دید مصنوعی شبکیه (پروتز شبکیه)

نکات کلیدی در یک نگاه

پروتز شبکیه (پروتز شبکیه) دستگاهی است که با تحریک سلول‌های عصبی باقی‌مانده شبکیه در بیمارانی که سلول‌های بینایی خود را از دست داده‌اند، تا حدی بینایی را بازمی‌گرداند.
بیماری اصلی قابل درمان رتینیت پیگمانتوزا (RP) است که در ژاپن یک بیماری نادر با شیوع حدود ۱ در ۴۰۰۰ تا ۸۰۰۰ نفر محسوب می‌شود. ³⁾
پروتزهای شبکیه تأیید شده نظارتی، از جمله Argus II که نماینده نوع تحریک الکتریکی است، در بیش از ۵۰۰ نفر در سراسر جهان کاشته شده‌اند. ⁴⁾
نوع تحریک شیمیایی یک رویکرد نسل بعدی است که با تجویز موضعی گلوتامات لایه داخلی شبکیه را فعال می‌کند. ¹⁾
درمان اپتوژنتیک یک فناوری در مرحله تحقیقاتی است که با وارد کردن پروتئین‌های حساس به نور در سلول‌های گانگلیونی شبکیه باقی‌مانده و تحریک نوری، بینایی را بازسازی می‌کند. ²⁾
هدف درمان فقط مواردی است که سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGC) زنده هستند و انتخاب مناسب بیمار موفقیت را تعیین می‌کند. ⁴⁾

1. پروتز شبکیه (پروتز شبکیه) چیست؟

پروتز شبکیه (retinal prosthesis) یک اصطلاح کلی برای دستگاه‌های کاشتنی است که با تحریک الکتریکی یا شیمیایی سلول‌های شبکیه داخلی باقی‌مانده (سلول‌های دوقطبی و سلول‌های گانگلیونی شبکیه) در بیمارانی که سلول‌های بینایی خود را به دلیل رتینیت پیگمانتوزا (RP) یا دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) از دست داده‌اند، تا حدی بینایی را بازمی‌گرداند.

مفهوم آن به عنوان یک دستگاه کمک بینایی به Le Roy در سال ۱۷۵۵ برمی‌گردد و Tassicker در سال ۱۹۵۶ تحریک شبکیه را پیشنهاد کرد. پس از آن، با پیشرفت فناوری آرایه الکترود، به شکل فعلی خود توسعه یافت. چندین دستگاه به مرحله بالینی رسیده‌اند. ⁴⁾

در بیماران هدف، سلول‌های بینایی از بین رفته‌اند، اما تعداد قابل توجهی از سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGC) در لایه داخلی شبکیه زنده می‌مانند. ⁴⁾ بقای این RGC ها اساس بیولوژیکی بینایی مصنوعی است.

Q پروتز شبکیه برای کدام بیماران مناسب است؟

بیمارانی که دچار دژنراسیون سلول‌های بینایی ناشی از رتینیت پیگمانتوزا شده‌اند و بینایی آنها به زیر سطح درک نور کاهش یافته است، عمدتاً کاندید هستند. برای Argus II، تأیید شده است که بیماران ۲۵ سال و بالاتر با حداقل درک نور یا کمتر باشند. شرط لازم این است که لایه داخلی شبکیه (RGC) زنده باشد که با ارزیابی قبل از عمل تأیید می‌شود.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

در رتینیت پیگمانتوزا (RP) که بیماری اصلی قابل درمان با دید مصنوعی شبکیه است، سیر زیر مشاهده می‌شود.

شب‌کوری: اولین علامت. با کاهش عملکرد بینایی در محیط تاریک شروع می‌شود.
تنگی میدان بینایی: اسکوتوم حلقوی گسترش یافته و تنگی میدان بینایی مرکزگرای کلاسیک ایجاد می‌شود.
کاهش دید: با پیشرفت دژنراسیون سلول‌های مخروطی، دید مرکزی کاهش می‌یابد. ²⁾
اختلال رنگ‌بینی و از دست دادن حس نور: در مراحل پایانی فقط حس نور باقی مانده و نهایتاً به نابینایی کامل می‌رسد.

یافته‌های بالینی

یافته‌های معمول فوندوس در RP به شرح زیر است. ³⁾

یافته‌های فوندوس

رسوبات رنگدانه استخوانی شکل: یافته مشخصه که عمدتاً در ناحیه استوا توزیع شده است.

آتروفی عصب بینایی و درخشش مومی: رنگ پریدگی دیسک بینایی. در موارد طولانی مدت برجسته است.

باریک شدن عروق: باریک شدن قابل توجه شریان شبکیه.

یافته‌های الکتروفیزیولوژیک و تصویربرداری

الکترورتینوگرافی (ERG) ناپدید یا به شدت کاهش یافته: یافته ضروری برای تشخیص قطعی.

