A síndrome de Bardet-Biedl (Bardet-Biedl syndrome; BBS) é uma doença rara multissistêmica de herança autossômica recessiva, classificada como uma ciliopatia, causada por mutações em genes envolvidos na função dos cílios primários. Foi descrita independentemente por Bardet em 1920 e Biedl em 1922 1, 6).
Depois da síndrome de Usher, a BBS é a segunda causa mais comum de retinose pigmentar (RP) sindrômica, sendo uma das degenerações retinianas hereditárias sindrômicas de maior prevalência, juntamente com a síndrome de Usher9). A idade típica de diagnóstico é de 8 a 9 anos 2), e os sintomas aparecem de forma assíncrona e progridem ao longo da vida 9).
A prevalência na América do Norte e Europa é de 1:140.000 a 160.0001, 8). Em populações com efeito fundador, é maior, chegando a 1:3.700 nas Ilhas Faroé e 1:13.500 na tribo beduína do Kuwait7). O casamento consanguíneo aumenta o risco de homozigose1), e 48% dos pacientes com BBS na Arábia Saudita têm histórico de casamento consanguíneo7).
Cerca de 30 genes causadores foram identificados9), sendo BBS1 (23%), BBS10 (15%) e BBS2 (10%) os mais comuns, e BBS1/2/10 representam cerca de 50% de todos os casos4). A herança é principalmente autossômica recessiva (perda de função bialélica), mas em alguns casos, herança oligogênica ou trigênica atua como fator modificador9).
Os critérios diagnósticos clínicos incluem 4 achados principais, ou 3 achados principais mais 2 achados secundários1).
Os achados principais e suas frequências são os seguintes1):
Achados Principais
Frequência
Degeneração retiniana
93%
Obesidade troncular
72–92%
Polidactilia pós-axial
63–81%
Deficiência cognitiva
61%
Hipogonadismo
59-98%
Anormalidades renais
53%
Achados secundários incluem distúrbios da fala, estrabismo, catarata, coloboma de íris, diabetes tipo 2, anomalias dentárias, malformações cardíacas e baixa estatura.
QQual a diferença entre a síndrome de Laurence-Moon e a BBS?
A
A síndrome de Laurence-Moon (LMS) é caracterizada por paraplegia espástica, enquanto a BBS é caracterizada por polidactilia e anormalidades renais 5). Antigamente consideradas a mesma doença, hoje são tratadas como entidades distintas.
A cegueira noturna é o primeiro sintoma subjetivo, e a disfunção visual aparece nos primeiros 10 anos de vida.
Cegueira noturna: Comprometimento da visão noturna devido à degeneração dos bastonetes. Frequentemente é o primeiro sinal percebido.
Estreitamento do campo visual: Com a progressão da degeneração dos bastonetes, o campo visual periférico é perdido.
Diminuição da acuidade visual: Com a progressão da degeneração dos cones, a acuidade visual central também diminui.
Diminuição da visão de cores: Devido à disfunção dos cones.
Fotofobia: Um dos sintomas iniciais 9).
A cegueira legal geralmente ocorre entre os 20 e 30 anos, mas há relatos de cegueira legal com idade média de 15,5 anos 3). Mais de 90% apresentam degeneração retiniana hereditária do tipo bastonete-cone (IRD) 9).
Pigmentação perivascular: Agregados de pigmento semelhantes a corpúsculos ósseos 1, 6)
Achados Sistêmicos
Obesidade precoce: Peso ao nascer normal, ganho rápido de peso no primeiro ano 2)
Polidactilia pós-axial: Ocorre em 63-81% dos casos 1)
Deficiência cognitiva: 44% têm QI abaixo de 79 1)
Doença renal: Anormalidades estruturais ou funcionais, 30-50% 9)
Hipogonadismo: Mais pronunciado em homens 9)
Comportamento autista: observado em 77% dos casos2)
Nistagmo é observado em cerca de 10% dos casos, e podem ocorrer estrabismo, catarata, astigmatismo corneano grave e coloboma coriorretiniano. O eletrorretinograma (ERG) mostra um padrão misto de bastonetes e cones com atenuação das ondas a e b tanto na adaptação ao escuro quanto na adaptação à luz, com tendência de os bastonetes serem mais afetados do que os cones7).
