망막 인공시각(망막 보철)

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 망막 인공 시각(망막 프로테제)은 시세포를 잃은 환자의 잔존 망막 신경 세포를 자극하여 시각을 부분적으로 회복시키는 장치입니다.
• 주요 적응 질환은 망막색소변성증(RP)이며, 일본에서는 4000~8000명당 1명 정도의 유병률을 보이는 지정 난치병입니다. ³⁾
• 전기 자극형의 대표인 Argus II를 포함한 규제 승인된 망막 프로테제는 전 세계 500명 이상에게 이식되었습니다. ⁴⁾
• 화학 자극형은 글루타메이트를 국소 투여하여 망막 내층을 활성화하는 차세대 접근법입니다. ¹⁾
• 광유전학 치료는 잔존 망막 신경절 세포에 광감수성 단백질을 도입하여 빛 자극으로 시각을 재건하는 연구 단계 기술입니다. ²⁾
• 치료 대상은 망막 신경절 세포(RGC)가 생존한 증례에 한정되며, 적절한 환자 선택이 성패를 좌우합니다. ⁴⁾

1. 망막 인공 시각(망막 프로테제)이란?

망막 인공 시각(망막 프로테제)은 망막색소변성증(RP)이나 연령 관련 황반변성(AMD) 등으로 시세포가 변성·소실된 환자에게 잔존하는 내층 망막 세포(양극 세포·망막 신경절 세포)를 전기적 또는 화학적으로 자극하여 시각을 부분적으로 회복시키는 이식 장치의 총칭입니다.

시각 보조 장치로서의 개념은 1755년 Le Roy까지 거슬러 올라가며, 1956년 Tassicker가 망막 자극을 제안했습니다. 그 후 전극 어레이 기술의 발전과 함께 현재의 형태로 발전했습니다. 여러 장치가 임상 단계에 도달했습니다. ⁴⁾

대상 환자에서는 시세포는 소실되었지만, 내층 망막의 RGC는 상당수가 생존하고 있습니다. ⁴⁾ 이 RGC의 생존이 인공 시각의 생물학적 기반이 됩니다.

Q 망막 인공 시각은 어떤 환자에게 적응되나요?

A

주로 망막색소변성증으로 인한 시세포 변성이 진행되어 광각 이하로 시력이 저하된 환자가 대상입니다. Argus II에서는 25세 이상이고 광각 변별 이하가 승인 적응입니다. 내층 망막(RGC)이 생존하고 있는 것이 필요 조건이며, 수술 전 평가로 확인합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

망막 인공 시각의 주요 적응 질환인 망막색소변성증(RP)에서는 다음과 같은 경과를 보입니다.

• 야맹증: 가장 초기의 증상입니다. 어두운 곳에서 시각 기능 저하로 시작됩니다.
• 시야 협착: 환상 암점이 확대되어 전형적인 구심성 시야 협착을 나타냅니다.
• 시력 저하: 원추세포의 변성이 진행되면 중심 시력이 저하됩니다. ²⁾
• 색각 이상 및 광각 소실: 말기에는 광각만 남고 결국 전맹에 이릅니다.

전문적 보충

RP에서는 간상세포의 일차 변성에 이어 원추세포가 이차적으로 소실됩니다(방관자 효과). RdCVF(간상세포 유래 원추세포 생존 인자)의 결핍이 이 이차 변성에 관여하는 것으로 생각됩니다. ²⁾

임상 소견

RP의 전형적인 안저 소견은 다음과 같습니다. ³⁾

안저 소견

골소체 모양 색소 침착: 적도부를 중심으로 분포하는 특징적인 소견입니다.

시신경 위축 및 밀랍 광택: 유두의 창백 변화로, 장기 경과에서 두드러집니다.

혈관 협착: 망막 동맥의 현저한 세동맥 협착입니다.

전기생리 및 영상 소견

망막전위도(ERG) 소실 또는 현저한 저하: 확진에 필수적인 검사 소견.

