视网膜色素变性

一目了然的要点

该疾病的要点

• 视网膜色素变性（RP）是一种遗传性视网膜营养不良，发病率为1/4000至1/8000。在18岁以上新取得身体残疾证的人群中，它是导致视觉障碍的第二大原因（13.0%），也是先天性失明的首要原因⁹⁾。
• 最初症状通常是夜盲（在暗处视物困难），随后视野逐渐狭窄。发病年龄多在10至20岁，从发病到失明通常经历数十年。
• 涉及100多个基因，遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性和X连锁遗传。散发病例最多（48-63%）⁹⁾。
• 在日本常染色体隐性RP患者中，EYS基因突变最常见（占已确定致病基因病例的30-50%）¹²⁾¹³⁾。
• 目前尚无根治方法。治疗重点在于光感受器保护（维生素A、乌诺前列酮、尼伐地平等等）、并发症处理（CME治疗、白内障手术）和低视力康复。
• 基因治疗药物voretigene neparvovec（Luxturna）于2023年在日本获批⁹⁾。仅适用于携带RPE65基因双等位基因致病性变异的患者。
• RP被认定为指定难治性疾病（自2015年1月1日起），可享受医疗费用补助。

1. 什么是视网膜色素变性？

视网膜色素变性（RP）是一组遗传性疾病的统称，其特征是进行性、广泛的变性，主要累及光感受器（视杆细胞和视锥细胞）和视网膜色素上皮（RPE）。当视杆细胞变性先于视锥细胞变性时，称为视杆-视锥细胞营养不良，RP与此同义。它不是单一疾病，而是涉及100多个基因的一组疾病。

患病率为1/4000至1/8000，日本患者总数至少超过3万人（2023年度指定难治性疾病受益者20,687人）⁹⁾。在视觉障碍方面，RP是18岁以上新取得身体残疾证者中视觉障碍的第二大原因（13.0%，仅次于青光眼的40.7%，2019年度），也是先天性失明的首要原因⁹⁾。在日本，它根据难治性疾病法被认定为指定难治性疾病（自2015年1月1日起）⁹⁾，并有资格获得医疗费用补助。

遗传方式

遗传方式分为以下类型⁹⁾。

遗传方式	频率	特征
散发性	48–63%	最常见；包含许多常染色体隐性遗传
常染色体隐性遗传（AR）	20–35%	EYS突变最常见
常染色体显性遗传（AD）	10–23%	发病晚，预后相对较好
X连锁遗传（XL）	1.5–5%	男性病情严重；进展快

散发病例被认为包含许多AR型。

综合征性RP

RP也存在伴有其他全身性疾病的综合征性RP，以纤毛病（ciliopathy）作为上位概念分类如下⁹⁾²⁾。

纤毛病（ciliopathy）：

• Usher综合征（1/2/3型）：RP+听力障碍；指定难治性疾病（AR）。1型从幼儿期起伴有重度听力障碍和前庭功能障碍。
• Bardet-Biedl综合征：肥胖、智力发育迟缓、多指（趾）畸形、生殖器发育不全（AR）
• Senior-Løken综合征：RP+幼年型肾炎（AR）
• Alström综合征：RP+肥胖、听力障碍、糖尿病（AR）
• Joubert综合征：RP+小脑蚓部发育不全（AR）

先天性代谢异常：

• 黏多糖贮积症（Hurler、Hunter）：伴有眼底混浊
• Refsum病（成人型、婴儿型）：过氧化物酶体病；小脑性共济失调、多发性神经病（AR）
• Bassen-Kornzweig综合征：脂质代谢异常

线粒体病：

• Kearns-Sayre综合征：双眼进行性眼外肌麻痹、上睑下垂、心脏传导障碍

肌营养不良：

• 强直性肌营养不良：可能合并RP

此外，与PHARC（多发性神经病、听力丧失、共济失调、RP、白内障）、PCARP、Oliver-McFarlane综合征等多种综合征的鉴别也很重要³⁾。

Q 视网膜色素变性会遗传吗？

A

RP是一种遗传性疾病，但并非所有人都会遗传。遗传给子女的风险因遗传方式而异。常染色体显性遗传型有50%的几率遗传给子女，而常染色体隐性遗传型和X连锁遗传型的风险根据遗传方式而不同。散发病例（占全部病例的48-63%）中，遗传给下一代的风险通常较低⁹⁾。建议使用遗传咨询。

2. 主要症状和临床所见

Zenteno JC, et al. Compound heterozygosity for a novel and a recurrent MFRP gene mutation in a family with the nanophthalmos-retinitis pigmentosa complex. Mol Vis. 2009. Figure 1. PMCID: PMC2742641. License: CC BY.