Sistemicamente, cerca de 90% apresentam hiperfagia e acúmulo anormal de gordura9), e o ganho rápido de peso antes dos 5 anos leva à síndrome metabólica9). Diabetes tipo 2 está presente em 6-48% dos casos1). A idade média da menarca em mulheres é de 13,8 anos8).
QAté que ponto a acuidade visual diminui?
A
A cegueira legal geralmente ocorre entre os 20 e 30 anos, mas alguns estudos relatam cegueira legal em idade média de 15,5 anos3). O padrão de progressão varia entre indivíduos e também depende do genótipo. É importante iniciar o cuidado com baixa visão precocemente.
A causa fundamental da BBS é a disfunção dos cílios primários. Os cílios primários estão presentes em quase todas as células e são estruturas essenciais para receber e transmitir sinais extracelulares9).
Cerca de 30 genes causadores foram identificados9), e as proteínas codificadas são classificadas em três grupos principais:
BBSome: Complexo de transporte intraciliar composto por 8 subunidades (BBS1, 2, 4, 5, 7, 8/TTC8, 9, 18/BBIP1)2, 9). Funciona como adaptador para transportar receptores de membrana como GPCR para os cílios.
Complexo chaperonina: Composto por BBS6/MKKS, BBS10, BBS12, necessário para o dobramento do BBSome9). Mutações nesses três genes representam mais de 30% dos casos e são consideradas mais graves do que mutações no núcleo do BBSome9).
Outras proteínas BBS: Envolvidas na formação e manutenção dos cílios primários.
O tipo de mutação mais comum é a variante de nucleotídeo único (SNV), seguida por pequenas inserções-deleções e variação no número de cópias9). A herança oligogênica e trigênica pode ser um fator modificador do fenótipo9).
O casamento consanguíneo é o maior fator de risco1). Se a ultrassonografia pré-natal mostrar rins hiperecogênicos, cistos renais, hidronefrose ou polidactilia, a BBS deve ser considerada no diagnóstico diferencial3).
QPor que o aconselhamento genético é importante?
A
A BBS é uma doença autossômica recessiva; se ambos os pais forem portadores, 25% das crianças serão afetadas. O diagnóstico genético pré-natal é tecnicamente possível 9) e pode fornecer informações úteis para a tomada de decisões sobre planejamento familiar.
O diagnóstico clínico é possível com 4 achados principais, ou 3 achados principais + 2 achados secundários 1). Polidactilia e anomalias renais podem ser confirmadas antes ou no nascimento 3).
Eletrorretinografia (ERG): Mostra um padrão de distrofia mista de bastonetes e cones com atenuação das ondas a e b tanto na adaptação ao escuro quanto ao claro. Anormalidades podem ser detectadas mesmo em casos precoces.
Teste Genético: Painel multigênico ou sequenciamento do exoma completo (WES) são realizados. A taxa de diagnóstico de mutações conhecidas é de cerca de 80% 4). Em casos com malformações renais e do trato urinário, a taxa de detecção por WES é relatada como 25% 3).
Avaliação da Função Renal: Triagem precoce com ultrassom renal, urinálise e exames de sangue é importante.
Exames Endócrinos: Usados para avaliar obesidade e hipogonadismo.
Não há tratamento curativo para BBS, e o manejo multidisciplinar é essencial9). A intervenção precoce para cada complicação afeta a qualidade de vida e o prognóstico de sobrevida.
Setmelanotida (Imcivree) é um agonista do receptor de melanocortina 4 (MC4R) que atua nos circuitos hipotalâmicos para reduzir a hiperfagia e diminuir o peso9). Foi aprovado em 2022 para obesidade associada à BBS2).
Em um estudo de fase 3, foi relatada uma redução média de peso de −7,6% em indivíduos com 18 anos ou mais, e uma redução média no escore z do IMC de −0,75 naqueles com menos de 18 anos2).
A terapia dietética recomenda uma combinação de dieta hipocalórica e com restrição de carboidratos com exercícios aeróbicos6). A dieta com baixo teor de proteína é considerada eficaz para proteger a função renal8).
