视网膜人工视觉（视网膜假体）

一目了然的要点

该疾病的要点

• 视网膜假体是一种通过刺激失明患者残留的视网膜神经细胞来部分恢复视力的装置。
• 主要适应症是视网膜色素变性（RP），在日本是一种指定难治性疾病，患病率约为每4000至8000人中有1人。³⁾
• 包括代表性电刺激型Argus II在内的经监管批准的视网膜假体，已在全球超过500人身上植入。⁴⁾
• 化学刺激型是一种通过局部给予谷氨酸来激活视网膜内层的下一代方法。¹⁾
• 光遗传学治疗是一种研究阶段的技术，通过将光敏蛋白导入残留的视网膜神经节细胞，用光刺激重建视力。²⁾
• 治疗仅限于视网膜神经节细胞（RGC）仍然存活的病例，适当的患者选择是成败的关键。⁴⁾

1. 什么是视网膜假体？

视网膜假体是一种植入式装置的总称，通过电或化学刺激残留的内层视网膜细胞（双极细胞和视网膜神经节细胞），为因视网膜色素变性（RP）或年龄相关性黄斑变性（AMD）而失去光感受器的患者部分恢复视力。

视觉辅助装置的概念可追溯到1755年的Le Roy，1956年Tassicker提出了视网膜刺激。此后，随着电极阵列技术的进步，发展到了目前的形式。多种装置已进入临床阶段。⁴⁾

在目标患者中，光感受器已丧失，但内层视网膜中相当数量的RGC仍然存活。⁴⁾这些RGC的存活是人工视觉的生物学基础。

Q 哪些患者适合视网膜假体？

A

主要对象是因视网膜色素变性导致光感受器变性进展、视力降至光感或更低的患者。对于Argus II，批准的适应症是25岁及以上且光感或更差。内层视网膜（RGC）存活是必要条件，需通过术前评估确认。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

视网膜色素变性（RP）是视网膜人工视觉的主要适应症，其病程如下。

• 夜盲：最早期的症状。始于暗处视觉功能下降。
• 视野狭窄：环形暗点扩大，呈现典型的向心性视野狭窄。
• 视力下降：随着视锥细胞变性进展，中心视力下降。²⁾
• 色觉异常和光感消失：终末期仅存光感，最终导致全盲。

专业补充

在RP中，视杆细胞的原发性变性之后，视锥细胞继发性丧失（“旁观者效应”）。RdCVF（视杆细胞来源的视锥细胞存活因子）的缺乏被认为与这种继发性变性有关。²⁾

临床所见

RP的典型眼底所见如下。³⁾

眼底所见

骨细胞样色素沉着：以赤道部分布为特征性所见。

视神经萎缩和蜡样光泽：视乳头苍白变化，在长期病程中显著。

血管狭窄：视网膜动脉明显变细。

电生理和影像学表现

视网膜电图（ERG）消失或显著降低：确诊所必需的检查结果。

OCT椭圆体带（EZ）消失：光感受器内节外节交界处消失，表明视细胞变性。

FAF（眼底自发荧光）环形高荧光：表示活动性变性区域的边界。

植入视网膜假体后，患者有时能够识别物体的轮廓和运动。然而，当前设备提供的视觉有限，无法恢复自然视力⁴⁾。

Q 如何诊断RP？

A

视网膜电图的功能评估是确诊所必需的。³⁾ OCT评估椭圆体带（EZ）的状态，眼底自发荧光确认环形高荧光。也推荐进行基因检测；在日本人群中，EYS基因占20-30%。³⁾

3. 病因和风险因素

视网膜色素变性的遗传背景

RP是由100多个基因突变引起的遗传性视网膜变性疾病的总称。²⁾ 患病率为1/4000-8000，是日本先天性失明的首要原因。³⁾

• 常染色体显性（AD）：致病基因超过32种。代表性基因包括RHO和PRPF31。²⁾
• 常染色体隐性（AR）：致病基因超过90种。在日本人群中，EYS基因占20-30%。^{2, 3)}
• 综合征型：包括Usher综合征（伴听力损失）和Bardet-Biedl综合征（伴多指趾和肥胖）。²⁾

