巴德-畢德爾症候群

一目瞭然的要點

1. 什麼是巴德-畢德症候群？

巴德-畢德症候群（BBS）是一種由初級纖毛功能相關基因突變引起的體染色體隱性遺傳罕見多器官纖毛病。1920年由Bardet和1922年由Biedl分別描述^{1, 6)}。

它是繼Usher症候群之後第二常見的症候群性視網膜色素變性（RP）病因，與Usher症候群並列為最常見的症候群性遺傳性視網膜變性之一⁹⁾。典型診斷年齡為8-9歲²⁾，症狀非同步出現並終生進展⁹⁾。

流行病學與盛行率

北美和歐洲的盛行率為1:140,000至1:160,000^{1, 8)}。在具有創始者效應的族群中更高，法羅群島為1:3,700，科威特的貝都因族達到1:13,500⁷⁾。近親結婚會增加純合子風險¹⁾，沙烏地阿拉伯報告48%的BBS患者有近親結婚史⁷⁾。

遺傳背景

已鑑定出約30個致病基因⁹⁾，其中BBS1（23%）、BBS10（15%）和BBS2（10%）最常見，三者約佔所有病例的50%⁴⁾。遺傳方式主要為體染色體隱性遺傳（雙等位基因功能喪失），但部分病例中寡基因或三基因遺傳作為修飾因子參與⁹⁾。

診斷標準

臨床診斷標準要求滿足4項主要表現，或3項主要表現加2項次要表現¹⁾。

主要表現及其頻率如下¹⁾：

主要表現	頻率
視網膜變性	93%
軀幹肥胖	72–92%
軸後多指（趾）畸形	63–81%
認知障礙	61%
性腺功能低下	59~98%
腎臟異常	53%

次要發現包括語言障礙、斜視、白內障、虹膜缺損、第2型糖尿病、牙齒異常、心臟畸形、身材矮小等。

Q Laurence-Moon症候群與BBS有何不同？

Laurence-Moon症候群（LMS）以痙攣性截癱為特徵，而BBS以多指症和腎臟異常為特徵⁵⁾。過去曾被認為是同一種疾病，但現在被視為不同的疾病。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

夜盲是最早的自覺症狀，出生後10年內出現視覺功能障礙。

夜盲：因視桿細胞變性導致的夜間視力障礙。常最先被注意到。
視野狹窄：隨著視桿細胞變性的進展，周邊視野逐漸喪失。
視力下降：隨著視錐細胞變性的進展，中心視力也會下降。
色覺減退：因視錐細胞功能障礙。
畏光：早期症狀之一⁹⁾。

法定失明通常發生在20至30歲，但也有報告顯示平均15.5歲即出現法定失明³⁾。超過90%的患者有桿錐體營養不良（遺傳性視網膜變性，IRD）⁹⁾。

臨床所見

眼科所見

黃斑萎縮：早期出現的黃斑部萎縮性變化。

色素性變性：伴有血管變細的色素性變性。最常見的是無骨小體樣結構的色素斑點。

蠟樣視盤蒼白：視盤呈蠟樣蒼白^{1, 6)}

牛眼樣黃斑病變：黃斑部呈牛眼樣變化¹⁾

血管變細：普遍性動脈狹窄^{1, 6)}

血管周圍色素沉著：骨小體樣色素聚集^{1, 6)}

全身所見

早期肥胖：出生體重正常，1歲內體重快速增長²⁾

軸後多指（趾）畸形：63%至81%的患者出現¹⁾

認知障礙：44%的患者智商≤79¹⁾

腎損害：結構或功能異常，發生率30%至50%⁹⁾

性腺功能減退：男性更為明顯⁹⁾

自閉行為：77%的患者出現²⁾

約10%的患者出現眼震，可能合併斜視、白內障、嚴重角膜散光及脈絡膜視網膜缺損。視網膜電圖（ERG）顯示暗適應與明適應下a波和b波均衰減，呈桿錐體混合型模式，且桿體受損程度通常重於錐體⁷⁾。

全身性方面，約90%的患者出現食慾亢進與異常脂肪堆積⁹⁾，5歲內體重快速增加可能導致代謝症候群⁹⁾。第2型糖尿病合併率為6%～48%¹⁾。女性初經平均年齡為13.8歲⁸⁾。

