سندرم باردت-بیدل (Bardet-Biedl syndrome; BBS) یک بیماری نادر مژکی (ciliopathy) چندارگانی با وراثت اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژنهای دخیل در عملکرد مژک اولیه است. در سال 1920 توسط باردت و در سال 1922 توسط بیدل به طور مستقل توصیف شد1, 6).
پس از سندرم آشر، دومین علت شایع رتینیت پیگمانتوزای سندرمیک (RP) است و BBS همراه با سندرم آشر یکی از شایعترین دژنراسیونهای ارثی شبکیه سندرمیک محسوب میشود9). سن تشخیص معمول 8-9 سال است2) و علائم به طور ناهمزمان ظاهر شده و در طول زندگی پیشرفت میکنند9).
شیوع در آمریکای شمالی و اروپا 1:140,000 تا 160,000 است 1, 8). در جمعیتهای دارای اثر بنیانگذار بیشتر است و در جزایر فارو به 1:3,700 و در قبیله بادیهنشین کویت به 1:13,500 میرسد 7). ازدواج فامیلی خطر هموزیگوت بودن را افزایش میدهد 1) و در عربستان سعودی، 48% از بیماران BBS سابقه ازدواج فامیلی دارند 7).
حدود 30 ژن عامل شناسایی شده است 9) که سه ژن BBS1 (23%)، BBS10 (15%) و BBS2 (10%) شایعترین هستند و BBS1/2/10 حدود 50% از کل موارد را تشکیل میدهند 4). عمدتاً به صورت اتوزومال مغلوب (biallelic loss-of-function) است، اما در برخی موارد وراثت اولیگوژنیک و تریژنیک به عنوان عوامل تعدیلکننده نقش دارند 9).
معیارهای تشخیص بالینی شامل 4 یافته اصلی یا 3 یافته اصلی به همراه 2 یافته فرعی است 1).
یافتههای اصلی و فراوانی آنها به شرح زیر است 1):
| یافته اصلی | فراوانی |
|---|---|
| دژنراسیون شبکیه | 93% |
| چاقی مرکزی | 72-92% |
| پلیداکتیلی پسمحوری | 63-81% |
| اختلال شناختی | 61% |
| هیپوگنادیسم | 59-98% |
| ناهنجاری کلیوی | 53% |
یافتههای ثانویه شامل اختلال گفتار، استرابیسم، آب مروارید، کلوبوم عنبیه، دیابت نوع 2، ناهنجاریهای دندانی، ناهنجاری قلبی و کوتاهی قد است.
سندرم Laurence-Moon (LMS) با پاراپلژی اسپاستیک مشخص میشود، در حالی که BBS با پلیداکتیلی و ناهنجاری کلیوی مشخص میشود 5). در گذشته گاهی به عنوان یک بیماری در نظر گرفته میشد، اما اکنون به عنوان بیماریهای جداگانه در نظر گرفته میشوند.
شبکوری اولین علامت ذهنی است و اختلال عملکرد بینایی در 10 سال اول زندگی ظاهر میشود.
نابینایی قانونی معمولاً در دهه ۲۰ تا ۳۰ سالگی رخ میدهد، اما گزارشهایی از نابینایی قانونی در میانگین سنی ۱۵.۵ سال نیز وجود دارد 3). بیش از ۹۰٪ موارد دچار دژنراسیون ارثی شبکیه از نوع میلهای-مخروطی (IRD) هستند 9).
یافتههای چشمی
آتروفی ماکولا: تغییرات آتروفیک در ناحیه ماکولا که از مراحل اولیه رخ میدهد.
دژنراسیون پیگمانته: دژنراسیون پیگمانته همراه با باریک شدن عروق. شایعترین نوع، لکههای پیگمانته بدون ظاهر استخوانی است.
