Thị giác nhân tạo võng mạc (Bộ phận giả võng mạc)

Các điểm chính trong nháy mắt

Tóm tắt về bệnh này

• Thị giác nhân tạo võng mạc (bộ phận giả võng mạc) là thiết bị kích thích các tế bào thần kinh võng mạc còn lại ở bệnh nhân mất tế bào cảm quang để phục hồi một phần thị lực.
• Bệnh chỉ định chính là viêm võng mạc sắc tố (RP), một bệnh hiếm gặp được chỉ định tại Nhật Bản với tỷ lệ mắc khoảng 1 trên 4000 đến 8000 người. ³⁾
• Các bộ phận giả võng mạc được phê duyệt theo quy định, bao gồm Argus II đại diện cho loại kích thích điện, đã được cấy ghép cho hơn 500 người trên toàn thế giới. ⁴⁾
• Loại hóa học là phương pháp tiếp cận thế hệ tiếp theo kích hoạt các lớp bên trong võng mạc bằng cách sử dụng glutamate tại chỗ. ¹⁾
• Liệu pháp quang di truyền là kỹ thuật đang trong giai đoạn nghiên cứu, trong đó các protein nhạy sáng được đưa vào các tế bào hạch võng mạc còn lại để tái tạo thị lực thông qua kích thích ánh sáng. ²⁾
• Điều trị chỉ giới hạn ở các trường hợp tế bào hạch võng mạc (RGC) còn sống, và việc lựa chọn bệnh nhân phù hợp quyết định sự thành công. ⁴⁾

1. Thị giác nhân tạo võng mạc (bộ phận giả võng mạc) là gì?

Thị giác nhân tạo võng mạc (bộ phận giả võng mạc) là thuật ngữ chung cho các thiết bị cấy ghép kích thích các tế bào võng mạc bên trong còn lại (tế bào lưỡng cực và tế bào hạch võng mạc) bằng điện hoặc hóa học để phục hồi một phần thị lực ở bệnh nhân mất tế bào cảm quang do viêm võng mạc sắc tố (RP) hoặc thoái hóa điểm vàng do tuổi tác (AMD).

Khái niệm về thiết bị hỗ trợ thị giác bắt nguồn từ Le Roy năm 1755, và Tassicker đề xuất kích thích võng mạc vào năm 1956. Kể từ đó, nó đã phát triển thành dạng hiện tại cùng với sự tiến bộ của công nghệ mảng điện cực. Một số thiết bị đã đạt đến giai đoạn lâm sàng. ⁴⁾

Ở bệnh nhân mục tiêu, các tế bào cảm quang bị mất, nhưng một số lượng đáng kể RGC ở võng mạc bên trong vẫn sống sót. ⁴⁾ Sự sống sót của RGC này là cơ sở sinh học cho thị giác nhân tạo.

Q Thị giác nhân tạo võng mạc phù hợp với bệnh nhân nào?

A

Bệnh nhân mục tiêu chủ yếu là những người bị thoái hóa tế bào cảm quang tiến triển do viêm võng mạc sắc tố, với thị lực dưới mức cảm nhận ánh sáng. Đối với Argus II, chỉ định được phê duyệt là từ 25 tuổi trở lên và thị lực dưới mức cảm nhận ánh sáng. Điều kiện cần thiết là võng mạc bên trong (RGC) còn sống, được xác nhận bằng đánh giá trước phẫu thuật.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Trong bệnh viêm võng mạc sắc tố (RP), bệnh chỉ định chính cho thị giác nhân tạo võng mạc, diễn tiến như sau:

• Quáng gà: Triệu chứng sớm nhất. Bắt đầu bằng giảm chức năng thị giác ở nơi tối.
• Hẹp thị trường: Ám điểm hình vòng mở rộng, dẫn đến hẹp thị trường đồng tâm điển hình.
• Giảm thị lực: Khi thoái hóa tế bào hình nón tiến triển, thị lực trung tâm giảm. ²⁾
• Rối loạn thị giác màu sắc và mất cảm giác ánh sáng: Ở giai đoạn cuối, chỉ còn cảm giác ánh sáng, cuối cùng dẫn đến mù hoàn toàn.