Q 視力會下降到什麼程度？

通常在20～30歲時達到法定盲，但也有研究報告平均15.5歲即達到法定盲³⁾。進展模式有個體差異，且因基因型而異。早期引入低視力照護非常重要。

3. 原因與風險因素

BBS的根本原因是初級纖毛功能障礙。初級纖毛幾乎存在於所有細胞，是接收與傳遞細胞外信號所必需的結構⁹⁾。

目前已鑑定出約30個致病基因⁹⁾，其編碼的蛋白質大致分為以下三類。

BBSome：由8個亞基（BBS1、2、4、5、7、8/TTC8、9、18/BBIP1）組成的鞭毛內運輸複合體^{2, 9)}，作為適配器將GPCR等膜受體運輸至纖毛。
伴護蛋白複合體：由BBS6/MKKS、BBS10和BBS12組成，為BBSome摺疊所必需⁹⁾。這三個基因的突變佔全部病例的30%以上，且被認為比BBSome核心突變更嚴重⁹⁾。
其他BBS蛋白：參與初級纖毛的形成與維持。

最常見的突變類型是單核苷酸變異（SNV），其次是小插入缺失與拷貝數變異⁹⁾。寡基因與三等位基因遺傳可能作為表現型的修飾因子⁹⁾。

近親結婚是最大的風險因素¹⁾。若產前超音波發現腎臟回聲增強、腎囊腫、水腎或多指（趾）畸形，應將BBS納入鑑別診斷³⁾。

Q 為什麼遺傳諮詢很重要？

BBS是體染色體隱性遺傳疾病，若父母雙方皆為帶因者，子女有25%的機率發病。產前基因診斷在技術上是可行的⁹⁾，可為家庭計畫決策提供有用資訊。

4. 診斷與檢查方法

臨床診斷標準

具備4項主要表現，或3項主要表現加2項次要表現即可臨床診斷¹⁾。多指（趾）畸形和腎臟異常可在產前和出生時確認³⁾。

主要檢查

視網膜電圖（ERG）：暗適應和明適應狀態下a波和b波均衰減，呈現桿錐體混合型營養不良模式。即使在早期病例中也能檢測到異常。
產前超音波：可發現高回音腎、腎囊腫、腎積水和多指（趾）畸形³⁾。
基因檢測：進行多基因 panel 或全外顯子組定序（WES）。已知突變的檢出率約為80%⁴⁾。在合併腎泌尿系統畸形的病例中，WES檢出率據報導為25%³⁾。
腎功能評估：早期透過腎臟超音波、尿液檢查和血液檢查進行篩檢非常重要。
內分泌檢查：用於評估肥胖和性腺功能低下。

鑑別診斷

需要與呈現類似BBS臨床特徵的疾病進行鑑別⁸⁾。

疾病	鑑別要點
Alström症候群	無多指（趾）畸形，有聽力損失
Usher症候群	以聽力障礙為主
Joubert症候群	小腦蚓部發育不全
Senior-Løken症候群	僅累及腎臟和視網膜
LCA	出生後早期嚴重視力障礙

5. 標準治療方法

BBS尚無根治性治療方法，多學科綜合管理必不可少⁹⁾。針對各併發症的早期干預影響生活品質和生命預後。

體重管理

**司美拉諾肽（Imcivree）**是一種黑皮質素4受體（MC4R）促效劑，作用於下視丘迴路，減少暴食並促進體重減輕⁹⁾。2022年被核准用於BBS相關肥胖²⁾。

在第三期試驗中，18歲及以上患者平均體重減輕−7.6%，18歲以下患者BMI z-score平均降低−0.75²⁾。

飲食療法建議低熱量、低碳水化合物飲食與有氧運動相結合⁶⁾。低蛋白飲食被認為對保護腎功能有效⁸⁾。

眼科管理

從兒童早期開始定期進行眼科評估是必要的。矯正屈光不正⁷⁾和早期轉介至低視力服務很重要。目前尚無阻止進展的治療方法，利用視覺輔助器具和早期規劃特殊教育必不可少。

腎臟管理

腎衰竭是BBS的主要死因，占44歲前死亡原因的25%⁶⁾。腎臟替代治療（血液透析、腹膜透析、腎移植）均適用⁶⁾。早期腎功能篩檢和定期追蹤直接關係到生命預後⁶⁾。

其他管理

外科介入

多指症切除：出生後早期進行手術切除⁶⁾

性腺異常介入：對隱睪等情況進行外科處理⁹⁾

內科管理

糖尿病管理：注意第2型糖尿病的發生，定期評估血糖¹⁾

心血管管理：早期篩檢心血管異常⁹⁾

發展支援：對認知障礙與學習障礙的早期介入及教育支援

Q 司美拉諾肽是一種什麼藥物？

司美拉諾肽是一種MC4R（黑皮質素4受體）激動劑，作用於下視丘迴路以抑制食慾亢進並促進體重減輕⁹⁾。2022年被核准用於BBS相關肥胖²⁾。第三期試驗報告了顯著改善：成人體重下降7.6%，兒童BMI z-score下降0.75²⁾。

