGF药物可用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。请根据给药间隔、副作用特征和个体病情，与主治医生充分协商后选择。阿维西帕 培戈目前尚未获批，不能在常规诊疗中使用。

Q 目前用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的抗VEGF药物有哪些？

A

雷珠单抗、阿柏西普、布罗珠单抗、法瑞西单抗和贝伐珠单抗（超说明书使用）被使用。³⁾它们的给药间隔、分子量和副作用特征各不相同，根据病情和患者背景选择。

6. 分子特性与生产工艺挑战

DARPin的结构特征

DARPin具有4至6个锚蛋白重复结构域堆叠的结构，特点是高热稳定性和对靶分子的选择性高亲和力结合。¹⁾PEG修饰抑制肾脏清除，延长眼内滞留时间。¹⁾

生产工艺挑战

阿维西帕使用大肠杆菌表达系统生产。在此过程中，宿主细胞蛋白（HCP）等宿主来源杂质（IIRMI）可能残留。¹⁾IIRMI被认为可诱导细胞因子释放或作为免疫佐剂，从而引起炎症。¹⁾

由于玻璃体内注射是向小容量封闭腔给药，杂质不易被稀释。因此，制剂要求超低水平的杂质。¹⁾

改进的生产工艺使用高分辨率色谱法去除大肠杆菌来源的促炎杂质。¹⁾该改进的效果在体外（人PBMC）进行了评估，结果如下所示。

3期生产批次

IL-1β应答率：2%

IL-6应答率：12%

TNF-α应答率：21%

MAPLE用改进批次

IL-1β 应答率：0%

IL-6 应答率：0%

TNF-α 应答率：10%

改良批次中，炎症性细胞因子应答显著降低。¹⁾ 这一制造改进被认为有助于 MAPLE 试验中 IOI 率的降低（从 15% 左右降至 8.9%），但未达到已获批抗 VEGF 药物的水平。¹⁾

7. 开发现状与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容涉及一种被 FDA 拒绝批准的药物，目前在日本和美国均非普通医院可接受的治疗。这是面向专家的关于未来医疗发展的参考信息。

Abicipar pegol 于 2020 年 6 月被 FDA 拒绝批准。¹⁾ 在 MAPLE 试验中，IOI 率改善至 8.9%，但仍未达到已获批抗 VEGF 药物低于 1% 的水平。¹⁾

DARPin 技术平台本身在肿瘤学、免疫学等其他医疗领域仍在持续研究和开发。设计的锚蛋白重复序列蛋白的高亲和力、高稳定性和小分子量特性在眼科以外的领域也被认为具有前景。

在新生血管性年龄相关性黄斑变性的治疗中，延长给药间隔仍然是一个重要挑战。在 abicipar 开发之后，新一代长效抗 VEGF 药物如高剂量阿柏西普（12-16 周给药）和法瑞西单抗（最长 16 周给药）已获批。³⁾

Abicipar 的开发所展示的概念（长效、低分子量、超高亲和力）具有重要意义。然而，控制眼内炎症风险的必要性也变得明确。在未来的长效眼科药物开发中，制造工艺的纯化和免疫原性的最小化将被定位为重要课题。

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8. 参考文献

1. Callanan D, Khurana RN, Maturi RK, et al. Impact of Modifying Abicipar Manufacturing Process in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration: MAPLE Study Results. Clin Ophthalmol. 2023;17:1367-1384.
2. 日本眼科学会. 新生血管型加齢黄斑変性の診療ガイドライン.
3. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(1):P1-P65.