Le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) est une maladie rare multisystémique autosomique récessive, une ciliopathie due à des mutations de gènes impliqués dans la fonction des cils primaires. Il a été décrit indépendamment par Bardet en 1920 et Biedl en 19221, 6).
C’est la deuxième cause la plus fréquente de rétinite pigmentaire syndromique après le syndrome d’Usher, et avec ce dernier, l’une des dystrophies rétiniennes héréditaires syndromiques les plus prévalentes9). L’âge typique du diagnostic est de 8 à 9 ans2), et les symptômes apparaissent de manière asynchrone et progressent tout au long de la vie9).
La prévalence est de 1:140 000 à 160 000 en Amérique du Nord et en Europe1, 8). Elle est plus élevée dans les populations avec un effet fondateur, atteignant 1:3 700 aux îles Féroé et 1:13 500 chez les Bédouins du Koweït7). Les mariages consanguins augmentent le risque d’homozygotie1) et 48 % des patients BBS en Arabie saoudite ont des antécédents de consanguinité7).
Environ 30 gènes responsables ont été identifiés9), les trois plus fréquents étant BBS1 (23 %), BBS10 (15 %) et BBS2 (10 %), représentant environ 50 % de tous les cas4). La transmission est principalement autosomique récessive (biallélique perte de fonction), mais une hérédité oligogénique ou trigénique peut agir comme facteur modificateur dans certains cas9).
Les critères diagnostiques cliniques exigent 4 signes majeurs, ou 3 signes majeurs + 2 signes mineurs1).
Les signes majeurs et leur fréquence sont les suivants1) :
Signe majeur
Fréquence
Dégénérescence rétinienne
93 %
Obésité tronculaire
72–92 %
Polydactylie post-axiale
63–81 %
Déficience cognitive
61 %
Hypogonadisme
59 à 98 %
Anomalies rénales
53 %
Les signes secondaires comprennent des troubles du langage, un strabisme, une cataracte, un colobome irien, un diabète de type 2, des anomalies dentaires, des malformations cardiaques et une petite taille.
QQuelle est la différence entre le syndrome de Laurence-Moon et le BBS ?
A
Le syndrome de Laurence-Moon (SLM) se caractérise par une paraplégie spastique, tandis que le BBS se caractérise par une polydactylie et des anomalies rénales 5). Autrefois considérés comme une seule maladie, ils sont désormais traités comme des entités distinctes.
La cécité nocturne est le premier symptôme subjectif, et les troubles de la fonction visuelle apparaissent dans les 10 premières années de vie.
Cécité nocturne : trouble de la vision nocturne dû à une dégénérescence des bâtonnets. C’est souvent le premier signe remarqué.
Rétrécissement du champ visuel : la perte commence à la périphérie avec la progression de la dégénérescence des bâtonnets.
Baisse de l’acuité visuelle : la vision centrale diminue également avec la progression de la dégénérescence des cônes.
Diminution de la vision des couleurs : due à un dysfonctionnement des cônes.
Photophobie : l’un des premiers symptômes 9).
La cécité légale survient généralement entre 20 et 30 ans, mais certaines études rapportent une cécité légale à un âge moyen de 15,5 ans 3). Plus de 90 % des cas présentent une dystrophie rétinienne héréditaire (DRH) de type cône-bâtonnet9).
Atrophie maculaire : modifications atrophiques de la macula apparaissant précocement.
Dégénérescence pigmentaire : dégénérescence pigmentaire avec rétrécissement vasculaire. Les taches pigmentaires sans aspect en spicules osseux sont les plus fréquentes.
Pâleur papillaire cireuse : pâleur de la papille optique d’aspect cireux 1, 6)
Maculopathie en œil de bœuf : modification de la macula en œil de bœuf 1)
Obésité précoce : poids de naissance normal, prise de poids rapide au cours de la première année 2)
Polydactylie post-axiale : présente dans 63 à 81 % des cas 1)
Déficience cognitive : QI inférieur à 79 chez 44 % des patients 1)
Atteinte rénale : anomalies structurelles ou fonctionnelles, 30 à 50 % 9)
Hypogonadisme : plus prononcé chez les hommes 9)
Comportement autistique : observé dans 77 % des cas2)
Un nystagmus est présent dans environ 10 % des cas, et un strabisme, une cataracte, un astigmatisme cornéen sévère ou un colobome choroïdorétinien peuvent également être associés. L’électrorétinogramme (ERG) montre une atteinte mixte des cônes et des bâtonnets avec une diminution des ondes a et b en adaptation à l’obscurité et à la lumière, les bâtonnets étant généralement plus sévèrement touchés que les cônes7).
Sur le plan systémique, environ 90 % des patients présentent une hyperphagie et une accumulation anormale de graisse9), et une prise de poids rapide avant l’âge de 5 ans peut conduire à un syndrome métabolique9). Le diabète de type 2 est associé dans 6 à 48 % des cas1). L’âge moyen des premières règles chez les femmes est rapporté à 13,8 ans8).
QJusqu'à quel niveau l'acuité visuelle peut-elle diminuer ?