6. 病理生理學與詳細發病機制

BBS的多器官功能障礙是由初級纖毛介導的訊息傳導廣泛受損引起的。

BBSome與纖毛內運輸

BBSome是纖毛內運輸的適配器複合體，其主要功能是將G蛋白偶聯受體（GPCR）運輸到纖毛⁹⁾。貨物包括MCH受體、NPY受體、體抑素受體3（SSTR3）等⁹⁾，BBS1在貨物結合中起核心作用⁹⁾。

視網膜變性的機制

BBSome功能障礙導致光轉導蛋白（如視紫紅質）的纖毛內運輸受損，引起進行性光感受器變性⁹⁾。在BBS突變小鼠中，視紫紅質積聚在內節和細胞體而非外節。脂質平衡改變和蛋白質錯誤定位進一步加劇視網膜變性⁹⁾。

代謝與肥胖的機制

神經受體（瘦素受體、NPY2R、5-HT2CR）向纖毛的運輸障礙會損害下視丘信號，導致暴食和肥胖⁹⁾。BBSome功能障礙降低瘦素受體的膜表現，導致食慾抑制信號功能不全²⁾。抑制BBS10/BBS12表現會削弱纖毛形成，並激活GSK3/PPARγ相關的脂肪生成途徑²⁾。

腎損傷的機制

多囊蛋白1/2的錯誤定位導致腎病⁹⁾，30%至50%的患者出現腎臟結構和功能異常⁹⁾。

發育和肢體異常的機制

Hedgehog信號的變化與肢體和神經的發育異常有關⁹⁾。

Q 為什麼許多器官會受損？

初級纖毛是幾乎所有細胞中都存在的信號接收結構⁹⁾。BBSome功能障礙會阻礙多種受體（GPCR、瘦素受體等）的運輸，從而損害視網膜、腎臟、下視丘、肢體和生殖器等廣泛器官的信號傳導。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

基因治療

在動物模型中，使用AAV載體的基因治療（視網膜下注射）已被證實可部分恢復光感受器功能。2025年初，Viralgen和Axovia宣布合作生產基於AAV-9的基因治療藥物。針對視網膜變性的基因治療臨床開發正在進行中。

新型藥物治療

司美拉諾肽（setmelanotide）於2022年獲批，是基於一項III期試驗的結果，該試驗表明通過MC4R激動劑干預下視丘迴路對BBS肥胖有效²⁾。

GLP-1受體激動劑（類升糖素胜肽-1受體激動劑）在肥胖和代謝併發症中的應用潛力也在研究中。

精準醫療

基於約30個基因的遺傳多樣性，基因型與表現型相關性研究正在進展中⁹⁾。針對特定基因突變的標靶治療開發值得期待。

8. 參考文獻

Osman F, Iqbal MI, Islam MN, Kabir SJ. Bangladeshi case series of Bardet-Biedl syndrome. Case Rep Ophthalmol Med. 2023;2023:4017010.
Nowak-Ciolek M, Ciolek M, Tomaszewska A, et al. Collaborative effort: managing Bardet-Biedl syndrome in pediatric patients. Case series and a literature review. Front Endocrinol. 2024;15:1424819.
Vila Real D, Nogueira R, Sa J, Godinho C. Prenatal diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: a multidisciplinary approach. BMJ Case Rep. 2021;14:e238445.
Kaur P, Chaudhry C, Neelam H, Panigrahi I. Bardet-Biedl syndrome presenting with laryngeal web and bifid epiglottis. BMJ Case Rep. 2021;14:e236325.
Tsegaw A, Teshome T. Bardet-Biedl syndrome in an Ethiopian. Int Med Case Rep J. 2021;14:177-181.
Elawad OAM, Dafallah MA, Ahmed MMM, et al. Bardet-Biedl syndrome: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:169.
Alhamoud M, Alnosair G, Alhashim H. Bardet-Biedl syndrome: a rare case from ophthalmology perspective. Cureus. 2022;14(10):e29912.
Ankleshwaria C, Prajapati B, Parmar S, et al. Bardet-Biedl syndrome presenting in adulthood. Indian J Nephrol. 2022;32:633-636.
Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including BBS. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.