رنگ پریدگی دیسک مومی شکل: رنگ پریدگی دیسک بینایی به شکل موم 1, 6)
ماکولوپاتی چشم گاوی: تغییرات شبیه چشم گاو در ناحیه ماکولا 1)
باریک شدن عروق: باریک شدن عمومی شریانها 1, 6)
رسوب پیگمان اطراف عروق: تجمع پیگمان به شکل استخوانی 1, 6)
یافتههای سیستمیک
چاقی زودرس: وزن هنگام تولد طبیعی است، اما افزایش وزن سریع در سال اول زندگی رخ میدهد 2)
پلیداکتیلی پسمحوری: در ۶۳ تا ۸۱٪ موارد دیده میشود 1)
اختلال شناختی: ۴۴٪ موارد دارای IQ کمتر از ۷۹ هستند 1)
نارسایی کلیوی: ناهنجاریهای ساختاری یا عملکردی در ۳۰ تا ۵۰٪ موارد 9)
هیپوگنادیسم: در مردان بارزتر است 9)
رفتار خودگرا: در 77٪ موارد مشاهده میشود2)
نیستاگموس در حدود 10٪ موارد دیده میشود و ممکن است استرابیسم، آب مروارید، آستیگماتیسم قرنیه شدید و کولوبومای مشیمیه-شبکیه نیز همراه باشد. الکترورتینوگرافی (ERG) الگوی مختلط مخروطی-استوانهای را نشان میدهد که در آن هر دو موج a و b در تطابق با تاریکی و روشنایی کاهش مییابند و استوانهها بیشتر از مخروطها آسیب میبینند7).
از نظر سیستمیک، حدود 90٪ موارد پرخوری و تجمع غیرطبیعی چربی دارند9) و افزایش سریع وزن در 5 سال اول زندگی منجر به سندرم متابولیک میشود9). دیابت نوع 2 در 6 تا 48٪ موارد همراه است1). میانگین سن اولین قاعدگی در زنان 13.8 سال گزارش شده است8).
نابینایی قانونی معمولاً در دهه 20 تا 30 زندگی رخ میدهد، اما برخی مطالعات نابینایی قانونی را در میانگین سنی 15.5 سال گزارش کردهاند3). الگوی پیشرفت در افراد مختلف متفاوت است و به ژنوتیپ نیز بستگی دارد. معرفی زودهنگام مراقبت از کمبینایی اهمیت دارد.
علت اصلی BBS اختلال عملکرد مژک اولیه است. مژک اولیه تقریباً در تمام سلولها وجود دارد و برای دریافت و انتقال سیگنالهای خارج سلولی ضروری است9).
حدود 30 ژن عامل شناسایی شده است9) و پروتئینهای کدشده به سه گروه اصلی تقسیم میشوند:
شایعترین نوع جهش، پلیمورفیسم تکنوکلئوتیدی (SNV) است و پس از آن حذفالحاق کوچک و تغییرات تعداد کپی قرار دارند9). وراثت اولیگوژنیک و تریژنیک ممکن است به عنوان تعدیلکننده فنوتیپ عمل کنند9).
ازدواج فامیلی بزرگترین عامل خطر است1). اگر در سونوگرافی قبل از تولد کلیههای پراکوژنیک، کیست کلیه، هیدرونفروز و پلیداکتیلی مشاهده شود، باید BBS را در تشخیص افتراقی در نظر گرفت3).
BBS یک بیماری اتوزومال مغلوب است و در صورت ناقل بودن والدین، ۲۵٪ از کودکان مبتلا میشوند. تشخیص ژنتیکی قبل از تولد از نظر فنی امکانپذیر است9) و میتواند اطلاعات مفیدی برای تصمیمگیری در مورد برنامهریزی خانواده ارائه دهد.
تشخیص بالینی با ۴ علامت اصلی یا ۳ علامت اصلی + ۲ علامت فرعی امکانپذیر است1). پلیداکتیلی و ناهنجاری کلیوی از قبل از تولد یا هنگام تولد قابل تشخیص هستند3).