年龄相关性黄斑变性（AMD）

在AMD的终末期地图状萎缩（GA）中，中心凹的视细胞和RPE萎缩，导致中心视力丧失。一些视网膜假体，如PRIMA，也在研究用于GA引起的中心视力障碍⁴⁾。

预防与日常护理

• RP是一种遗传性疾病，因此没有根本的预防方法，但定期眼科检查对于早期发现病情进展非常重要。
• 紫外线可能加速视网膜变性，因此建议外出时佩戴太阳镜。
• 遗传咨询可以提供关于对家庭成员的影响以及未来治疗选择的信息。

4. 诊断与检查方法

RP的诊断标准与检查

评估RP的进展程度对于视网膜假体的适应症评估至关重要。

• 视网膜电图（ERG）：确诊所必需。确认视杆细胞和视锥细胞反应消失或显著降低。³⁾
• 视野检查：使用Goldmann动态视野计评估向心性视野狭窄的模式和残留视野。
• OCT：根据椭圆体带（EZ）的残留情况估计感光细胞密度。³⁾
• 眼底自发荧光（FAF）：环状高荧光可作为变性活动区域的指标。³⁾
• 基因检测：确定致病基因。对于选择基因治疗（参见第7节）的候选者也很重要。

设备植入的适应症评估

Argus II的批准适应症标准如下：

• 年龄：25岁及以上
• 视力：光感或以下
• 由RP（或相关疾病）引起的严重视力障碍
• 必须确认内层视网膜（RGC）对电刺激有反应

指定难病申请

RP是指定难病（难病法）的対象疾病，确诊后可申请医疗费用补助。³⁾

5. 标准治疗方法

目前临床使用的人工视网膜视觉设备主要是电刺激型。根据设备放置位置，分为视网膜上型（视网膜内侧）和视网膜下型（视网膜下）。

主要设备比较

主要电刺激型设备如下所示。

设备	电极数	放置位置
Argus II	60个电极	视网膜上
Alpha IMS/AMS	1500像素	视网膜下
PRIMA	378像素	视网膜下

Argus II（Second Sight）

2013年获得FDA批准，是最早的商业化视网膜假体之一。它结合了带摄像头的眼镜和体外处理器，通过60电极阵列刺激视网膜。在所有获得监管批准的视网膜假体中，全球已有500多人植入⁴⁾。

Alpha IMS/AMS（Retina Implant AG）

在视网膜下放置1500个光电二极管-电极阵列。无需外部电源，是一种将入射光直接转换为电信号的自主设备。

PRIMA（Pixium Vision）

将378像素的光电转换芯片放置在视网膜下。主要适应症为AMD（地图状萎缩）。通过护目镜发射近红外激光提供电力。

化学刺激型人工视觉

作为电刺激的替代方案，研究了一种局部释放神经递质谷氨酸以刺激视网膜内层的方法。¹⁾ 与电刺激相比，具有以下特点。

• 谷氨酸浓度：在0.4–10 mM范围内激活视网膜细胞。¹⁾
• 注入量：每次控制在小于10 pL的微量注射。¹⁾
• 时间分辨率：实现3–5 Hz的时间分辨率。¹⁾
• 材料：使用生物相容性高的SU-8材料。¹⁾
• 驱动原理：通过电渗流输送谷氨酸。¹⁾

治疗注意事项

• 目前在日本国内，能够植入FDA/CE批准设备的机构有限。
• 谷氨酸具有神经毒性，过量给药可能损伤残留的神经细胞。¹⁾
• 设备植入需要与康复训练相结合，视觉的再学习需要较长时间。