A显示视盘玻璃膜疣和广泛的视网膜色素上皮萎缩，B显示与视网膜色素上皮萎缩相对应的脉络膜透见荧光，C显示囊样黄斑水肿和中心凹处视网膜内层分离。这与“2. 主要症状和临床所见”一节中讨论的囊样黄斑水肿相对应。

自觉症状

RP的症状随病程进展而变化。由于视杆细胞首先变性，夜盲是最早出现的症状。

• 夜盲：在暗处视力下降或看不清。由于视杆细胞首先变性，从最早阶段即出现⁹⁾；在10-20岁时自觉在昏暗处看不清。早期日间视力通常正常。
• 视野狭窄：从周边视野逐渐向内缩小。从环形暗点进展为向心性视野狭窄（管状视野）⁹⁾
• 视力下降：当视锥细胞变性在视杆细胞之后进展时，中心视力也会下降。合并CME时，可能较早出现中度视力下降。有时中心视力可保持到末期。
• 畏光（昼盲）：对光敏感。视锥细胞功能障碍的表现。随着视锥细胞变性进展而加重。与白内障引起的光散射鉴别很重要。
• 闪光感：可能伴随感光细胞的变性和消失而出现。
• 幻视（Charles Bonnet综合征）：视力严重下降的患者看到实际上不存在的风景或人物的现象。这不是病态体验，而是视觉皮层过度活动引起的现象⁹⁾

以下按病程阶段显示症状进展的大致情况。

病程	主要症状	大致年龄
早期	夜盲	10~20岁
中期	视野缩小（环状暗点→向心性）	30~40岁
晚期	视力下降、色觉异常、畏光	50岁以后

临床所见与分型

RP的经典三联征如下。

• 骨细胞样色素沉着：从中周部到周边部出现的特征性色素沉着（骨刺样模式）
• 视网膜动脉变细：继发于光感受器变性
• 蜡样视盘苍白：反映视神经变性

分型包括典型和非典型⁹⁾。

• 典型RP（杆体-锥体营养不良）：杆体先受累，锥体后受累
  • 杆体营养不良（亚型）：锥体直到末期才受累；即使向心性视野严重缩窄，中心视力仍保留
• 非典型RP ⁹⁾：
  • 无色素性RP：未见色素沉着
  • 单眼性RP：仅单眼受累，或双眼差异显著
  • 象限性RP：局限于1-2个象限的视网膜；进展缓慢，预后良好
  • 中心型/旁中心型RP：视网膜病变和视野异常从中心开始
  • 白点状视网膜病变：视网膜出现白色至黄色点状病变

儿童患者常缺乏典型表现，ERG是诊断的关键。

并发症

以下并发症较为重要⁹⁾。

• 后囊下白内障（PSC）：约50%的患者合并。特征为明亮处视力下降。EZ（椭圆体带）宽度≥600μm可预测白内障术后视力良好（AUC 0.97）⁵⁾。
• 囊样黄斑水肿（CME）：10~50%的患者合并，是中心视力下降的主要原因⁹⁾。
• 闭角型青光眼：约1%报告有急性发作；Zinn小带脆弱可能导致晶状体半脱位⁹⁾。
• 黄斑前膜：15.6~27.3%的患者合并⁹⁾。
• 黄斑裂孔/中心凹劈裂：相对少见，但可能需行玻璃体手术⁹⁾。

Q 接受白内障手术能改善视力吗？

A

对于RP合并后囊下白内障的患者，若术前OCT显示EZ（椭圆体带）宽度≥600μm，则术后视力可望良好（AUC 0.97）⁵⁾。EZ宽度是术前预测视功能的有用生物标志物。但Zinn小带常较脆弱，需注意前囊收缩和IOL脱位。为预防术后CME（10~14%），建议较常规更长时间使用类固醇和NSAID滴眼液⁹⁾。

