La protesi retinica (retina artificiale) è un termine generico per i dispositivi impiantati che stimolano elettricamente o chimicamente le cellule retiniche interne residue (cellule bipolari e cellule gangliari retiniche) per ripristinare parzialmente la vista nei pazienti che hanno perso i fotorecettori a causa di retinite pigmentosa (RP) o degenerazione maculare legata all’età (AMD).
Il concetto di dispositivo di ausilio visivo risale a Le Roy nel 1755 e nel 1956 Tassicker propose la stimolazione retinica. Da allora, con i progressi nella tecnologia degli array di elettrodi, si è evoluto nella forma attuale. Diversi dispositivi hanno raggiunto la fase clinica. 4)
Nei pazienti target, i fotorecettori sono persi, ma un numero considerevole di RGC (cellule gangliari retiniche) dello strato interno sopravvive. 4) La sopravvivenza di queste RGC costituisce la base biologica della visione artificiale.
Principalmente sono target i pazienti in cui la degenerazione dei fotorecettori dovuta a retinite pigmentosa è progredita fino a un’acuità visiva inferiore alla percezione luminosa. Per l’Argus II, l’indicazione approvata è età pari o superiore a 25 anni e acuità visiva inferiore alla percezione luminosa. La sopravvivenza dello strato interno della retina (RGC) è una condizione necessaria, confermata dalla valutazione preoperatoria.
Nella retinite pigmentosa (RP), principale indicazione per la protesi retinica, si osserva il seguente decorso:
I tipici reperti del fundus nella RP sono i seguenti: 3)
Reperti del fundus
Depositi pigmentari a forma di corpuscoli ossei: reperto caratteristico distribuito prevalentemente intorno all’equatore.
Atrofia ottica e pallore ceroso: pallore della papilla, evidente nei casi di lunga durata.
Restringimento vascolare: marcato restringimento delle arterie retiniche.
Risultati elettrofisiologici e di imaging
Elettroretinogramma (ERG) assente o marcatamente ridotto : esame essenziale per la diagnosi definitiva.
Scomparsa della zona ellissoidale (EZ) all’OCT : la scomparsa del confine tra segmento interno ed esterno dei fotorecettori indica degenerazione delle cellule visive.
Iperfluorescenza ad anello all’autofluorescenza del fondo oculare (FAF) : segna il confine dell’area di degenerazione attiva.
Dopo l’impianto di una protesi retinica, i pazienti possono talvolta distinguere i contorni degli oggetti e i movimenti. Tuttavia, la visione ottenuta con i dispositivi attuali è limitata e non porta al recupero della visione naturale4).
La valutazione funzionale mediante elettroretinogramma è essenziale per la diagnosi definitiva. 3) L’OCT valuta lo stato della zona ellissoidale (EZ) e l’autofluorescenza del fondo oculare conferma l’iperfluorescenza ad anello. Si raccomanda anche il test genetico; il gene EYS è il più frequente nei giapponesi (20-30%). 3)
La RP è un termine generico per un gruppo di malattie ereditarie degenerative della retina causate da oltre 100 mutazioni genetiche. 2) La prevalenza è di 1 persona su 4000-8000 ed è la principale causa di cecità congenita in Giappone. 3)
Nell’atrofia geografica (GA), stadio terminale dell’AMD, i fotorecettori e l’RPE della fovea si atrofizzano, portando alla perdita della visione centrale. Alcune protesi retiniche, come PRIMA, sono studiate anche per i disturbi della visione centrale dovuti a GA4).
La valutazione del grado di progressione della RP è essenziale per determinare l’idoneità a una protesi retinica.
I criteri di idoneità approvati per Argus II sono i seguenti:
La RP è una malattia rara designata (legge sulle malattie rare) e dopo la conferma della diagnosi è possibile richiedere un contributo per le spese mediche. 3)
I dispositivi di protesi visiva retinica attualmente utilizzati in clinica sono principalmente di tipo a stimolazione elettrica. In base alla posizione del dispositivo, si classificano in tipo epiretinico (lato interno della retina) e tipo subretinico (sotto la retina).
I principali dispositivi a stimolazione elettrica sono elencati di seguito.
| Dispositivo | Numero di elettrodi | Posizione |
|---|---|---|
| Argus II | 60 elettrodi | Epiretinico |
| Alpha IMS/AMS | 1500 pixel | Sottoretinico |
| PRIMA | 378 pixel | Sottoretinico |
Approvato dalla FDA nel 2013, è la prima protesi retinica commerciale. Combina occhiali con telecamera e un processore esterno per stimolare la retina con un array di 60 elettrodi. Tra tutte le protesi retiniche approvate, è stata impiantata in oltre 500 persone in tutto il mondo 4).
Un array di 1500 fotodiodi ed elettrodi viene posizionato sotto la retina. È un dispositivo autonomo che non necessita di alimentazione esterna e converte la luce incidente direttamente in segnali elettrici.