Bổ sung chuyên môn

Trong RP, thoái hóa nguyên phát của tế bào hình que sau đó mất thứ phát tế bào hình nón (“hiệu ứng người ngoài cuộc”). Thiếu hụt RdCVF (yếu tố sống sót của tế bào hình nón có nguồn gốc từ tế bào hình que) được cho là có liên quan đến thoái hóa thứ phát này. ²⁾

Dấu hiệu lâm sàng

Các dấu hiệu đáy mắt điển hình của RP như sau: ³⁾

Dấu hiệu đáy mắt

Sắc tố dạng thể xương: Dấu hiệu đặc trưng phân bố quanh xích đạo.

Teo thần kinh thị giác và bóng sáp: Nhạt màu gai thị, nổi bật trong các trường hợp kéo dài.

Hẹp mạch máu: Hẹp rõ rệt các động mạch võng mạc.

Kết quả Điện sinh lý và Hình ảnh

Điện võng mạc biến mất hoặc giảm rõ rệt: Xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán xác định.

Mất dải hình elip (EZ) trên OCT: Sự biến mất ranh giới giữa đoạn trong và đoạn ngoài của tế bào cảm thụ ánh sáng cho thấy sự thoái hóa tế bào cảm thụ.

Tăng tự phát huỳnh quang hình nhẫn trên FAF: Cho thấy ranh giới của vùng thoái hóa hoạt động.

Sau khi cấy ghép võng mạc nhân tạo, bệnh nhân có thể phân biệt được đường viền và chuyển động của vật thể. Tuy nhiên, thị lực do các thiết bị hiện tại mang lại còn hạn chế và không phục hồi thị lực tự nhiên⁴⁾.

Q Chẩn đoán RP được thực hiện như thế nào?

A

Đánh giá chức năng bằng điện võng mạc là cần thiết để chẩn đoán xác định.³⁾ Tình trạng dải hình elip (EZ) được đánh giá bằng OCT, và tăng tự phát huỳnh quang hình nhẫn được xác nhận bằng FAF. Xét nghiệm di truyền cũng được khuyến nghị; gen EYS chiếm tỷ lệ cao nhất (20-30%) ở người Nhật.³⁾

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nền tảng Di truyền của Viêm võng mạc sắc tố

RP là thuật ngữ chung cho một nhóm bệnh thoái hóa võng mạc di truyền do hơn 100 đột biến gen gây ra.²⁾ Tỷ lệ mắc là 1 trên 4000-8000 người và là nguyên nhân hàng đầu gây mù bẩm sinh ở Nhật Bản.³⁾

• Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (AD): Hơn 32 gen gây bệnh, bao gồm RHO và PRPF31.²⁾
• Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (AR): Hơn 90 gen gây bệnh, gen EYS chiếm tỷ lệ cao nhất (20-30%) ở người Nhật.^{2, 3)}
• Thể hội chứng: Bao gồm hội chứng Usher (kèm mất thính lực) và hội chứng Bardet-Biedl (kèm đa ngón và béo phì).²⁾

Thoái hóa hoàng điểm liên quan đến tuổi (AMD)

Ở giai đoạn cuối của AMD, teo địa lý (GA), xảy ra teo tế bào cảm thụ và biểu mô sắc tố võng mạc ở điểm vàng, dẫn đến mất thị lực trung tâm. Một số bộ phận giả võng mạc như PRIMA cũng đang nghiên cứu về suy giảm thị lực trung tâm do GA⁴⁾.