3. 致病基因

RP是由100多个基因突变引起的高度遗传异质性疾病群⁹⁾。以下按遗传方式列出日本人的主要致病基因。

主要致病基因的比较如下所示。

基因	遗传方式	日本人中的频率/特征
EYS	AR	占致病基因已明确病例的30~50%（AR型最多）12)13)
USH2A	AR	AR型中第二常见（4–9%）；Usher综合征的主要基因12)
RHO	AD	AD型中最常见6)
RPGR	X连锁	XL型中约占70–75%6)
REEP6	AR	AR型的致病基因之一4)

以下补充各基因的特点。

• EYS（Eyes Shut Homolog）：日本人AR型RP最常见的致病基因（占已鉴定病例的30–50%）¹²⁾¹³⁾。在欧美人群中频率没有那么高，反映了日本人特有的遗传背景。
• USH2A：Usher综合征（RP+听力损失）的主要致病基因，在日本人AR型RP中仅次于EYS（4–9%）¹²⁾
• RHO（视紫红质）：AD型RP最常见的致病基因⁶⁾。编码杆状光感受器的光受体蛋白。
• RPGR（视网膜色素变性GTP酶调节因子）：XL型RP的主要致病基因⁶⁾。携带RPGR突变的男性患者有报道合并原发性纤毛运动障碍（PCD）¹⁾。
• REEP6（受体表达增强蛋白6）：AR型RP的致病基因之一⁴⁾。

基因检测的致病基因检出率因遗传方式而异。AD型为35%~60%，AR型和散发型为30%~50%，XL型为16%~36%⁶⁾。

此外，在包括Joubert综合征和Bardet-Biedl综合征在内的综合征性RP中，纤毛相关基因突变常见，可能伴有全身并发症（肾脏疾病、多指畸形、肥胖等）²⁾。与PHARC、PCARP、Oliver-McFarlane综合征等多种综合征的鉴别也很重要³⁾。

Q 是否应该接受基因检测？

A

基因诊断对于确诊、遗传咨询和基因治疗的适应症判定非常重要。PrismGuide IRD Panel系统（全面分析82个IRD致病基因的外显子序列）于2023年纳入医保，但截至2025年6月，仅适用于疑似RPE65相关IRD的年轻发病患者⁹⁾。建议与遗传咨询结合进行。即使不接受基因诊断，也可以接受遗传咨询。

4. 诊断与检查方法

RP的诊断结合临床所见、电生理检查、影像检查和基因检查进行。

诊断标准（认定标准）⁹⁾包括以下要素：

A. 症状（满足以下任意一项）：

• 进行性自觉症状
• 夜盲、视野狭窄、视力下降、畏光中任意一项以上

B. 检查所见（满足以下任意两项）：

• (1) 眼底所见：视网膜血管变细、视网膜色调粗糙、骨细胞样色素沉着、多发白点、视神经萎缩、黄斑变性
• (2) ERG异常
• (3) FAF所见异常
• (4) OCT显示EZ（椭圆体带）异常

C. 遗传学检查（辅助）

D. 排除鉴别诊断

严重程度分类 ⁹⁾¹⁰⁾：

• I度：矫正视力≥0.7，无视野狭窄
• II度：矫正视力≥0.7，有视野狭窄（属于指定难病）
• III度：矫正视力<0.7但≥0.2（属于指定难病）
• IV度：矫正视力<0.2（属于指定难病）

主要检查方法如下所示。

检查	主要作用	备注
视网膜电图（ERG）	确诊	杆体反应比锥体反应先减弱6)9)
OCT	病情评估与预后预测	EZ宽度：预后生物标志物5)；外颗粒层变薄
FAF	活动性评估	异常高荧光环（AF环）作为分期指标6)
视野检查	进展评估	Goldmann视野计；HFA 10-2程序也有用9)10)
色觉检查	锥体功能评估	后天性蓝黄色觉异常常见；Panel D-15和100色相测试9)
暗适应检查	杆体功能评估	未检测到Kohlrausch转折点10)
NGS基因检测	基因诊断	PrismGuide IRD panel（82个基因）9)