تشخیص افتراقی از بیماریهایی که تظاهرات بالینی مشابه BBS دارند ضروری است8).
| بیماری | نکات افتراقی |
|---|---|
| سندرم آلستروم | بدون پلیداکتیلی، با کاهش شنوایی |
| سندرم آشر | اختلال شنوایی غالب است |
| سندرم ژوبرت | هیپوپلازی ورمیس مخچه |
| سندرم سنیور-لوکن | فقط درگیری کلیه و شبکیه |
| LCA | اختلال شدید بینایی در اوایل زندگی |
هیچ درمان قطعی برای BBS وجود ندارد و مدیریت چندتخصصی ضروری است9). مداخله زودهنگام برای هر عارضه، کیفیت زندگی و پیشآگهی بقا را تعیین میکند.
ستملانوتید (Imcivree) یک آگونیست گیرنده ملانوکورتین 4 (MC4R) است که با اثر بر مدارهای هیپوتالاموس، پرخوری را کاهش داده و وزن را کم میکند9). این دارو در سال 2022 برای چاقی مرتبط با BBS تأیید شد2).
در کارآزمایی فاز 3، کاهش وزن متوسط 7.6-٪ در افراد 18 سال و بالاتر و کاهش متوسط نمره z-BMI 0.75- در افراد زیر 18 سال گزارش شد2).
در رژیم درمانی، ترکیب رژیم کمکالری و محدود از کربوهیدرات با ورزش هوازی توصیه میشود6). رژیم کمپروتئین برای محافظت از عملکرد کلیه مؤثر است8).
ارزیابی منظم چشمپزشکی از اوایل کودکی ضروری است. اصلاح عیوب انکساری7) و ارجاع زودهنگام به خدمات کمبینایی اهمیت دارد. در حال حاضر هیچ درمانی برای توقف پیشرفت بیماری وجود ندارد و استفاده از وسایل کمکبینایی و برنامهریزی زودهنگام آموزش ویژه ضروری است.
نارسایی کلیه علت اصلی مرگ در BBS است و 25٪ از مرگهای تا سن 44 سالگی را تشکیل میدهد6). درمانهای جایگزین کلیه (همودیالیز، دیالیز صفاقی، پیوند کلیه) همگی قابل استفاده هستند6). غربالگری زودهنگام عملکرد کلیه و پیگیری منظم با بقای بیمار ارتباط مستقیم دارد6).
مداخلات جراحی
برداشت پلیداکتیلی: برداشت جراحی در اوایل دوره نوزادی6)
مداخله برای ناهنجاریهای جنسی: اقدامات جراحی برای بیضه نزولنکرده و موارد مشابه9)
مدیریت داخلی
مدیریت دیابت: توجه به بروز دیابت نوع 2 و ارزیابی منظم قند خون1)
مدیریت قلبی عروقی: غربالگری زودهنگام ناهنجاریهای قلبی عروقی9)
حمایت از رشد: مداخله زودهنگام و حمایت آموزشی برای اختلالات شناختی و یادگیری
ستمelanotید یک آگونیست گیرنده MC4R (ملانوکورتین 4) است که با اثر بر مدار هیپوتالاموس، پرخوری را مهار کرده و باعث کاهش وزن میشود9). این دارو در سال 2022 برای چاقی مرتبط با BBS تأیید شد2). در کارآزمایی فاز 3، کاهش وزن 7.6٪ در بزرگسالان و کاهش 0.75- در شاخص توده بدنی (BMI z-score) در کودکان گزارش شده است2).
اختلالات چندعضوی در BBS ناشی از اختلال گسترده در انتقال سیگنال از طریق مژکهای اولیه است.
BBSome یک کمپلکس آداپتور برای انتقال درون مژکی است و وظیفه اصلی آن انتقال گیرندههای جفتشده با پروتئین G (GPCR) به درون مژک است9). محمولهها شامل گیرنده MCH، گیرنده NPY و گیرنده سوماتوستاتین 3 (SSTR3) هستند9) و BBS1 نقش مرکزی در اتصال محموله دارد9).
اختلال در BBSome باعث اختلال در انتقال پروتئینهای انتقال نور (مانند رودوپسین) به درون مژک میشود و منجر به دژنراسیون پیشرونده سلولهای گیرنده نور میگردد9). در موشهای جهشیافته BBS، تجمع رودوپسین در بخش داخلی و جسم سلولی به جای بخش خارجی مشاهده شده است. تغییرات تعادل لیپیدی و تحویل نادرست پروتئین، دژنراسیون شبکیه را تشدید میکند9).