Phòng ngừa và Chăm sóc Hàng ngày

• RP là bệnh di truyền nên không có phương pháp phòng ngừa triệt để, nhưng việc theo dõi tiến triển sớm qua khám mắt định kỳ là rất quan trọng.
• Tia cực tím có thể thúc đẩy thoái hóa võng mạc, do đó khuyến nghị đeo kính râm khi ra ngoài.
• Tư vấn di truyền có thể cung cấp thông tin về ảnh hưởng đến gia đình và các lựa chọn điều trị trong tương lai.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Tiêu chuẩn Chẩn đoán RP và Xét nghiệm

Để đánh giá sự phù hợp của cấy ghép võng mạc nhân tạo, việc đánh giá mức độ tiến triển của RP là rất cần thiết.

• Điện võng mạc (ERG): Cần thiết để chẩn đoán xác định. Xác nhận sự biến mất hoặc giảm rõ rệt của đáp ứng tế bào que và tế bào nón. ³⁾
• Kiểm tra thị trường: Đánh giá mô hình thu hẹp thị trường đồng tâm và thị trường còn lại bằng thị trường kế động Goldmann.
• OCT: Ước tính mật độ tế bào cảm quang dựa trên tình trạng vùng elip (EZ). ³⁾
• Tự huỳnh quang đáy mắt (FAF): Tăng huỳnh quang hình vòng là chỉ số của vùng hoạt động thoái hóa. ³⁾
• Xét nghiệm di truyền: Xác định gen gây bệnh. Cũng quan trọng để chọn ứng viên cho liệu pháp gen (xem Mục 7).

Đánh giá Sự phù hợp Cấy ghép Thiết bị

Các tiêu chí phê duyệt cho Argus II như sau:

• Tuổi: 25 tuổi trở lên
• Thị lực: nhận biết ánh sáng hoặc kém hơn
• Suy giảm thị lực nghiêm trọng do RP (hoặc bệnh liên quan)
• Phải xác nhận được đáp ứng kích thích điện của lớp võng mạc bên trong (tế bào hạch võng mạc)

Đăng ký bệnh hiếm được chỉ định

RP là bệnh mục tiêu của bệnh hiếm được chỉ định (Luật Bệnh hiếm), và sau khi chẩn đoán xác định, có thể xin hỗ trợ chi phí y tế. ³⁾

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Các thiết bị thị giác nhân tạo võng mạc hiện đang được sử dụng lâm sàng chủ yếu là loại kích thích điện. Dựa vào vị trí đặt thiết bị, chúng được phân loại thành loại trên võng mạc (bên trong võng mạc) và loại dưới võng mạc (bên dưới võng mạc).

So sánh các thiết bị chính

Các thiết bị kích thích điện chính được trình bày dưới đây.

Thiết bị	Số điện cực	Vị trí
Argus II	60 điện cực	Trên võng mạc
Alpha IMS/AMS	1500 pixel	Dưới võng mạc
PRIMA	378 pixel	Dưới võng mạc

Argus II (Second Sight)

Được FDA phê duyệt năm 2013 là bộ phận giả võng mạc thương mại đầu tiên. Kết hợp kính đeo có camera và bộ xử lý bên ngoài, kích thích võng mạc qua mảng 60 điện cực. Tổng cộng, đã được cấy ghép cho hơn 500 người trên toàn thế giới ⁴⁾.

Alpha IMS/AMS (Retina Implant AG)

Đặt mảng 1500 điốt quang và điện cực dưới võng mạc. Không cần nguồn điện bên ngoài, là thiết bị tự động chuyển đổi ánh sáng tới trực tiếp thành tín hiệu điện.

PRIMA (Pixium Vision)

Chip quang điện 378 pixel được đặt dưới võng mạc. Chỉ định chính là AMD (teo địa lý). Năng lượng được cung cấp qua tia laser hồng ngoại chiếu từ kính đeo.