A
La cécité légale survient généralement entre 20 et 30 ans, mais certaines études rapportent une cécité légale à un âge moyen de 15,5 ans3). Le schéma de progression varie selon les individus et dépend également du génotype. Il est important de mettre en place une prise en charge basse vision précocement.
La cause fondamentale du BBS est un dysfonctionnement des cils primaires. Les cils primaires sont présents dans presque toutes les cellules et sont essentiels pour la réception et la transmission des signaux extracellulaires9).
Environ 30 gènes responsables ont été identifiés9), et les protéines codées peuvent être classées en trois grands groupes :
BBSome : un complexe de transport intraciliaire composé de 8 sous-unités (BBS1, 2, 4, 5, 7, 8/TTC8, 9, 18/BBIP1)2, 9). Il fonctionne comme un adaptateur pour transporter les récepteurs membranaires tels que les GPCR vers les cils.
Complexe chaperonine : composé de BBS6/MKKS, BBS10 et BBS12, nécessaire au repliement du BBSome9). Les mutations de ces trois gènes représentent plus de 30 % de l’ensemble et sont considérées comme plus sévères que les mutations du cœur du BBSome9).
Autres protéines BBS : impliquées dans la formation et le maintien des cils primaires.
Le type de mutation le plus fréquent est le polymorphisme mononucléotidique (SNV), suivi des petites insertions/délétions et des variations du nombre de copies9). L’hérédité oligogénique ou trigénique peut agir comme modulateur du phénotype9).
La consanguinité est le principal facteur de risque1). Si une échographie prénatale révèle des reins hyperéchogènes, des kystes rénaux, une hydronéphrose ou une polydactylie, le BBS doit être envisagé dans le diagnostic différentiel3).
QPourquoi le conseil génétique est-il important ?
A
Le BBS est une maladie autosomique récessive : si les deux parents sont porteurs, 25 % des enfants sont atteints. Le diagnostic génétique prénatal est techniquement possible 9) et peut fournir des informations utiles pour la planification familiale.
Le diagnostic clinique est possible avec 4 signes majeurs, ou 3 signes majeurs + 2 signes mineurs 1). La polydactylie et les anomalies rénales peuvent être identifiées avant et à la naissance 3).
Électrorétinogramme (ERG) : montre une atténuation des ondes a et b en adaptation à l’obscurité et à la lumière, avec un motif de dystrophie mixte cône-bâtonnet. Peut détecter des anomalies même à un stade précoce.
Échographie prénatale : peut montrer des reins hyperéchogènes, des kystes rénaux, une hydronéphrose et une polydactylie 3).
Tests génétiques : panel multigénique ou séquençage de l’exome entier (WES). Le taux de détection des mutations connues est d’environ 80 % 4). Chez les patients avec malformations rénales et urinaires, le taux de détection par WES est rapporté à 25 % 3).
Évaluation de la fonction rénale : un dépistage précoce par échographie rénale, analyse d’urine et analyses sanguines est important.
Examens endocriniens : utilisés pour évaluer l’obésité et l’hypogonadisme.
Il n’existe pas de traitement curatif pour le BBS, et une prise en charge multidisciplinaire est essentielle9). Une intervention précoce pour chaque complication influence la qualité de vie et le pronostic vital.
Le sétmélanotide (Imcivree) est un agoniste du récepteur de la mélanocortine 4 (MC4R) qui agit sur les circuits hypothalamiques pour réduire l’hyperphagie et entraîner une perte de poids9). Il a été approuvé en 2022 pour l’obésité liée au BBS2).
Dans un essai de phase 3, une perte de poids moyenne de −7,6 % chez les patients de 18 ans et plus et une diminution moyenne du z-score de l’IMC de −0,75 chez les moins de 18 ans ont été rapportées2).
En matière de régime alimentaire, une combinaison de régime hypocalorique et pauvre en glucides avec des exercices aérobies est recommandée6). Un régime pauvre en protéines est considéré comme bénéfique pour la protection de la fonction rénale8).
Une évaluation ophtalmologique régulière dès la petite enfance est nécessaire. La correction des erreurs de réfraction7) et l’orientation précoce vers des services de basse vision sont importantes. Il n’existe actuellement aucun traitement pour arrêter la progression, et l’utilisation d’aides visuelles ainsi qu’une planification précoce de l’éducation spécialisée sont essentielles.
L’insuffisance rénale est une cause majeure de décès dans le BBS, représentant 25 % des décès avant l’âge de 44 ans6). Les traitements de suppléance rénale (hémodialyse, dialyse péritonéale, transplantation rénale) sont tous applicables6). Un dépistage précoce de la fonction rénale et un suivi régulier sont directement liés au pronostic vital6).
Résection de la polydactylie : résection chirurgicale précoce après la naissance6)
Intervention pour anomalies gonadiques : prise en charge chirurgicale de la cryptorchidie, etc.9)
Prise en charge médicale
Gestion du diabète : surveiller l’apparition d’un diabète de type 2 et évaluer régulièrement la glycémie1)
Prise en charge cardiovasculaire : dépistage précoce des anomalies cardiovasculaires9)
Soutien au développement : intervention précoce et soutien éducatif pour les troubles cognitifs et d’apprentissage
QQu'est-ce que le setmélanotide ?