اختلال در انتقال گیرندههای عصبی (گیرنده لپتین، NPY2R، 5-HT2CR) به مژکها، سیگنالدهی هیپوتالاموس را مختل کرده و منجر به پرخوری و چاقی میشود 9). اختلال در BBSome بیان غشایی گیرنده لپتین را کاهش میدهد و باعث نارسایی در مسیرهای مهار اشتها میشود 2). سرکوب بیان BBS10/BBS12 تشکیل مژک را تضعیف کرده و مسیر لیپوژنز وابسته به GSK3/PPARγ را فعال میکند 2).
محلیابی نادرست پلیسیستین 1/2 باعث نفروپاتی میشود 9) و ناهنجاریهای ساختاری و عملکردی کلیه در ۳۰ تا ۵۰٪ موارد رخ میدهد 9).
تغییرات در سیگنالدهی Hedgehog در ناهنجاریهای اندام و رشد عصبی نقش دارد 9).
مژک اولیه یک ساختار دریافتکننده سیگنال است که تقریباً در تمام سلولها وجود دارد 9). اختلال عملکرد BBSome از انتقال چندین گیرنده (GPCR، گیرنده لپتین و غیره) جلوگیری میکند و در نتیجه انتقال سیگنال در اندامهای گستردهای مانند شبکیه، کلیه، هیپوتالاموس، اندامها و دستگاه تناسلی مختل میشود.
در مدلهای حیوانی، ژن درمانی با استفاده از ناقل AAV (تزریق زیر شبکیه) بهبود نسبی عملکرد گیرندههای نوری را نشان داده است. در اوایل سال ۲۰۲۵، شرکتهای Viralgen و Axovia همکاری خود را برای تولید داروی ژن درمانی مبتنی بر AAV-9 اعلام کردند. توسعه بالینی ژن درمانی برای دژنراسیون شبکیه در حال انجام است.
تأیید ستاملانوتید (۲۰۲۲) بر اساس نتایج کارآزمایی فاز ۳ است که نشان داد مداخله در مدار هیپوتالاموس با آگونیست MC4R در چاقی مرتبط با BBS مؤثر است 2).
کاربرد بالقوه آگونیستهای گیرنده GLP-1 (آگونیست پپتید شبه گلوکاگون-۱) در چاقی و عوارض متابولیک نیز در حال بررسی است.
با توجه به تنوع ژنتیکی در حدود 30 ژن، تحقیقات همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ در حال پیشرفت است9). انتظار میرود درمانهای هدفمند برای جهشهای ژنی خاص توسعه یابد.
Osman F, Iqbal MI, Islam MN, Kabir SJ. Bangladeshi case series of Bardet-Biedl syndrome. Case Rep Ophthalmol Med. 2023;2023:4017010.
Nowak-Ciolek M, Ciolek M, Tomaszewska A, et al. Collaborative effort: managing Bardet-Biedl syndrome in pediatric patients. Case series and a literature review. Front Endocrinol. 2024;15:1424819.
Vila Real D, Nogueira R, Sa J, Godinho C. Prenatal diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: a multidisciplinary approach. BMJ Case Rep. 2021;14:e238445.
Kaur P, Chaudhry C, Neelam H, Panigrahi I. Bardet-Biedl syndrome presenting with laryngeal web and bifid epiglottis. BMJ Case Rep. 2021;14:e236325.
Tsegaw A, Teshome T. Bardet-Biedl syndrome in an Ethiopian. Int Med Case Rep J. 2021;14:177-181.
Elawad OAM, Dafallah MA, Ahmed MMM, et al. Bardet-Biedl syndrome: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:169.
Alhamoud M, Alnosair G, Alhashim H. Bardet-Biedl syndrome: a rare case from ophthalmology perspective. Cureus. 2022;14(10):e29912.
Ankleshwaria C, Prajapati B, Parmar S, et al. Bardet-Biedl syndrome presenting in adulthood. Indian J Nephrol. 2022;32:633-636.
Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including BBS. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