از بین رفتن نوار بیضوی (EZ) در OCT: ناپدید شدن مرز بین بخش داخلی و خارجی گیرنده‌های نوری نشان‌دهنده دژنراسیون سلول‌های بینایی است.

حلقه هیپرفلورسنت در FAF (فلورسانس خودبخودی فوندوس): مرز ناحیه دژنراسیون فعال را نشان می‌دهد.

پس از کاشت پروتز شبکیه، بیماران ممکن است بتوانند خطوط و حرکات اشیاء را تشخیص دهند. با این حال، بینایی حاصل از دستگاه‌های فعلی محدود است و به بازیابی بینایی طبیعی منجر نمی‌شود⁴⁾.

Q تشخیص RP چگونه انجام می‌شود؟

ارزیابی عملکردی با الکترورتینوگرافی برای تشخیص قطعی ضروری است.³⁾ وضعیت نوار بیضوی (EZ) با OCT ارزیابی می‌شود و حلقه هیپرفلورسنت با فلورسانس خودبخودی فوندوس تأیید می‌گردد. آزمایش ژنتیک نیز توصیه می‌شود؛ ژن EYS در ۲۰ تا ۳۰٪ از بیماران ژاپنی شایع‌ترین است.³⁾

3. علل و عوامل خطر

زمینه ژنتیکی رتینیت پیگمنتوزا

RP یک گروه از بیماری‌های دژنراتیو ارثی شبکیه است که توسط بیش از ۱۰۰ جهش ژنی ایجاد می‌شود.²⁾ شیوع آن ۱ در ۴۰۰۰ تا ۸۰۰۰ نفر است و علت اصلی نابینایی مادرزادی در ژاپن محسوب می‌شود.³⁾

نوع اتوزومال غالب (AD): بیش از ۳۲ ژن عامل. RHO و PRPF31 از جمله شایع‌ترین هستند.²⁾
نوع اتوزومال مغلوب (AR): بیش از ۹۰ ژن عامل. ژن EYS در ۲۰ تا ۳۰٪ از بیماران ژاپنی دیده می‌شود.^{2, 3)}
نوع سندرمیک: شامل سندرم آشر (همراه با کم شنوایی)، سندرم باردت-بیدل (همراه با پلی‌داکتیلی و چاقی) و غیره.²⁾

دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD)

در مرحله نهایی AMD، یعنی آتروفی جغرافیایی (GA)، سلول‌های بینایی و اپیتلیوم رنگدانه شبکیه در ناحیه فووآ آتروفی می‌کنند و دید مرکزی از دست می‌رود. برخی از پروتزهای شبکیه مانند PRIMA نیز اختلال دید مرکزی ناشی از GA را به عنوان هدف تحقیقاتی در نظر گرفته‌اند⁴⁾.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

معیارهای تشخیصی RP و آزمایش‌ها

برای ارزیابی مناسب بودن کاشت پروتز شبکیه، ارزیابی میزان پیشرفت RP ضروری است.

الکترورتینوگرافی (ERG): برای تشخیص قطعی ضروری است. ناپدید شدن یا کاهش قابل توجه پاسخ‌های استوانه‌ای و مخروطی را تأیید می‌کند. ³⁾
تست میدان بینایی: با استفاده از محیط سنج پویا Goldman، الگوی تنگی میدان بینایی محیطی و میدان بینایی باقی‌مانده ارزیابی می‌شود.
OCT: تراکم سلول‌های گیرنده نوری با وضعیت باقی‌مانده ناحیه بیضوی (EZ) تخمین زده می‌شود. ³⁾
خودفلورسانس فوندوس (FAF): هیپرفلورسانس حلقه‌ای شکل نشان‌دهنده ناحیه فعالیت دژنراتیو است. ³⁾
تست ژنتیک: شناسایی ژن عامل بیماری. برای انتخاب کاندیداهای ژن درمانی (به بخش 7 مراجعه کنید) نیز مهم است.

ارزیابی مناسب بودن کاشت دستگاه

معیارهای تأیید شده برای کاشت Argus II به شرح زیر است:

سن: 25 سال و بالاتر
بینایی: در حد یا کمتر از درک نور
نقص شدید بینایی ناشی از RP (یا بیماری‌های مشابه)
قابلیت تأیید پاسخ تحریک الکتریکی لایه داخلی شبکیه (RGC)

درخواست بیماری نادر تعیین‌شده

RP یکی از بیماری‌های نادر تعیین‌شده (قانون بیماری‌های نادر) است و پس از تأیید تشخیص، امکان درخواست کمک هزینه پزشکی وجود دارد. ³⁾

5. روش‌های درمانی استاندارد

دستگاه‌های بینایی مصنوعی شبکیه که در حال حاضر به صورت بالینی استفاده می‌شوند عمدتاً از نوع تحریک الکتریکی هستند. بر اساس محل قرارگیری دستگاه، به دو نوع epiretinal (داخل شبکیه) و subretinal (زیر شبکیه) تقسیم می‌شوند.

