Retina protezi (retinal prosthesis), Retinitis Pigmentosa (RP) veya yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) gibi nedenlerle fotoreseptörleri dejenece olmuş veya kaybolmuş hastalarda, kalan iç retina hücrelerini (bipolar hücreler ve retina ganglion hücreleri) elektriksel veya kimyasal olarak uyararak görmeyi kısmen geri kazandıran implante edilebilir cihazların genel adıdır.
Görme yardımcı cihazı olarak konsepti 1755’te Le Roy’a kadar uzanır ve 1956’da Tassicker retina stimülasyonunu önermiştir. Daha sonra elektrot dizisi teknolojisindeki ilerlemelerle bugünkü şekline gelişmiştir. Birden fazla cihaz klinik aşamaya ulaşmıştır. 4)
Hedef hastalarda fotoreseptörler kaybolmuştur, ancak iç retinadaki RGC’lerin önemli bir kısmı hayatta kalır. 4) Bu RGC’lerin hayatta kalması yapay görmenin biyolojik temelini oluşturur.
Esas olarak Retinitis Pigmentosa’ya bağlı fotoreseptör dejenerasyonu ilerlemiş ve görme keskinliği ışık hissinin altına düşmüş hastalar hedeflenir. Argus II için 25 yaş ve üzeri ve en az ışık hissi veya daha kötüsü onaylanmış endikasyondur. İç retinanın (RGC) hayatta kalması gerekli bir koşuldur ve ameliyat öncesi değerlendirme ile doğrulanır.
Retina protezinin ana endikasyonu olan retinitis pigmentosa (RP)‘da aşağıdaki seyir izlenir.
RP’de tipik fundus bulguları aşağıdaki gibidir. 3)
Fundus bulguları
Kemik cisimciği benzeri pigment birikimleri: Ekvator bölgesinde yoğunlaşan karakteristik bulgu.
Optik atrofi ve mumlu parlaklık: Disk solukluğu. Uzun süreli olgularda belirgindir.
Damar daralması: Retina arterlerinde belirgin incelme.
Elektrofizyolojik ve Görüntüleme Bulguları
Elektroretinogram (ERG) kaybı veya belirgin azalma: Kesin tanı için gerekli bulgu.
OCT’de elipsoid bant (EZ) kaybı: Fotoreseptör iç ve dış segment sınırının kaybolması, fotoreseptör dejenerasyonunu gösterir.
FAF’de (Fundus Otofloresans) halka şeklinde hiperfloresans: Aktif dejenerasyon alanının sınırını gösterir.
Retina protezi implantasyonundan sonra hastalar bazen nesnelerin hatlarını ve hareketlerini ayırt edebilir. Ancak mevcut cihazlarla elde edilen görme sınırlıdır ve doğal görme geri kazanılamaz4).
Elektroretinogram ile fonksiyonel değerlendirme kesin tanı için gereklidir.3) OCT ile elipsoid bant (EZ) durumu değerlendirilir ve fundus otofloresans ile halka şeklinde hiperfloresans doğrulanır. Genetik test de önerilir; Japonlarda EYS geni %20-30 ile en sık görülenidir.3)
RP, 100’den fazla gen mutasyonunun neden olduğu kalıtsal retina dejenerasyon hastalıkları grubudur.2) Prevalansı 4000-8000’de 1’dir ve Japonya’da konjenital körlüğün birinci nedenidir.3)
AMD’nin son evresi olan coğrafik atrofide (GA), foveadaki fotoreseptörler ve RPE atrofiye olur ve merkezi görme kaybolur. PRIMA gibi bazı retina protezleri, GA’ya bağlı merkezi görme bozukluğunu da araştırma konusu olarak ele almaktadır4).
Retina protezi implantasyonu için uygunluk değerlendirmesinde RP’nin ilerleme derecesinin değerlendirilmesi esastır.
Argus II’nin onaylı uygunluk kriterleri aşağıdaki gibidir:
RP, belirlenmiş nadir hastalıklar (Nadir Hastalıklar Yasası) kapsamındadır ve tanı kesinleştikten sonra tıbbi masraf desteği başvurusu yapılabilir. 3)
Günümüzde klinik olarak kullanılan retina yapay görme cihazları ağırlıklı olarak elektriksel uyarı tipidir. Cihazın yerleşim konumuna göre epiretinal (retina içi) ve subretinal (retina altı) olarak sınıflandırılır.
Başlıca elektriksel uyarı tipi cihazlar aşağıda gösterilmiştir.
| Cihaz | Elektrot sayısı | Yerleşim |
|---|---|---|
| Argus II | 60 elektrot | Epiretinal |
| Alpha IMS/AMS | 1500 piksel | Subretinal |
| PRIMA | 378 piksel | Subretinal |
2013 yılında FDA tarafından onaylanan ilk ticari retina protezidir. Kameralı gözlük ve harici bir işlemciyi birleştirerek 60 elektrotlu bir dizi ile retinayı uyarır. Düzenleyici onaylı retina protezleri arasında dünya çapında 500’den fazla kişiye implante edilmiştir 4).
Retina altına 1500 fotodiyot-elektrot dizisi yerleştirir. Harici güç kaynağı gerektirmeyen, gelen ışığı doğrudan elektrik sinyallerine dönüştüren otonom bir cihazdır.
