Das Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) ist eine seltene autosomal-rezessive Multiorgan-Ziliopathie, die durch Mutationen in Genen verursacht wird, die an der Funktion der primären Zilien beteiligt sind. Es wurde 1920 von Bardet und 1922 unabhängig von Biedl beschrieben1, 6).
Es ist nach dem Usher-Syndrom die zweithäufigste Ursache für syndromale Retinitis pigmentosa (RP) und zusammen mit dem Usher-Syndrom eine der häufigsten syndromalen erblichen Netzhautdystrophien9). Das typische Diagnosealter liegt bei 8–9 Jahren2), und die Symptome treten asynchron auf und schreiten lebenslang fort9).
Die Prävalenz beträgt in Nordamerika und Europa 1:140.000 bis 160.0001, 8). In Populationen mit Gründereffekt ist sie höher und erreicht auf den Färöer-Inseln 1:3.700 und bei den Beduinen in Kuwait 1:13.5007). Konsanguinität erhöht das Risiko für Homozygotie1); in Saudi-Arabien wird bei 48 % der BBS-Patienten von Konsanguinität berichtet7).
Etwa 30 ursächliche Gene wurden identifiziert9), wobei BBS1 (23 %), BBS10 (15 %) und BBS2 (10 %) am häufigsten sind und zusammen etwa 50 % aller Fälle ausmachen4). Die Vererbung ist hauptsächlich autosomal-rezessiv (biallelischer Funktionsverlust), aber in einigen Fällen spielt oligogene oder trigene Vererbung als modifizierender Faktor eine Rolle9).
Die klinischen Diagnosekriterien erfordern 4 Hauptmerkmale oder 3 Hauptmerkmale + 2 Nebenmerkmale1).
Die Hauptmerkmale und ihre Häufigkeit sind wie folgt1):
| Hauptmerkmal | Häufigkeit |
|---|---|
| Netzhautdegeneration | 93 % |
| Stammfettsucht | 72–92 % |
| Postaxiale Polydaktylie | 63–81 % |
| Kognitive Beeinträchtigung | 61 % |
| Hypogonadismus | 59–98 % |
| Nierenanomalien | 53 % |
Zu den Nebenbefunden gehören Sprachstörungen, Strabismus, Katarakt, Iris-Kolobom, Typ-2-Diabetes, Zahnanomalien, Herzfehlbildungen und Kleinwuchs.
Das Laurence-Moon-Syndrom (LMS) ist durch spastische Paraplegie gekennzeichnet, während BBS durch Polydaktylie und Nierenanomalien gekennzeichnet ist 5). Früher wurden sie als eine Krankheit angesehen, heute werden sie jedoch als separate Erkrankungen behandelt.
Nachtblindheit ist das erste subjektive Symptom, und Sehstörungen treten innerhalb der ersten 10 Lebensjahre auf.
Die gesetzliche Blindheit tritt normalerweise im Alter von 20–30 Jahren auf, es gibt jedoch Berichte über eine gesetzliche Blindheit im Durchschnittsalter von 15,5 Jahren 3). Bei über 90 % liegt eine hereditäre Netzhautdegeneration (IRD) vom Stäbchen-Zapfen-Typ vor 9).
Ophthalmologische Befunde
Makulaatrophie : Früh auftretende atrophische Veränderungen der Makula.
Pigmentdegeneration : Pigmentdegeneration mit Gefäßverengung. Am häufigsten sind Pigmentflecken ohne Knochenkörperchen.