مقایسه دستگاه‌های اصلی

دستگاه‌های اصلی تحریک الکتریکی در زیر نشان داده شده‌اند.

دستگاه	تعداد الکترودها	محل قرارگیری
Argus II	60 الکترود	Epiretinal
Alpha IMS/AMS	1500 پیکسل	زیر شبکیه
PRIMA	378 پیکسل	زیر شبکیه

Argus II (Second Sight)

این اولین پروتز تجاری شبکیه بود که در سال 2013 توسط FDA تأیید شد. این دستگاه از عینک‌های مجهز به دوربین و یک پردازنده خارجی تشکیل شده و با یک آرایه 60 الکترودی شبکیه را تحریک می‌کند. در مجموع، بیش از 500 نفر در سراسر جهان این پروتز شبکیه تأیید شده را دریافت کرده‌اند ⁴⁾.

Alpha IMS/AMS (Retina Implant AG)

این دستگاه یک آرایه 1500 تایی از فوتودیودها و الکترودها را در زیر شبکیه قرار می‌دهد. این یک دستگاه خودمختار است که نیازی به منبع تغذیه خارجی ندارد و نور ورودی را مستقیماً به سیگنال‌های الکتریکی تبدیل می‌کند.

PRIMA (Pixium Vision)

یک تراشه فوتوولتائیک 378 پیکسلی در زیر شبکیه قرار می‌گیرد. نشانه اصلی آن AMD (آتروفی جغرافیایی) است. برق از طریق تابش لیزر مادون قرمز از عینک تأمین می‌شود.

بینایی مصنوعی با تحریک شیمیایی

به عنوان جایگزینی برای تحریک الکتریکی، رویکردی که در آن انتقال‌دهنده عصبی گلوتامات به صورت موضعی آزاد می‌شود تا لایه‌های داخلی شبکیه را تحریک کند، در حال مطالعه است. ¹⁾ این روش در مقایسه با تحریک الکتریکی ویژگی‌های زیر را دارد:

غلظت گلوتامات: سلول‌های شبکیه را در محدوده 0.4 تا 10 میلی‌مولار فعال می‌کند. ¹⁾
حجم تزریق: با تزریق‌های میکرو کمتر از 10 پیکولیتر در هر بار کنترل می‌شود. ¹⁾
وضوح زمانی: وضوح زمانی 3 تا 5 هرتز را فراهم می‌کند. ¹⁾
جنس: از ماده SU-8 با زیست‌سازگاری بالا استفاده می‌شود. ¹⁾
اصل عملکرد: گلوتامات از طریق جریان الکترواسموتیک (electroosmotic flow) تحویل داده می‌شود. ¹⁾

Q آیا دید مصنوعی شبکیه می‌تواند بینایی طبیعی را بازگرداند؟

دستگاه‌های فعلی بینایی طبیعی را باز نمی‌گردانند. به دلیل محدودیت تعداد الکترودها و وضوح، عملکرد اصلی آن‌ها تشخیص روشنایی/تاریکی، خطوط و حرکت است. این فناوری در مرحله‌ای است که به عنوان کمک‌کننده در زندگی روزمره در نظر گرفته می‌شود.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

بازسازی (remodeling) پس از دژنراسیون شبکیه

در شبکیه‌های دژنره مانند RP، پس از مرگ سلول‌های بینایی، لایه‌های داخلی شبکیه به تدریج بازسازی (remodeling) می‌شوند. ¹⁾ این بازسازی مستقیماً بر اثربخشی دید مصنوعی تأثیر می‌گذارد.

بازسازی در سه مرحله پیشرفت می‌کند. ¹⁾

مرحله	تغییرات اصلی
فاز 1	کوتاه شدن و انقباض بخش خارجی استوانه‌ها
فاز 2	مرگ استوانه‌ها و بازسازی مدارهای عصبی
فاز 3	بازسازی عصبی شدید و هیپرتروفی سلول‌های مولر

در فاز 3، سلول‌های مولر تکثیر یافته و یک اسکار فیبروتیک در تمام لایه‌های شبکیه تشکیل می‌دهند. ¹⁾ این تغییر مانع تماس بین الکترود و سلول‌های هدف شده و کارایی تحریک را کاهش می‌دهد.