OCT 타원체대(EZ) 소실: 광수용체 내절-외절 경계부 소실로 시세포 변성을 나타냄.

FAF(안저자가형광) 고리형 과형광: 활동성 변성 영역의 경계를 나타냄.

망막 인공 시각 장치 이식 후, 환자는 물체의 윤곽이나 움직임을 식별할 수 있는 경우가 있습니다. 그러나 현재 장치로 얻을 수 있는 시각은 제한적이며 자연 시력 회복에는 이르지 못합니다⁴⁾.

Q RP는 어떻게 진단하나요?

A

망막전위도에 의한 기능 평가가 확진에 필수적입니다. ³⁾ OCT로 타원체대(EZ) 상태를 평가하고, 안저자가형광으로 고리형 과형광을 확인합니다. 유전자 검사도 권장되며, 일본인에서는 EYS 유전자가 20~30%로 가장 많습니다. ³⁾

3. 원인 및 위험 요인

망막색소변성증의 유전적 배경

RP는 100개 이상의 유전자 돌연변이가 원인이 되는 유전성 망막 변성 질환군의 총칭입니다. ²⁾ 유병률은 4000~8000명당 1명이며, 일본에서 선천성 실명의 첫 번째 원인 질환입니다. ³⁾

• 상염색체 우성(AD): 원인 유전자는 32종 이상. RHO, PRPF31 등이 대표적입니다. ²⁾
• 상염색체 열성(AR): 원인 유전자는 90종 이상. 일본인에서는 EYS 유전자가 20~30%를 차지합니다. ^{2, 3)}
• 증후군형: Usher 증후군(난청 동반), Bardet-Biedl 증후군(다지증·비만 동반) 등을 포함합니다. ²⁾

연령 관련 황반변성(AMD)

AMD의 말기인 지도상 위축(GA)에서는 중심와의 시세포와 RPE가 위축되어 중심 시력이 상실됩니다. PRIMA 등 일부 망막 프로테제는 GA로 인한 중심 시력 장애도 연구 대상으로 삼고 있습니다⁴⁾.

예방 및 일상 관리

• RP는 유전 질환이므로 근본적인 예방법은 없지만, 정기적인 안과 검진을 통해 진행을 조기에 파악하는 것이 중요합니다.
• 자외선은 망막 변성을 촉진할 수 있으므로 외출 시 선글라스 착용을 권장합니다.
• 유전 상담을 통해 가족에 대한 영향과 미래 치료 옵션에 대한 정보를 얻을 수 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

RP의 진단 기준과 검사

망막 인공 시각의 적응 평가를 위해서는 RP의 진행도 평가가 필수적입니다.

• 망막전위도(ERG): 확진에 필수적입니다. 간상체 및 원추체 반응의 소실 또는 현저한 감소를 확인합니다. ³⁾
• 시야 검사: Goldmann 동적 시야계로 구심성 시야 협착의 패턴과 잔존 시야를 평가합니다.
• OCT: 타원체대(EZ)의 잔존 상태로 시세포 밀도를 추정합니다. ³⁾
• 안저 자가형광(FAF): 고리 모양의 과형광이 변성 활동 영역의 지표가 됩니다. ³⁾
• 유전자 검사: 원인 유전자를 동정합니다. 유전자 치료([섹션 7](#7-최신 연구와 향후 전망 연구 단계의 보고) 참조)의 후보 선정에도 중요합니다.

장치 이식의 적응 평가

Argus II의 승인 적응 기준은 다음과 같습니다.

• 연령: 25세 이상
• 시력: 광각 이하
• RP(또는 관련 질환)로 인한 중증 시각 장애
• 내층 망막(RGC)의 전기 자극 반응이 확인되어야 함

지정 난치병 신청

RP는 지정 난치병(난치병법)의 대상 질환으로, 진단 확정 후 의료비 지원을 신청할 수 있습니다. ³⁾

5. 표준 치료법

현재 임상에서 사용되는 망막 인공 시각 장치는 주로 전기 자극형입니다. 장치의 위치에 따라 **망막 위형(epiretinal)**과 **망막 아래형(subretinal)**으로 분류됩니다.