Q 视网膜假体能恢复正常视力吗？

A

目前的设备并不能恢复自然视力。由于电极数量和分辨率的限制，其主要功能是识别明暗、轮廓和运动。该技术仍处于作为日常生活辅助手段的阶段。

6. 病理生理学与详细发病机制

视网膜变性后的重塑

在RP等变性视网膜中，感光细胞死亡后，内层视网膜会逐步进行重塑。¹⁾ 这种重塑直接影响人工视觉的有效性。

重塑分三个阶段进行。¹⁾

阶段	主要变化
第1阶段	视杆细胞外节缩短和收缩
第2阶段	视杆细胞死亡和神经回路重组
第3阶段	严重的神经重塑和Müller细胞肥大

在第3阶段，Müller细胞增殖并形成跨越视网膜全层的纤维瘢痕。¹⁾ 这种变化阻碍了电极与靶细胞之间的接触，降低了刺激效率。

谷氨酸通路与RGC的刺激

在正常视网膜中，光信号通过谷氨酸分为OFF通路（抑制ON型双极细胞）和ON通路（刺激OFF型双极细胞）进行处理。¹⁾ 研究表明，变性视网膜仍保留类似的谷氨酸反应，¹⁾ 这构成了化学刺激的生物学基础。

谷氨酸毒性（兴奋性毒性）在过度暴露时成为问题。残留的Müller细胞负责谷氨酸再摄取，但随着变性进展，这一功能也会下降。¹⁾

RGC的存活与重要性

内层视网膜的RGC在变性后仍能长期存活。⁴⁾ 在动物模型（S334ter大鼠、rd1小鼠）的研究中，¹⁾ 已证实光感受器细胞变性完成后RGC仍然存在，并对电和化学刺激有反应。这种RGC存活是视网膜假体的生物学基础。

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

化学视网膜假体的动物实验

使用谷氨酸的化学人工视觉设备的动物植入实验正在进行中。¹⁾ 已报告了SU-8材料的生物相容性确认、电渗流精确流量控制、以及在S334ter大鼠和rd1小鼠中的体内实验。¹⁾ 临床应用的挑战包括设备小型化、长期稳定性和避免谷氨酸毒性。

光遗传学治疗

这是一种通过向残留的RGC引入光敏蛋白（如通道视紫红质）仅用光刺激重建视力的方法。²⁾

在GenSight Biologics公司的GS030试验中，通过腺相关病毒（AAV）载体向RP致盲患者引入ChrimsonR（红移通道视紫红质）。在一例中，报告了特定视觉刺激的感知。²⁾

与电刺激型最大的不同在于无需植入电极，侵入性较低。但现阶段获得的视觉有限。

基因治疗

针对RPE65基因突变导致的视网膜变性，使用AAV载体的基因替代疗法已获批（Luxturna）。²⁾ 研究正在扩展到其他基因突变（超过100种），²⁾ 未来可能考虑基因治疗与人工视觉的结合。

长期支持体系与未来挑战

视网膜假体在植入后需要长期的康复、设备更新和维护。在下一代设备的开发中，不仅视觉功能的改善，患者支持体系和产品的可持续性也是重要的评估项目。⁴⁾

Q 光遗传学治疗何时能实用化？

A

目前处于早期临床试验阶段，²⁾ 尚未达到作为一般医疗提供的阶段。无论是否存在目标基因突变均可应用这一点很有前景，但需要验证所获视觉的质量、安全性和长期效果。

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8. 参考文献

1. Wu J, Rountree CM, Kare SS, Ramkumar PK, Finan JD, Troy JB. Progress on designing a chemical retinal prosthesis. Front Cell Neurosci. 2022;16:898865. doi:10.3389/fncel.2022.898865.
2. Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, Pulman J, Sahel JA, Dalkara D. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975. doi:10.1016/j.preteyeres.2021.100975.
3. 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 2021.
4. Ayton LN, Barnes N, Dagnelie G, et al. An update on retinal prostheses. Clin Neurophysiol. 2020;131(6):1383-1398. doi:10.1016/j.clinph.2019.11.029.