مسیر گلوتامات و تحریک سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGC)

در شبکیه طبیعی، سیگنال نوری از طریق گلوتامات به دو مسیر OFF (مهار سلول‌های دوقطبی نوع ON) و ON (تحریک سلول‌های دوقطبی نوع OFF) تقسیم و پردازش می‌شود. ¹⁾ نشان داده شده است که در شبکیه دژنره نیز پاسخ گلوتامات عملکرد مشابهی را حفظ می‌کند، ¹⁾ که مبنای بیولوژیکی تحریک شیمیایی است.

سمیت گلوتامات (سمیت تحریکی) در مواجهه بیش از حد مشکل‌ساز می‌شود. سلول‌های مولر باقی‌مانده وظیفه بازجذب گلوتامات را بر عهده دارند، اما با پیشرفت دژنراسیون این عملکرد نیز کاهش می‌یابد. ¹⁾

بقا و اهمیت سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGC)

سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGC) در لایه داخلی شبکیه حتی پس از دژنراسیون برای مدت طولانی زنده می‌مانند. ⁴⁾ مطالعات روی مدل‌های حیوانی (موش‌های S334ter و موش‌های rd1) ¹⁾ تأیید کرده است که پس از تکمیل دژنراسیون سلول‌های بینایی، RGCها باقی مانده و به تحریک الکتریکی و شیمیایی پاسخ می‌دهند. این بقای RGC اساس بیولوژیکی پروتزهای بینایی شبکیه است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

آزمایش‌های حیوانی پروتز شبکیه شیمیایی

آزمایش‌های کاشت حیوانی دستگاه پروتز بینایی شیمیایی مبتنی بر گلوتامات در حال انجام است. ¹⁾ تأیید زیست‌سازگاری ماده SU-8، کنترل دقیق جریان با الکترواسموز، و آزمایش‌های in vivo روی موش‌های S334ter و rd1 گزارش شده است. ¹⁾ چالش‌های کاربرد بالینی شامل کوچک‌سازی دستگاه، پایداری طولانی‌مدت و اجتناب از سمیت گلوتامات است.

درمان اپتوژنتیک

این روش شامل معرفی پروتئین‌های حساس به نور (مانند کانال‌رودوپسین) به سلول‌های گانگلیونی شبکیه باقی‌مانده است تا بینایی تنها با تحریک نوری بازسازی شود. ²⁾

در آزمایش GS030 شرکت GenSight Biologics، ChrimsonR (یک کانال‌رودوپسین با جابجایی قرمز) با استفاده از ناقل ویروس وابسته به آدنو (AAV) به بیماران نابینا ناشی از RP وارد شد. در یک مورد، درک محرک‌های بینایی خاص گزارش شد. ²⁾

تفاوت اصلی با نوع تحریک الکتریکی این است که نیازی به کاشت الکترود نیست و تهاجم کمتری دارد. با این حال، در مرحله فعلی، بینایی به‌دست‌آمده محدود است.

ژن درمانی

برای دژنراسیون شبکیه ناشی از جهش ژن RPE65، درمان جایگزینی ژن با استفاده از ناقل AAV تأیید شده است (Luxturna). ²⁾ تحقیقات برای گسترش آن به سایر جهش‌های ژنی (بیش از 100) در حال انجام است، ²⁾ و احتمالاً در آینده ترکیب ژن درمانی و پروتز بینایی بررسی خواهد شد.

سیستم پشتیبانی طولانی‌مدت و چالش‌های آینده

پروتز شبکیه پس از کاشت نیاز به توانبخشی طولانی‌مدت، به‌روزرسانی دستگاه و نگهداری دارد. در توسعه دستگاه‌های نسل بعد، نه تنها بهبود عملکرد بینایی، بلکه سیستم پشتیبانی بیمار و پایداری محصول نیز معیارهای ارزیابی مهمی خواهند بود. ⁴⁾

Q درمان اپتوژنتیک چه زمانی عملی خواهد شد؟

در حال حاضر در مراحل اولیه کارآزمایی بالینی است، ²⁾ و هنوز به مرحله ارائه به عنوان درمان عمومی نرسیده است. قابلیت کاربرد صرف‌نظر از وجود جهش ژنی هدف، امیدوارکننده است، اما کیفیت بینایی به‌دست‌آمده، ایمنی و اثرات طولانی‌مدت نیاز به تأیید دارند.

8. منابع

Wu J, Rountree CM, Kare SS, Ramkumar PK, Finan JD, Troy JB. Progress on designing a chemical retinal prosthesis. Front Cell Neurosci. 2022;16:898865. doi:10.3389/fncel.2022.898865.
Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, Pulman J, Sahel JA, Dalkara D. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975. doi:10.1016/j.preteyeres.2021.100975.
日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 2021.
Ayton LN, Barnes N, Dagnelie G, et al. An update on retinal prostheses. Clin Neurophysiol. 2020;131(6):1383-1398. doi:10.1016/j.clinph.2019.11.029.