各项检查的详细内容如下所示。

• 视网膜电图（ERG）：确诊所必需⁶⁾⁹⁾。早期即出现杆体反应（暗适应ERG）下降，随着病情进展，锥体反应（明适应ERG）也下降。全视野视网膜电图是基础。就诊时往往已无法记录。
• 光学相干断层扫描（OCT）：评估椭圆体带（EZ）的宽度和消失模式。EZ宽度可作为视功能和预后的定量生物标志物，也用于判断白内障手术的适应证⁵⁾。从疾病早期即可观察到外核层变薄和EZ消失。
• 眼底自发荧光（FAF）：黄斑周围出现异常高自发荧光环（AF环），是显示残留功能视网膜和疾病进展的指标⁶⁾。
• 视野检查：Goldmann视野计动态视野检查为标准。随着病情进展，出现环形暗点→向心性视野狭窄¹⁰⁾。Humphrey视野计（HFA）10-2程序对评估残留中心锥体功能有用⁹⁾。
• 色觉检查：后天性蓝黄色异常频繁出现。通过Panel D-15试验和100色相测试进行评估⁹⁾。
• 暗适应检查：检测不到Kohlrausch转折点（杆体和锥体的切换点）¹⁰⁾。
• 下一代测序（NGS）：通过PrismGuide IRD panel系统可全面分析82个致病基因的外显子序列⁹⁾。对于基因治疗的适应证判断也必不可少。

鉴别诊断

基于GL2026的主要鉴别疾病如下所示⁹⁾。

遗传性疾病：锥体营养不良、锥体杆体营养不良、Stargardt病（ABCA4基因；仅黄斑变性）、小口病（剥金箔样眼底；水尾-中村现象）、先天性静止性夜盲（正常至近视眼底；负波型b波）、白点状眼底（弥漫性白点；RDH5基因）、先天性视网膜劈裂症（XL型；男性）、无脉络膜症（弥漫性脉络膜萎缩；CHM基因）、回旋状脉络膜视网膜萎缩（血清鸟氨酸升高；OAT缺乏）、结晶样视网膜病变。

后天性疾病：自身免疫性视网膜病变（AIR）、癌症相关性视网膜病变（CAR）、黑色素瘤相关性视网膜病变（MAR）（相对急性发病；检测抗视网膜抗体）、药物性视网膜变性（氯喹、黑色素等）、外伤性视网膜变性、感染性（风疹、梅毒、弓形虫）、AZOOR（急性发病的视野暗点；初期眼底正常）。

5. 标准治疗方法

目前，RP尚无根治方法⁶⁾⁹⁾。治疗主要围绕维持视功能、处理并发症和支持社会生活。

视细胞保护

维生素A（15,000 IU/天）：口服可延缓ERG恶化数个百分点¹⁴⁾。无视力或视野改善效果。长期服用需监测肝功能。妊娠期因致畸性禁用。在ABCA4突变中可能加速进展¹⁴⁾。注意维生素E可能加速进展，需谨慎¹⁴⁾。

乌诺前列酮滴眼液：观察到剂量依赖性敏感度改善趋势，但2期试验的主要终点（中心2度视网膜敏感度）无显著差异¹⁶⁾。

尼伐地平（钙通道阻滞剂）：长期报告显示视野缺损进展速度减慢¹⁵⁾。基于单中心小样本报告，尚未进行多中心重复试验。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）：抑制氧化应激。1期试验报告视力改善¹⁷⁾；截至2025年，3期试验正在进行中。