A
Le setmélanotide est un agoniste du récepteur MC4R (mélanocortine 4) qui agit sur les circuits hypothalamiques pour supprimer l’hyperphagie et favoriser la perte de poids 9). Il a été approuvé en 2022 pour l’obésité liée au BBS 2). Les essais de phase 3 ont rapporté une réduction significative du poids de −7,6 % chez les adultes et une amélioration du z-score de l’IMC de −0,75 chez les enfants 2).
Le BBSome est un complexe adaptateur du transport intraciliaire, dont la fonction principale est le transport des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) vers les cils 9). Les cargaisons comprennent les récepteurs MCH, NPY et le récepteur de la somatostatine 3 (SSTR3) 9), et BBS1 joue un rôle central dans la liaison de la cargaison 9).
Le dysfonctionnement du BBSome perturbe le transport intraciliaire des protéines de phototransduction (comme la rhodopsine), entraînant une dégénérescence progressive des photorécepteurs 9). Chez les souris mutantes BBS, la rhodopsine s’accumule dans le segment interne et le corps cellulaire plutôt que dans le segment externe. Les modifications de l’équilibre lipidique et le mauvais acheminement des protéines aggravent encore la dégénérescence rétinienne 9).
Le défaut de transport des récepteurs neuronaux (récepteur de la leptine, NPY2R, 5-HT2CR) vers les cils perturbe la signalisation hypothalamique, entraînant hyperphagie et obésité 9). Le dysfonctionnement du BBSome réduit l’expression membranaire du récepteur de la leptine, provoquant une insuffisance des signaux de satiété 2). La suppression de l’expression de BBS10/BBS12 affaiblit la ciliogenèse et active la voie de lipogenèse GSK3/PPARγ 2).
La mauvaise localisation de la polycystine 1/2 est à l’origine de la néphropathie 9), entraînant des anomalies rénales structurelles et fonctionnelles chez 30 à 50 % des patients 9).
Mécanisme des anomalies du développement et des membres
Les altérations de la signalisation Hedgehog sont impliquées dans les anomalies du développement des membres et du système nerveux 9).
QPourquoi tant d'organes sont-ils touchés ?
A
Les cils primaires sont des structures de réception de signaux présentes dans presque toutes les cellules 9). Le dysfonctionnement du BBSome perturbe le transport de multiples récepteurs (GPCR, récepteur de la leptine, etc.), altérant ainsi la signalisation dans de nombreux organes : rétine, reins, hypothalamus, membres, organes génitaux, etc.
7. Recherches récentes et perspectives d’avenir (rapports en phase de recherche)
Dans des modèles animaux, la thérapie génique par vecteur AAV (injection sous-rétinienne) a permis une récupération partielle de la fonction des photorécepteurs. Début 2025, Viralgen et Axovia ont annoncé un partenariat pour la production d’un médicament de thérapie génique basé sur AAV-9. Le développement clinique de la thérapie génique pour la dégénérescence rétinienne est en cours.
L’approbation du sétmélanotide (2022) repose sur un essai de phase 3 montrant l’efficacité de l’intervention sur le circuit hypothalamique par un agoniste MC4R dans l’obésité liée au BBS 2).
L’application potentielle des agonistes du récepteur GLP-1 (agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1) dans l’obésité et les complications métaboliques est également étudiée.
Compte tenu de la diversité génétique portant sur environ 30 gènes, les études de corrélation entre génotype et phénotype progressent 9). Le développement de traitements ciblés pour des mutations génétiques spécifiques est attendu.
Osman F, Iqbal MI, Islam MN, Kabir SJ. Bangladeshi case series of Bardet-Biedl syndrome. Case Rep Ophthalmol Med. 2023;2023:4017010.
Nowak-Ciolek M, Ciolek M, Tomaszewska A, et al. Collaborative effort: managing Bardet-Biedl syndrome in pediatric patients. Case series and a literature review. Front Endocrinol. 2024;15:1424819.
Vila Real D, Nogueira R, Sa J, Godinho C. Prenatal diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: a multidisciplinary approach. BMJ Case Rep. 2021;14:e238445.
Kaur P, Chaudhry C, Neelam H, Panigrahi I. Bardet-Biedl syndrome presenting with laryngeal web and bifid epiglottis. BMJ Case Rep. 2021;14:e236325.
Tsegaw A, Teshome T. Bardet-Biedl syndrome in an Ethiopian. Int Med Case Rep J. 2021;14:177-181.
Elawad OAM, Dafallah MA, Ahmed MMM, et al. Bardet-Biedl syndrome: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:169.
Alhamoud M, Alnosair G, Alhashim H. Bardet-Biedl syndrome: a rare case from ophthalmology perspective. Cureus. 2022;14(10):e29912.
Ankleshwaria C, Prajapati B, Parmar S, et al. Bardet-Biedl syndrome presenting in adulthood. Indian J Nephrol. 2022;32:633-636.
Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including BBS. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
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