주요 장치 비교

주요 전기 자극형 장치는 다음과 같습니다.

장치	전극 수	위치
Argus II	60개 전극	망막 위
Alpha IMS/AMS	1500픽셀	망막하
PRIMA	378픽셀	망막하

Argus II (Second Sight)

2013년 FDA 승인을 받은 최초의 상업용 망막 보철 중 하나입니다. 카메라가 장착된 안경과 체외 프로세서를 결합하여 60전극 배열로 망막을 자극합니다. 규제 승인을 받은 망막 보철 전체 중 전 세계적으로 500명 이상에게 이식되었습니다⁴⁾.

Alpha IMS/AMS (Retina Implant AG)

망막 아래에 1500개의 광다이오드-전극 배열을 배치합니다. 외부 전원이 필요 없으며, 입사광을 그대로 전기 신호로 변환하는 자율형 장치입니다.

PRIMA (Pixium Vision)

378픽셀의 광전 변환 칩을 망막하에 배치합니다. AMD(지도상 위축)를 주요 적응증으로 합니다. 고글에서 근적외선 레이저를 조사하여 전력을 공급합니다.

화학적 자극형 인공 시각

전기 자극의 대안으로, 신경전달물질인 글루타메이트를 국소적으로 방출하여 망막 내층을 자극하는 접근법이 연구되고 있습니다. ¹⁾ 전기 자극과 비교하여 다음과 같은 특징이 있습니다.

• 글루타메이트 농도: 0.4~10 mM 범위에서 망막 세포를 활성화합니다. ¹⁾
• 주입량: 1회당 10 pL 미만의 미세 주입으로 제어합니다. ¹⁾
• 시간 분해능: 3~5 Hz의 시간 분해능을 구현합니다. ¹⁾
• 재료: 생체 적합성이 높은 SU-8 재료를 사용합니다. ¹⁾
• 구동 원리: 전기삼투 흐름(electroosmotic flow)을 통해 글루타메이트를 전달합니다. ¹⁾

치료 시 주의사항

• 현재 일본 내에서 FDA/CE 승인 장치를 이식받을 수 있는 시설은 제한적입니다.
• 글루타메이트는 신경 독성이 있으므로 과다 투여는 잔존 신경 세포를 손상시킬 수 있습니다. ¹⁾
• 장치 이식은 재활 치료와 병행해야 하며, 시각 재학습에 장기간이 소요됩니다.

Q 망막 인공시각으로 정상 시력을 회복할 수 있습니까?

A

현재 장치는 자연 시력을 회복시키지 않습니다. 전극 수와 해상도의 제한으로 인해 명암, 윤곽, 움직임의 식별이 주요 기능입니다. 일상생활 보조 수단으로 위치 지어진 기술 단계입니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

망막 변성 후 리모델링

RP 등의 변성 망막에서는 시세포 사멸 후 내층 망막이 단계적으로 재구성(리모델링)됩니다. ¹⁾ 이 리모델링은 인공시각의 유효성에 직접 영향을 미칩니다.

리모델링은 3단계로 진행됩니다. ¹⁾

단계	주요 변화
1단계	간상세포 외절의 단축 및 수축
2단계	간상세포 사멸 및 신경 회로 재편성
3단계	심각한 신경 리모델링 및 뮐러세포 비대

3단계에서는 뮐러세포가 증식하여 망막 전층에 걸친 섬유성 반흔을 형성합니다. ¹⁾ 이러한 변화는 전극과 표적 세포 간의 접촉을 방해하여 자극 효율을 감소시킵니다.

글루타메이트 경로와 RGC 자극

정상 망막에서는 광신호가 글루타메이트를 통해 OFF 경로(ON형 양극세포 억제)와 ON 경로(OFF형 양극세포 자극)로 나뉘어 처리됩니다. ¹⁾ 변성 망막에서도 이러한 글루타메이트 반응이 유사하게 유지되는 것으로 나타났으며, ¹⁾ 이는 화학적 자극형의 생물학적 근거가 됩니다.