Waxy disc pallor : Wachsartige Blässe der Papille 1, 6)
Bull’s eye maculopathy : Ochsenauge-artige Veränderung der Makula 1)
Gefäßverengung : Generalisierte arterielle Verengung 1, 6)
Perivaskuläre Pigmentierung : Knochenkörperchenartige Pigmentansammlungen 1, 6)
Systemische Befunde
Frühe Adipositas : Normales Geburtsgewicht, schnelle Gewichtszunahme innerhalb des ersten Lebensjahres 2)
Postaxiale Polydaktylie : Bei 63–81 % der Fälle 1)
Kognitive Beeinträchtigung : IQ unter 79 bei 44 % 1)
Nierenfunktionsstörung : Strukturelle oder funktionelle Anomalien, 30–50 % 9)
Hypogonadismus : Bei Männern ausgeprägter 9)
Autistisches Verhalten: bei 77 % feststellbar2)
Nystagmus tritt bei etwa 10 % auf, und Strabismus, Katarakt, starker Hornhautastigmatismus sowie Aderhaut-Netzhaut-Kolobom können ebenfalls vorkommen. Das Elektroretinogramm (ERG) zeigt ein gemischtes Stäbchen-Zapfen-Muster mit abgeschwächten a- und b-Wellen sowohl bei Dunkel- als auch bei Helladaptation, wobei die Stäbchen tendenziell stärker beeinträchtigt sind als die Zapfen7).
Systemisch zeigen etwa 90 % der Patienten Hyperphagie und abnorme Fettansammlung9), und eine schnelle Gewichtszunahme vor dem 5. Lebensjahr kann zum metabolischen Syndrom führen9). Typ-2-Diabetes tritt bei 6–48 % der Patienten auf1). Das Durchschnittsalter der ersten Menstruation bei Frauen wird mit 13,8 Jahren angegeben8).
Die gesetzliche Blindheit tritt normalerweise im Alter von 20–30 Jahren ein, aber einige Studien berichten von einer gesetzlichen Blindheit im Durchschnittsalter von 15,5 Jahren3). Das Fortschreiten variiert individuell und hängt auch vom Genotyp ab. Es ist wichtig, frühzeitig eine Sehbehindertenversorgung einzuleiten.
Die grundlegende Ursache des BBS ist eine Funktionsstörung der primären Zilien. Primäre Zilien sind in fast allen Zellen vorhanden und für die Aufnahme und Weiterleitung extrazellulärer Signale unerlässlich9).
Etwa 30 ursächliche Gene wurden identifiziert9), und die kodierten Proteine werden grob in die folgenden drei Gruppen eingeteilt:
Der häufigste Mutationstyp ist der Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNV), gefolgt von kleinen Insertionen/Deletionen und Kopienzahlvariationen9). Oligogene oder trigene Vererbung kann als Modifikator des Phänotyps wirken9).
Blutsverwandtschaft ist der größte Risikofaktor1). Wenn im pränatalen Ultraschall hyperechogene Nieren, Nierenzysten, Hydronephrose oder Polydaktylie festgestellt werden, sollte BBS in die Differentialdiagnose einbezogen werden3).
BBS wird autosomal-rezessiv vererbt; wenn beide Eltern Träger sind, sind 25 % der Kinder betroffen. Eine pränatale genetische Diagnostik ist technisch möglich 9) und kann nützliche Informationen für die Familienplanung liefern.
Die klinische Diagnose ist mit 4 Hauptmerkmalen oder 3 Hauptmerkmalen + 2 Nebenmerkmalen möglich 1). Polydaktylie und Nierenanomalien können bereits vor und bei der Geburt festgestellt werden 3).
Eine Abgrenzung zu Erkrankungen mit ähnlichem klinischem Erscheinungsbild wie BBS ist erforderlich8).
| Erkrankung | Abgrenzungsmerkmal |
|---|---|
| Alström-Syndrom | Keine Polydaktylie, Hörverlust vorhanden |
| Usher-Syndrom | Hörstörung steht im Vordergrund |
| Joubert-Syndrom | Kleinhirnwurm-Hypoplasie |
| Senior-Løken-Syndrom | Nur Nieren und Netzhaut betroffen |
| LCA | Schwere Sehbehinderung im frühen Lebensalter |
Für BBS gibt es keine kurative Behandlung, eine multidisziplinäre Betreuung ist unerlässlich9). Eine frühzeitige Intervention bei jeder Komplikation beeinflusst die Lebensqualität und die Lebenserwartung.