378 piksellik bir fotovoltaik çip subretinal olarak yerleştirilir. Ana endikasyonu AMD (coğrafik atrofi)‘dir. Güç, gözlükten yakın kızılötesi lazer ışınlaması ile sağlanır.
Elektriksel uyarıma alternatif olarak, nörotransmitter glutamatın lokal olarak salınarak retina iç katmanlarını uyardığı bir yaklaşım araştırılmaktadır. 1) Elektriksel uyarımla karşılaştırıldığında aşağıdaki özelliklere sahiptir:
Mevcut cihazlar doğal görmeyi geri getirmez. Elektrot sayısı ve çözünürlük sınırlamaları nedeniyle temel işlevleri aydınlık/karanlık, kontur ve hareket algılamadır. Bu teknoloji, günlük yaşamda yardımcı olarak görülmektedir.
RP gibi dejeneratif retinada, fotoreseptör ölümünden sonra iç retina aşamalı olarak yeniden yapılanır (remodeling). 1) Bu yeniden yapılanma, yapay görmenin etkinliğini doğrudan etkiler.
Yeniden yapılanma üç aşamada ilerler. 1)
| Aşama | Ana değişiklikler |
|---|---|
| Faz 1 | Çubuk dış segmentlerinin kısalması ve büzülmesi |
| Faz 2 | Çubuk ölümü ve nöral devre yeniden yapılanması |
| Faz 3 | Şiddetli nöral yeniden yapılanma ve Müller hücre hipertrofisi |
Faz 3’te Müller hücreleri çoğalarak retinanın tüm katmanlarında fibröz bir skar oluşturur. 1) Bu değişiklik, elektrot ile hedef hücreler arasındaki teması engeller ve uyarım verimliliğini azaltır.
Normal retinada, ışık sinyali glutamat aracılığıyla OFF yolu (ON tip bipolar hücreleri inhibe eder) ve ON yolu (OFF tip bipolar hücreleri uyarır) olarak ikiye ayrılarak işlenir. 1) Dejenere retinada da bu glutamat yanıtının benzer bir işlevi koruduğu gösterilmiştir, 1) bu da kimyasal uyarımın biyolojik temelini oluşturur.
Glutamat toksisitesi (eksitotoksisite) aşırı maruziyette sorun oluşturur. Kalan Müller hücreleri glutamat geri alım işlevini üstlenir, ancak dejenerasyon ilerledikçe bu işlev de azalır. 1)
İç retinadaki RGC’ler dejenerasyondan sonra bile uzun süre hayatta kalır. 4) Hayvan modellerinde (S334ter sıçanı, rd1 faresi) yapılan çalışmalar, 1) fotoreseptör dejenerasyonu tamamlandıktan sonra bile RGC’lerin kaldığını ve elektriksel/kimyasal uyarılara yanıt verdiğini doğrulamıştır. Bu RGC sağkalımı, retina protezlerinin biyolojik temelidir.
Glutamat bazlı kimyasal yapay görme cihazının hayvan implantasyon deneyleri devam etmektedir. 1) SU-8 malzemesinin biyouyumluluğunun doğrulanması, elektroozmoz ile hassas akış kontrolü ve S334ter sıçanları ile rd1 farelerinde in vivo deneyler rapor edilmiştir. 1) Klinik uygulamaya yönelik zorluklar arasında cihazın küçültülmesi, uzun vadeli stabilite ve glutamat toksisitesinden kaçınılması yer almaktadır.
Bu yöntem, kalan retina ganglion hücrelerine ışığa duyarlı proteinler (kanalrodopsin gibi) ekleyerek yalnızca ışık uyarımıyla görmeyi yeniden oluşturmayı amaçlar. 2)
GenSight Biologics’in GS030 deneyinde, RP nedeniyle kör olan hastalara adeno-ilişkili virüs (AAV) vektörü ile ChrimsonR (kırmızıya kaydırılmış kanalrodopsin) verilmiştir. Bir vakada belirli görsel uyaranların algılandığı rapor edilmiştir. 2)
Elektrik stimülasyon tipinden en büyük farkı, elektrot implantasyonu gerektirmemesi ve daha az invaziv olmasıdır. Ancak mevcut aşamada elde edilen görme sınırlıdır.
RPE65 gen mutasyonuna bağlı retina dejenerasyonu için AAV vektörü kullanılarak gen replasman tedavisi onaylanmıştır (Luxturna). 2) Diğer gen mutasyonlarına (100’den fazla) genişletilmesi araştırılmaktadır, 2) ve gelecekte gen tedavisi ile yapay görmenin kombinasyonu düşünülebilir.
Retina protezi, implantasyon sonrası uzun süreli rehabilitasyon, cihaz güncellemesi ve bakım gerektirir. Yeni nesil cihazların geliştirilmesinde, yalnızca görme fonksiyonunun iyileştirilmesi değil, aynı zamanda hasta destek sistemi ve ürünün sürdürülebilirliği de önemli değerlendirme kriterleridir. 4)
Şu anda erken klinik deney aşamasındadır, 2) ve henüz genel bir tedavi olarak sunulma aşamasına gelmemiştir. Hedef gen mutasyonunun varlığına bakılmaksızın uygulanabilmesi umut vericidir, ancak elde edilen görme kalitesi, güvenlik ve uzun vadeli etkilerin doğrulanması gerekmektedir.