Thị giác nhân tạo bằng kích thích hóa học

Là một thay thế cho kích thích điện, phương pháp giải phóng cục bộ chất dẫn truyền thần kinh glutamate để kích thích các lớp bên trong võng mạc đang được nghiên cứu. ¹⁾ Có các đặc điểm sau so với kích thích điện:

• Nồng độ glutamate: Kích hoạt tế bào võng mạc trong khoảng 0,4–10 mM. ¹⁾
• Thể tích tiêm: Được kiểm soát bằng cách tiêm vi lượng dưới 10 pL mỗi lần. ¹⁾
• Độ phân giải thời gian: Đạt độ phân giải thời gian 3–5 Hz. ¹⁾
• Vật liệu: Sử dụng vật liệu SU-8 có tính tương thích sinh học cao. ¹⁾
• Nguyên lý hoạt động: Đưa glutamate ra ngoài bằng dòng điện thẩm thấu. ¹⁾

Lưu ý trong điều trị

• Hiện tại, các cơ sở có thể thực hiện cấy ghép thiết bị được FDA/CE phê duyệt tại Nhật Bản còn hạn chế.
• Glutamate có độc tính thần kinh, do đó dùng quá liều có thể gây tổn thương các tế bào thần kinh còn lại. ¹⁾
• Việc cấy ghép thiết bị cần kết hợp với phục hồi chức năng và quá trình học lại thị giác đòi hỏi thời gian dài.

Q Thị lực bình thường có thể phục hồi bằng võng mạc nhân tạo không?

A

Các thiết bị hiện tại không phục hồi thị lực tự nhiên. Do hạn chế về số lượng điện cực và độ phân giải, chức năng chính là phân biệt sáng/tối, đường viền và chuyển động. Công nghệ này vẫn đang ở giai đoạn hỗ trợ sinh hoạt hàng ngày.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế bệnh chi tiết

Tái cấu trúc sau thoái hóa võng mạc

Ở võng mạc thoái hóa như RP, sau khi tế bào cảm quang chết, võng mạc bên trong trải qua quá trình tái cấu trúc dần dần. ¹⁾ Sự tái cấu trúc này ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả của thị giác nhân tạo.

Quá trình tái cấu trúc diễn ra theo ba giai đoạn. ¹⁾

Giai đoạn	Thay đổi chính
Giai đoạn 1	Rút ngắn và co rút đoạn ngoài của tế bào que
Giai đoạn 2	Chết tế bào que và tái tổ chức mạch thần kinh
Giai đoạn 3	Tái cấu trúc thần kinh nghiêm trọng và phì đại tế bào Müller

Ở giai đoạn 3, tế bào Müller tăng sinh tạo thành sẹo xơ trên toàn bộ chiều dày võng mạc. ¹⁾ Sự thay đổi này cản trở tiếp xúc giữa điện cực và tế bào đích, làm giảm hiệu quả kích thích.

Con đường glutamate và kích thích tế bào hạch võng mạc

Ở võng mạc bình thường, tín hiệu ánh sáng được xử lý qua glutamate thành đường OFF (ức chế tế bào lưỡng cực loại ON) và đường ON (kích thích tế bào lưỡng cực loại OFF). ¹⁾ Đáp ứng glutamate này đã được chứng minh duy trì chức năng tương tự ở võng mạc thoái hóa, ¹⁾ tạo cơ sở sinh học cho kích thích hóa học.

Độc tính glutamate (độc tính kích thích) trở thành vấn đề khi tiếp xúc quá mức. Các tế bào Müller còn lại đảm nhận chức năng tái hấp thu glutamate, nhưng chức năng này suy giảm khi thoái hóa tiến triển. ¹⁾

Sự sống sót của tế bào hạch võng mạc và tầm quan trọng

Các tế bào hạch võng mạc ở lớp trong võng mạc sống sót trong thời gian dài sau thoái hóa. ⁴⁾ Các nghiên cứu trên mô hình động vật (chuột S334ter và chuột rd1) ¹⁾ xác nhận rằng tế bào hạch võng mạc tồn tại sau khi thoái hóa tế bào cảm thụ hoàn tất và đáp ứng với kích thích điện và hóa học. Sự sống sót này là nền tảng sinh học của thị giác nhân tạo võng mạc.