Setmelanotid (Imcivree) ist ein Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R)-Agonist, der auf hypothalamische Schaltkreise wirkt, um Hyperphagie zu reduzieren und Gewichtsverlust zu bewirken9). Es wurde 2022 für BBS-assoziierte Adipositas zugelassen2).
In einer Phase-3-Studie wurde bei Patienten ab 18 Jahren eine durchschnittliche Gewichtsabnahme von −7,6 % und bei Patienten unter 18 Jahren eine durchschnittliche Abnahme des BMI-z-Scores um −0,75 berichtet2).
Bei der Ernährungstherapie wird eine Kombination aus kalorienarmer, kohlenhydratarmer Diät und Aerobic-Übungen empfohlen6). Eine proteinarme Ernährung gilt als wirksam zum Schutz der Nierenfunktion8).
Eine regelmäßige augenärztliche Untersuchung ab der frühen Kindheit ist erforderlich. Die Korrektur von Refraktionsfehlern7) und die frühzeitige Überweisung an Sehbehindertendienste sind wichtig. Derzeit gibt es keine Behandlung, um das Fortschreiten zu stoppen, und der Einsatz von Sehhilfen sowie die frühzeitige Planung einer sonderpädagogischen Förderung sind unerlässlich.
Nierenversagen ist eine Haupttodesursache bei BBS und macht 25 % der Todesfälle vor dem 44. Lebensjahr aus6). Nierenersatztherapien (Hämodialyse, Peritonealdialyse, Nierentransplantation) sind alle anwendbar6). Ein frühzeitiges Nierenfunktions-Screening und regelmäßige Nachsorge sind direkt mit der Lebenserwartung verbunden6).
Chirurgische Eingriffe
Polydaktylieresektion : frühe chirurgische Entfernung nach der Geburt6)
Eingriffe bei Gonadenanomalien : chirurgische Behandlung von Kryptorchismus usw.9)
Internistische Behandlung
Diabetesmanagement : auf das Auftreten von Typ-2-Diabetes achten und regelmäßig den Blutzucker kontrollieren1)
Kardiovaskuläres Management : Früherkennung von Herz-Kreislauf-Anomalien9)
Entwicklungsförderung: Frühintervention und pädagogische Unterstützung bei kognitiven und Lernstörungen
Setmelanotid ist ein MC4R (Melanocortin-4-Rezeptor)-Agonist, der auf hypothalamische Schaltkreise wirkt, um Hyperphagie zu unterdrücken und Gewichtsverlust zu fördern 9). Es wurde 2022 für BBS-bedingte Fettleibigkeit zugelassen 2). Phase-3-Studien berichteten eine signifikante Gewichtsreduktion von −7,6 % bei Erwachsenen und eine Verbesserung des BMI-z-Scores um −0,75 bei Kindern 2).
Die Multiorganerkrankungen des BBS entstehen durch weitreichende Störungen der Signalübertragung über primäre Zilien.
Das BBSome ist ein Adapterkomplex für den intraziliären Transport, dessen Hauptfunktion der Transport von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) zu den Zilien ist 9). Zu den Frachten gehören MCH-Rezeptor, NPY-Rezeptor und Somatostatin-Rezeptor 3 (SSTR3) 9), und BBS1 spielt eine zentrale Rolle bei der Frachtbindung 9).
Eine BBSome-Störung beeinträchtigt den intraziliären Transport von Phototransduktionsproteinen (wie Rhodopsin), was zu einer fortschreitenden Photorezeptordegeneration führt 9). Bei BBS-Mutantenmäusen wurde festgestellt, dass sich Rhodopsin im inneren Segment und Zellkörper ansammelt, nicht im äußeren Segment. Veränderungen des Lipidgleichgewichts und fehlgeleitete Proteine verschlimmern die Netzhautdegeneration weiter 9).