Avaliações oftalmológicas regulares desde a primeira infância são necessárias. A correção de erros refrativos7) e o encaminhamento precoce para serviços de baixa visão são importantes. Atualmente, não há tratamento para interromper a progressão, sendo essenciais o uso de auxílios visuais e o planejamento precoce da educação especial.
A insuficiência renal é a principal causa de morte na BBS, representando 25% dos óbitos até os 44 anos6). Todas as terapias de substituição renal (hemodiálise, diálise peritoneal, transplante renal) são aplicáveis6). A triagem precoce da função renal e o acompanhamento regular estão diretamente ligados ao prognóstico de vida6).
Excisão de polidactilia: Realizar excisão cirúrgica precocemente após o nascimento6)
Intervenção para anomalias gonadais: Tratamento cirúrgico para criptorquidia e outros9)
Manejo Clínico
Manejo do diabetes: Monitorar o desenvolvimento de diabetes tipo 2 e avaliar a glicemia regularmente1)
Manejo cardiovascular: Triagem precoce de anomalias cardiovasculares9)
Apoio ao desenvolvimento: Intervenção precoce e apoio educacional para deficiências cognitivas e dificuldades de aprendizagem
QO que é a setmelanotida?
A
A setmelanotida é um agonista do receptor de melanocortina 4 (MC4R) que atua nos circuitos hipotalâmicos para suprimir a hiperfagia e promover a perda de peso 9). Foi aprovada em 2022 para obesidade associada à SBB 2). Estudos de fase 3 relataram redução de peso de 7,6% em adultos e melhora no escore z do IMC de -0,75 em crianças 2).
6. Fisiopatologia e Mecanismos Detalhados da Doença
O BBSome é um complexo adaptador para o transporte intraciliar, e sua função principal é transportar receptores acoplados à proteína G (GPCRs) para os cílios 9). As cargas incluem receptores MCH, receptores NPY e receptor de somatostatina 3 (SSTR3) 9), com BBS1 desempenhando um papel central na ligação da carga 9).
A disfunção do BBSome prejudica o transporte intraciliar de proteínas de fototransdução (como a rodopsina), resultando em degeneração progressiva dos fotorreceptores 9). Em camundongos com mutação BBS, a rodopsina se acumula no segmento interno e no corpo celular, em vez do segmento externo. Alterações no equilíbrio lipídico e no direcionamento incorreto de proteínas agravam ainda mais a degeneração retiniana 9).
O transporte prejudicado dos receptores neurais (receptor de leptina, NPY2R, 5-HT2CR) para os cílios prejudica a sinalização hipotalâmica, causando hiperfagia e obesidade 9). A disfunção do BBSome reduz a expressão de membrana do receptor de leptina, levando à disfunção da sinalização de supressão do apetite 2). A supressão da expressão de BBS10/BBS12 enfraquece a formação de cílios e ativa a via de lipogênese associada a GSK3/PPARγ 2).
Alterações na sinalização Hedgehog estão envolvidas em anomalias de desenvolvimento de membros e nervos 9).
QPor que tantos órgãos são afetados?
A
Os cílios primários são estruturas de recepção de sinal presentes em quase todas as células 9). Como a disfunção do BBSome impede o transporte de múltiplos receptores (por exemplo, GPCR, receptor de leptina), a transdução de sinal em órgãos como retina, rim, hipotálamo, membros e genitais é prejudicada.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)
Em modelos animais, a terapia gênica usando vetor AAV (injeção sub-retiniana) demonstrou recuperação parcial da função dos fotorreceptores. No início de 2025, a Viralgen e a Axovia anunciaram uma parceria para fabricar terapia gênica baseada em AAV-9. O desenvolvimento clínico da terapia gênica para degeneração retiniana está em andamento.
A aprovação do setmelanotide (2022) baseou-se em um estudo de fase 3 que mostrou eficácia da intervenção com agonista MC4R no circuito hipotalâmico para obesidade BBS 2).
A potencial aplicação de agonistas do receptor GLP-1 (agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon-1) na obesidade e complicações metabólicas também está sendo estudada.
Com base na diversidade genética que abrange cerca de 30 genes, os estudos de correlação genótipo-fenótipo estão avançando 9). Espera-se o desenvolvimento de terapias direcionadas para mutações genéticas específicas.
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