DHA和叶黄素：保护黄斑部视细胞免受氧化应激。尚未确认DHA对维生素A的附加效果。

海伦宁（Adaptinol）：获批用于RP的暂时性视野和暗适应改善。尚未按现代医学标准进行疗效评估。

遮光眼镜：减少紫外线和强光引起的氧化应激。建议日常使用。

并发症治疗

囊样黄斑水肿（CME）治疗：

一线治疗为碳酸酐酶抑制剂（CAI）。使用多佐胺（Trusopt）滴眼液或乙酰唑胺（Diamox）口服。约40%可实现CMT改善。约30%复发⁹⁾。

若CAI耐药，考虑类固醇。使用曲安奈德（MacuAid）玻璃体内注射或地塞米松玻璃体内植入剂（Ozurdex）。

抗VEGF药物不推荐用于RP-CME，因为VEGF生成减少⁹⁾。

注意：这些均未获批用于RP-CME，属于超说明书使用。

白内障手术：适用于合并后囊下白内障的病例。术前OCT显示EZ宽度≥600 μm是术后视力良好的预测因子⁵⁾。对于Zinn小带脆弱者，考虑使用晶状体囊袋张力环。术后CME（10-14%）的预防措施包括比常规更长时间使用类固醇和NSAID滴眼液⁹⁾。

闭角型青光眼：RP患者发生原发性闭角型青光眼的风险较高。前房逐渐变浅；可预防性进行激光虹膜切开术或白内障手术⁹⁾。

视网膜前膜（GL2026 CQ4）：玻璃体切除术。EZ线连续的患者有望改善视力。EZ线不连续的患者恢复有限。术后长期有严重黄斑萎缩的报道，建议在专业机构进行评估⁹⁾。

黄斑裂孔：玻璃体切除术是唯一的根治性治疗。术后效果的研究有限⁹⁾。

支持与康复

低视力护理：低视力→放大镜、电子助视器、平板设备；畏光→遮光眼镜；视野缩小→白手杖；远视力→单筒望远镜；暗视辅助眼镜。根据视野和视力提供个体化支持非常重要。建议使用Smart Site（介绍当地低视力咨询机构）。

遗传咨询：由临床遗传学专家和认证遗传咨询师提供。常见咨询内容包括复发风险估计、升学、就业、婚姻和生育。即使未接受基因检测，也可以进行遗传咨询。

难病制度：作为指定难病，可享受医疗费用补助制度⁹⁾。同时考虑申请残疾人手册和自立支援医疗。

基因治疗

沃雷提基因奈帕维韦克（Luxturna）：一种基因治疗药物，适用于RPE65基因双等位基因致病性变异且具有足够存活视网膜细胞的患者。2023年在日本获批⁹⁾。美国III期（301试验）纳入31名患者，mITT分析（干预组20名，对照组9名）显示MLMT和白色光FST较对照组显著改善¹⁸⁾。国内III期（A11301试验）在4名日本患者中确认了FST敏感性升高和视野扩大¹⁹⁾。视力改善效果有限，长期并发症如脉络膜视网膜萎缩在超过20%的患者中有报道⁹⁾。

随访

每半年至一年进行以下检查：视力、裂隙灯显微镜、眼底检查、Humphrey视野（HFA 10-2）、OCT⁹⁾。

治疗注意事项

• 过量摄入维生素A有肝毒性和致畸风险。请勿自行增加剂量¹⁴⁾。
• 在ABCA4突变等基因型中，维生素A可能促进疾病进展，因此基因诊断后咨询专科医生非常重要¹⁴⁾
• 玻璃体内注射类固醇治疗囊样黄斑水肿伴有眼压升高和白内障进展的风险
• 白内障手术的适应症应在仔细评估ERG和EZ宽度后决定
• 所有CME治疗药物均未获保险批准用于RP-CME，属于超说明书使用⁹⁾

Q 黄斑水肿的治疗使用哪些药物？

A

RP-CME的一线治疗是碳酸酐酶抑制剂（CAI），使用多佐胺滴眼液或口服乙酰唑胺⁹⁾。约40%的患者可实现CMT改善，但约30%会复发。如果CAI无效，可选择玻璃体内注射曲安奈德或地塞米松玻璃体内植入剂（Ozurdex）。抗VEGF药物不推荐用于RP-CME。需要注意的是，所有这些均为超说明书使用。