Der gestörte Transport neuronaler Rezeptoren (Leptinrezeptor, NPY2R, 5-HT2CR) zu den Zilien beeinträchtigt die hypothalamische Signalübertragung und führt zu Hyperphagie und Adipositas 9). Eine BBSome-Störung reduziert die Membranexpression des Leptinrezeptors und führt zu einer Funktionsstörung der appetitunterdrückenden Signale 2). Die Unterdrückung der BBS10/BBS12-Expression schwächt die Ziliogenese und aktiviert den GSK3/PPARγ-assoziierten Lipogenese-Signalweg 2).
Die Fehllokalisation von Polycystin 1/2 verursacht Nephropathie 9), die bei 30–50 % der Patienten zu strukturellen und funktionellen Nierenanomalien führt 9).
Veränderungen im Hedgehog-Signalweg sind an Anomalien der Gliedmaßen- und Nervenentwicklung beteiligt 9).
Primäre Zilien sind Signalempfangsstrukturen, die in fast allen Zellen vorhanden sind 9). Die Funktionsstörung des BBSome behindert den Transport mehrerer Rezeptoren (GPCR, Leptinrezeptor usw.) und beeinträchtigt dadurch die Signalübertragung in einer Vielzahl von Organen: Netzhaut, Nieren, Hypothalamus, Gliedmaßen, Geschlechtsorgane usw.
In Tiermodellen wurde durch AAV-Vektor-basierte Gentherapie (subretinale Injektion) eine teilweise Wiederherstellung der Photorezeptorfunktion erreicht. Anfang 2025 gaben Viralgen und Axovia eine Partnerschaft zur Herstellung eines AAV-9-basierten Gentherapeutikums bekannt. Die klinische Entwicklung der Gentherapie für Netzhautdegeneration ist im Gange.
Die Zulassung von Setmelanotid (2022) basiert auf einer Phase-3-Studie, die zeigte, dass die Intervention in den hypothalamischen Kreislauf durch einen MC4R-Agonisten bei BBS-Adipositas wirksam ist 2).
Die mögliche Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten (Glucagon-like Peptide-1-Rezeptoragonisten) bei Adipositas und metabolischen Komplikationen wird ebenfalls untersucht.
Unter Berücksichtigung der genetischen Vielfalt über etwa 30 Gene hinweg schreiten die Studien zur Korrelation von Genotyp und Phänotyp voran 9). Die Entwicklung gezielter Therapien für bestimmte Genmutationen wird erwartet.
Osman F, Iqbal MI, Islam MN, Kabir SJ. Bangladeshi case series of Bardet-Biedl syndrome. Case Rep Ophthalmol Med. 2023;2023:4017010.
Nowak-Ciolek M, Ciolek M, Tomaszewska A, et al. Collaborative effort: managing Bardet-Biedl syndrome in pediatric patients. Case series and a literature review. Front Endocrinol. 2024;15:1424819.
Vila Real D, Nogueira R, Sa J, Godinho C. Prenatal diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: a multidisciplinary approach. BMJ Case Rep. 2021;14:e238445.
Kaur P, Chaudhry C, Neelam H, Panigrahi I. Bardet-Biedl syndrome presenting with laryngeal web and bifid epiglottis. BMJ Case Rep. 2021;14:e236325.
Tsegaw A, Teshome T. Bardet-Biedl syndrome in an Ethiopian. Int Med Case Rep J. 2021;14:177-181.
Elawad OAM, Dafallah MA, Ahmed MMM, et al. Bardet-Biedl syndrome: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:169.
Alhamoud M, Alnosair G, Alhashim H. Bardet-Biedl syndrome: a rare case from ophthalmology perspective. Cureus. 2022;14(10):e29912.
Ankleshwaria C, Prajapati B, Parmar S, et al. Bardet-Biedl syndrome presenting in adulthood. Indian J Nephrol. 2022;32:633-636.
Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including BBS. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