---

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Dành cho bệnh nhân: Hãy đọc kỹ

Nội dung sau đây hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu hoặc thử nghiệm lâm sàng, không phải là phương pháp điều trị tiêu chuẩn có sẵn tại các bệnh viện thông thường. Đây là thông tin tham khảo dành cho các chuyên gia về sự phát triển y tế trong tương lai.

Thí nghiệm trên động vật về võng mạc nhân tạo hóa học

Các thí nghiệm cấy ghép thiết bị thị giác nhân tạo hóa học sử dụng glutamate trên động vật đang được tiến hành. ¹⁾ Tính tương thích sinh học của vật liệu SU-8, kiểm soát dòng chảy chính xác bằng dòng điện thẩm thấu, và các thí nghiệm in vivo trên chuột S334ter và chuột rd1 đã được báo cáo. ¹⁾ Những thách thức đối với ứng dụng lâm sàng bao gồm thu nhỏ thiết bị, ổn định lâu dài và tránh độc tính của glutamate.

Liệu pháp quang di truyền

Đây là phương pháp tái tạo thị giác chỉ bằng kích thích ánh sáng bằng cách đưa các protein nhạy sáng (như channelrhodopsin) vào các tế bào hạch võng mạc còn lại. ²⁾

Trong thử nghiệm GS030 của GenSight Biologics, ChrimsonR (channelrhodopsin dịch chuyển đỏ) đã được đưa vào bằng vector virus liên quan đến adeno (AAV) ở bệnh nhân mù do RP. Trong một trường hợp, nhận thức về các kích thích thị giác cụ thể đã được báo cáo. ²⁾

Sự khác biệt chính so với loại kích thích điện là không cần cấy điện cực và ít xâm lấn hơn. Tuy nhiên, thị giác thu được ở giai đoạn này còn hạn chế.

Liệu pháp gen

Liệu pháp thay thế gen sử dụng vector AAV đã được phê duyệt cho bệnh thoái hóa võng mạc do đột biến gen RPE65 (Luxturna). ²⁾ Việc mở rộng sang các đột biến gen khác (hơn 100) đang được nghiên cứu, ²⁾ và trong tương lai, sự kết hợp giữa liệu pháp gen và thị giác nhân tạo có thể được xem xét.

Hệ thống hỗ trợ dài hạn và thách thức trong tương lai

Võng mạc nhân tạo đòi hỏi phục hồi chức năng lâu dài sau khi cấy ghép, cập nhật thiết bị và bảo trì. Trong phát triển thiết bị thế hệ tiếp theo, không chỉ cải thiện chức năng thị giác mà còn cả hệ thống hỗ trợ bệnh nhân và tính bền vững của sản phẩm là các tiêu chí đánh giá quan trọng ⁴⁾.

Q Khi nào liệu pháp quang di truyền sẽ được ứng dụng thực tế?

A

Hiện đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng ban đầu, ²⁾ và chưa đạt đến giai đoạn cung cấp như một phương pháp điều trị chung. Mặc dù khả năng ứng dụng bất kể có hay không có đột biến gen mục tiêu là hứa hẹn, nhưng chất lượng thị giác thu được, độ an toàn và hiệu quả lâu dài cần được xác minh.

---

8. Tài liệu tham khảo

1. Wu J, Rountree CM, Kare SS, Ramkumar PK, Finan JD, Troy JB. Progress on designing a chemical retinal prosthesis. Front Cell Neurosci. 2022;16:898865. doi:10.3389/fncel.2022.898865.
2. Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, Pulman J, Sahel JA, Dalkara D. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975. doi:10.1016/j.preteyeres.2021.100975.
3. 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 2021.
4. Ayton LN, Barnes N, Dagnelie G, et al. An update on retinal prostheses. Clin Neurophysiol. 2020;131(6):1383-1398. doi:10.1016/j.clinph.2019.11.029.