6. 病理生理学与详细发病机制

RP中感光细胞死亡的最终共同途径是凋亡。尽管基因突变类型多样，但最终都汇聚到共同的细胞死亡途径。

从视杆细胞到视锥细胞的继发性变性

在RP中，视杆细胞通常首先变性和消失，随后视锥细胞发生继发性变性⁷⁾。视锥细胞依赖视杆细胞产生的营养因子（RdCVF：视杆细胞来源的视锥细胞存活因子）存活，因此视杆细胞消失后，视锥细胞也会丧失功能⁷⁾¹¹⁾。

视网膜是代谢最活跃的组织之一，通过有氧糖酵解（Warburg效应）将80-90%的葡萄糖转化为乳酸。视锥细胞比视杆细胞更易受代谢应激影响，这种代谢脆弱性也是继发性视锥细胞变性的因素之一¹¹⁾。

炎症也被认为是RP进展的主要因素，小胶质细胞活化和巨噬细胞浸润会加重视网膜损伤¹¹⁾。氧化应激也作为继发性视锥细胞变性的生物学驱动因素发挥作用。

基因特异性机制

不同基因的变性机制不同。

• RHO突变：错误折叠的视紫红质诱导内质网应激→UPR（未折叠蛋白反应）→凋亡¹¹⁾
• REEP6突变：REEP6编码一种参与内质网形态维持的蛋白质。致病性突变导致杆体外节内质网包涵体形成，进而引起感光细胞变性 ⁴⁾
• RPGR突变：RPGR参与初级纤毛的轴丝结构，突变导致光感受器外节的物质运输受损 ¹⁾

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

基因治疗管线

基因治疗是治疗遗传性视网膜疾病最有前景的方法 ⁸⁾。

Luxturna（voretigene neparvovec）：适用于RPE65基因双等位基因致病性变异患者的基因治疗药物。美国III期（301试验）纳入31名患者，mITT分析（干预组20人，对照组9人）显示MLMT和白色光FST较对照组显著改善 ¹⁸⁾。国内III期（A11301试验）也在4名日本患者中确认了FST敏感性升高和视野扩大 ¹⁹⁾。2023年在日本获批，处于标准治疗与研究治疗的桥梁位置。

RPGR基因治疗：针对RPGR突变导致的XL型RP的AAV介导基因治疗已进入I/II/III期临床试验 ⁸⁾。

CRISPR/Cas9：针对致病性突变的直接修正和显性负性突变失活的研究正在进行中 ⁸⁾。

RdCVF（杆细胞衍生锥体存活因子）与锥体保护疗法

RdCVF是由杆细胞分泌、维持锥体存活的蛋白质 ⁷⁾¹¹⁾。使用RdCVF的锥体保护疗法临床试验正在进行中，作为杆细胞变性后维持锥体功能的独立治疗策略备受关注。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）

NAC是一种抑制氧化应激的药物，I期试验报告了视力改善 ¹⁷⁾。截至2025年，III期试验正在进行中。

糖皮质激素（地塞米松）的再利用可能性

最近的体内研究（rd10小鼠模型）证明，玻璃体内注射地塞米松可保护视锥细胞和视网膜色素上皮¹¹⁾。糖皮质激素作为非突变依赖性的治疗药物具有强大的再利用潜力。然而，目前的证据仅限于动物模型，人体临床应用需要进一步验证。

iPS细胞来源的视网膜移植与人工视网膜

• iPS细胞来源的视网膜移植：利用患者自身iPS细胞制备的光感受器细胞片移植研究正在推进中。
• 人工视网膜（视网膜假体）：针对晚期RP的电刺激装置。Argus II等已在海外实用化，日本正在进行脉络膜上经视网膜刺激方式的临床试验。

Q 日本可以进行基因治疗吗？

A

Voretigene neparvovec（Luxturna）于2023年在日本获批，但仅限于携带RPE65基因双等位基因致病性变异的视网膜营养不良^9)18)19)。包括RPGR突变在内的其他基因突变导致的RP的基因治疗目前处于临床试验阶段⁷⁾，在日本尚未作为常规治疗获批。

Q 如何接受研究阶段的治疗？

A

参与临床试验仅限于经医疗机构伦理委员会批准的正式试验。除了咨询主治医生外，还可以在日本国立癌症研究中心运营的临床试验信息网站（jRCT）或美国ClinicalTrials.gov上搜索试验信息。

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8. 参考文献

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