글루타메이트 독성(흥분독성)은 과도한 노출 시 문제가 됩니다. 잔존하는 뮐러세포가 글루타메이트 재흡수 기능을 담당하지만, 변성이 진행되면 이 기능도 저하됩니다. ¹⁾

RGC의 생존과 중요성

내층 망막의 RGC는 변성 후에도 장기간 생존합니다. ⁴⁾ 동물 모델(S334ter 래트, rd1 마우스) 연구에서 ¹⁾ 광수용체 변성이 완료된 후에도 RGC가 잔존하여 전기 및 화학적 자극에 반응하는 것이 확인되었습니다. 이러한 RGC 생존이 망막 인공시각의 생물학적 기반입니다.

---

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

화학적 망막 인공 시각의 동물 실험

글루탐산을 이용한 화학적 인공 시각 장치의 동물 이식 실험이 진행 중입니다. ¹⁾ SU-8 재료의 생체 적합성 확인, 전기삼투류에 의한 정밀한 유량 제어, S334ter 랫트 및 rd1 마우스에서의 생체 내 실험이 보고되었습니다. ¹⁾ 임상 적용을 위한 과제로는 장치 소형화, 장기 안정성, 글루탐산 독성 회피가 있습니다.

광유전학적 치료

이는 잔존하는 RGC에 광민감 단백질(채널로돕신 등)을 도입하여 광자극만으로 시각을 재건하는 방법입니다. ²⁾

GenSight Biologics사의 GS030 시험에서는 RP로 실명한 환자에게 아데노연관바이러스(AAV) 벡터로 ChrimsonR(적색 편이 채널로돕신)을 도입했습니다. 한 예에서 특정 시각 자극의 인지가 보고되었습니다. ²⁾

전극 이식이 필요 없고 침습성이 낮다는 점이 전기 자극형과의 가장 큰 차이점입니다. 그러나 현재 단계에서 얻을 수 있는 시각은 제한적입니다.

유전자 치료

RPE65 유전자 돌연변이로 인한 망막 변성에 대해 AAV 벡터를 이용한 유전자 보충 요법이 승인되었습니다(Luxturna). ²⁾ 다른 유전자 돌연변이(100개 이상)로의 확장이 연구되고 있으며, ²⁾ 향후 유전자 치료와 인공 시각의 조합이 고려될 가능성이 있습니다.

장기 지원 체계와 향후 과제

망막 보철물은 이식 후 재활, 장비 업데이트, 유지 보수를 장기적으로 필요로 합니다. 차세대 장치 개발에서는 시각 기능 개선뿐만 아니라 환자 지원 체계와 제품의 지속 가능성도 중요한 평가 항목입니다. ⁴⁾

Q 광유전학적 치료는 언제 실용화되나요?

A

현재는 초기 임상 시험 단계이며, ²⁾ 일반 의료로 제공되는 단계에 이르지 않았습니다. 대상 유전자 돌연변이의 유무에 관계없이 적용할 수 있는 점은 유망하지만, 얻을 수 있는 시각의 질, 안전성, 장기 효과의 검증이 필요합니다.

---

8. 참고 문헌

1. Wu J, Rountree CM, Kare SS, Ramkumar PK, Finan JD, Troy JB. Progress on designing a chemical retinal prosthesis. Front Cell Neurosci. 2022;16:898865. doi:10.3389/fncel.2022.898865.
2. Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, Pulman J, Sahel JA, Dalkara D. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975. doi:10.1016/j.preteyeres.2021.100975.
3. 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 2021.
4. Ayton LN, Barnes N, Dagnelie G, et al. An update on retinal prostheses. Clin Neurophysiol. 2020;131(6):1383-1398. doi:10.1016/j.clinph.2019.11.029.