Un chip fotovoltaico da 378 pixel viene posizionato sottoretinico. La principale indicazione è la AMD (atrofia geografica). L’alimentazione è fornita da un laser nel vicino infrarosso emesso da occhiali.
Come alternativa alla stimolazione elettrica, si sta studiando un approccio che rilascia localmente il neurotrasmettitore glutammato per stimolare gli strati interni della retina. 1) Rispetto alla stimolazione elettrica, presenta le seguenti caratteristiche.
I dispositivi attuali non ripristinano la visione naturale. A causa delle limitazioni nel numero di elettrodi e nella risoluzione, la funzione principale è la discriminazione di luce/buio, contorni e movimento. Si tratta di una tecnologia ancora in fase di supporto per la vita quotidiana.
Nelle retine degenerate come nella RP, dopo la morte dei fotorecettori, la retina interna subisce una ristrutturazione graduale (rimodellamento). 1) Questo rimodellamento influisce direttamente sull’efficacia della visione artificiale.
Il rimodellamento progredisce in tre fasi. 1)
| Stadio | Principali cambiamenti |
|---|---|
| Fase 1 | Accorciamento e contrazione dei segmenti esterni dei bastoncelli |
| Fase 2 | Morte dei bastoncelli e riorganizzazione dei circuiti neurali |
| Fase 3 | Rimodellamento neuronale grave e ipertrofia delle cellule di Müller |
Nella fase 3, le cellule di Müller proliferano e formano una cicatrice fibrosa a tutto spessore della retina. 1) Questo cambiamento impedisce il contatto tra l’elettrodo e le cellule bersaglio, riducendo l’efficienza della stimolazione.
Nella retina normale, il segnale luminoso viene elaborato tramite il glutammato dividendosi in via OFF (inibizione delle cellule bipolari ON) e via ON (stimolazione delle cellule bipolari OFF). 1) È stato dimostrato che la risposta al glutammato nella retina degenerata mantiene una funzione simile, 1) costituendo la base biologica della stimolazione chimica.
La tossicità del glutammato (eccitotossicità) diventa problematica in caso di esposizione eccessiva. Le cellule di Müller residue svolgono la ricaptazione del glutammato, ma questa funzione diminuisce con il progredire della degenerazione. 1)
Le CGR della retina interna sopravvivono a lungo dopo la degenerazione. 4) Studi su modelli animali (ratto S334ter, topo rd1) 1) hanno confermato che le CGR persistono dopo il completamento della degenerazione dei fotorecettori e rispondono a stimoli elettrici e chimici. Questa sopravvivenza delle CGR è la base biologica della visione artificiale retinica.
È in corso l’impianto animale di un dispositivo di visione artificiale chimico che utilizza glutammato. 1) Sono stati riportati la biocompatibilità del materiale SU-8, il controllo preciso del flusso mediante elettroosmosi ed esperimenti in vivo su ratti S334ter e topi rd1. 1) Le sfide per l’applicazione clinica includono la miniaturizzazione del dispositivo, la stabilità a lungo termine e l’evitamento della tossicità del glutammato.
Questo è un metodo che introduce proteine fotosensibili (come la channelrodopsina) nelle cellule gangliari retiniche (RGC) residue per ricostruire la vista solo con la stimolazione luminosa. 2)
Nello studio GS030 di GenSight Biologics, la ChrimsonR (una channelrodopsina spostata verso il rosso) è stata introdotta tramite vettore virale adeno-associato (AAV) in pazienti con cecità da retinite pigmentosa (RP). In un caso, è stata riportata la percezione di specifici stimoli visivi. 2)
La differenza principale rispetto al tipo a stimolazione elettrica è che non richiede l’impianto di elettrodi ed è meno invasivo. Tuttavia, allo stato attuale, la vista ottenuta è limitata.
Per la degenerazione retinica dovuta a mutazioni del gene RPE65 è stata approvata una terapia di sostituzione genica con vettore AAV (Luxturna). 2) È in fase di studio l’estensione ad altre mutazioni genetiche (oltre 100), 2) e in futuro potrebbe essere presa in considerazione una combinazione di terapia genica e visione artificiale.
Le protesi retiniche richiedono riabilitazione a lungo termine dopo l’impianto, aggiornamenti del dispositivo e manutenzione. Nello sviluppo di dispositivi di prossima generazione, non solo il miglioramento della funzione visiva, ma anche il sistema di supporto al paziente e la sostenibilità del prodotto sono criteri di valutazione importanti 4).
Attualmente è in fase iniziale di sperimentazione clinica, 2) e non è ancora offerta come trattamento medico generale. Sebbene la sua applicabilità indipendentemente dalla mutazione genetica sottostante sia promettente, la qualità della vista ottenuta, la sicurezza e gli effetti a lungo termine devono essere validati.
