Bardet-Biedl sendromu (BBS), birincil silyum işlevinde rol oynayan genlerdeki mutasyonlara bağlı otozomal resesif geçişli nadir bir çoklu organ silyopatisi (ciliopathy) dir. 1920’de Bardet ve 1922’de Biedl tarafından bağımsız olarak tanımlanmıştır1, 6).
Usher sendromundan sonra sendromik retinitis pigmentosa’nın (RP) ikinci en sık nedeni olup, BBS, Usher sendromu ile birlikte en yaygın sendromik kalıtsal retina dejenerasyonlarından biridir9). Tipik tanı yaşı 8-9’dur2) ve semptomlar asenkron olarak ortaya çıkar ve yaşam boyu ilerler9).
Prevalans Kuzey Amerika ve Avrupa’da 1:140.000-160.000’dir 1, 8). Kurucu etkisi olan popülasyonlarda daha yüksektir; Faroe Adaları’nda 1:3.700, Kuveyt’teki Bedevi kabilesinde 1:13.500’e ulaşır 7). Akraba evliliği homozigot riskini artırır 1) ve Suudi Arabistan’da BBS hastalarının %48’inde akraba evliliği öyküsü bildirilmiştir 7).
Yaklaşık 30 nedensel gen tanımlanmıştır 9); en sık görülenler BBS1 (%23), BBS10 (%15) ve BBS2 (%10) olup, BBS1/2/10 tüm vakaların yaklaşık %50’sini oluşturur 4). Çoğunlukla otozomal resesif (biallelik fonksiyon kaybı) kalıtılır, ancak bazı durumlarda oligogenik ve trijenik kalıtım modifiye edici faktörler olarak rol oynar 9).
Klinik tanı kriterleri olarak, 4 ana bulgu veya 3 ana bulguya ek olarak 2 yardımcı bulgu gereklidir 1).
Ana bulgular ve sıklıkları aşağıdaki gibidir 1):
Ana Bulgu
Sıklık
Retinal dejenerasyon
%93
Santral obezite
%72-92
Postaksiyel polidaktili
%63-81
Bilişsel bozukluk
%61
Hipogonadizm
%59-98
Böbrek anomalisi
%53
Yardımcı bulgular arasında konuşma bozukluğu, şaşılık, katarakt, iris kolobomu, tip 2 diyabet, diş anomalileri, kalp anomalisi ve kısa boy yer alır.
QLaurence-Moon sendromu ile BBS arasındaki fark nedir?
A
Laurence-Moon sendromu (LMS) spastik parapleji ile karakterizeyken, BBS polidaktili ve böbrek anomalisi ile karakterizedir 5). Geçmişte bazen aynı hastalık olarak kabul edilse de, günümüzde ayrı hastalıklar olarak ele alınmaktadır.
Gece körlüğü ilk subjektif belirtidir ve görme fonksiyon bozukluğu yaşamın ilk 10 yılı içinde ortaya çıkar.
Gece körlüğü: Çubuk hücre dejenerasyonuna bağlı gece görme bozukluğu. Genellikle ilk fark edilen belirtidir.
Görme alanı daralması: Çubuk hücre dejenerasyonunun ilerlemesiyle birlikte çevresel görme alanı kaybolur.
Görme keskinliğinde azalma: Koni hücre dejenerasyonunun ilerlemesiyle merkezi görme de azalır.
Renk görme azalması: Koni hücre fonksiyon bozukluğuna bağlı.
Fotofobi: Erken belirtilerden biri 9).
Yasal körlük genellikle 20-30’lu yaşlarda ortaya çıkar, ancak ortalama 15,5 yaşında yasal körlük bildiren raporlar da vardır 3). %90’ından fazlasında çubuk-koni tipi kalıtsal retina dejenerasyonu (IRD) görülür 9).
Makula atrofisi: Erken dönemde başlayan makula bölgesinde atrofik değişiklikler.
Pigmenter dejenerasyon: Damar incelmesi ile birlikte pigmenter dejenerasyon. En sık kemik cisimciği benzeri olmayan pigment lekeleri görülür.
Mumlu disk solukluğu: Optik diskte mum benzeri solukluk 1, 6)
Boğa gözü makülopatisi: Makulada boğa gözü benzeri değişiklikler 1)
Damar incelmesi: Genel arteriyel incelme 1, 6)
Perivasküler pigment birikimi: Kemik cisimciği benzeri pigment kümelenmesi 1, 6)
Sistemik Bulgular
Erken obezite: Doğum ağırlığı normaldir, ilk bir yıl içinde hızlı kilo alımı 2)
Aksiyel sonrası polidaktili: %63-81 oranında görülür 1)
Bilişsel bozukluk: %44’ünde IQ 79’un altındadır 1)
Böbrek yetmezliği: Yapısal veya işlevsel anormallikler, %30-50 9)
Hipogonadizm: Erkeklerde daha belirgindir 9)
Otistik davranış: %77’sinde görülür2)
Nistagmus yaklaşık %10’unda görülür; şaşılık, katarakt, şiddetli korneal astigmatizma ve koroid-retina kolobomu da eşlik edebilir. Elektroretinografi (ERG) hem karanlık hem de aydınlık adaptasyonunda a ve b dalgalarında azalma gösteren karışık rod-kon deseni sergiler ve rodlar konlardan daha fazla etkilenme eğilimindedir7).
Sistemik olarak, yaklaşık %90’ında aşırı yeme ve anormal yağ birikimi görülür9) ve 5 yaş içinde hızlı kilo alımı metabolik sendroma yol açar9). Tip 2 diyabet %6-48 oranında eşlik eder1). Kadınlarda ortalama menarş yaşı 13.8 olarak bildirilmiştir8).
QGörme ne kadar azalır?
A
Yasal körlük genellikle 20-30’lu yaşlarda ortaya çıkar, ancak bazı çalışmalar ortalama 15.5 yaşında yasal körlük bildirmiştir3). İlerleme paterni kişiden kişiye değişir ve genotipe göre farklılık gösterir. Erken dönemde az görme rehabilitasyonunun başlatılması önemlidir.
BBS’nin temel nedeni birincil silyum işlev bozukluğudur. Birincil silyum hemen hemen tüm hücrelerde bulunur ve hücre dışı sinyallerin alınması ve iletilmesi için gereklidir9).
Yaklaşık 30 neden olan gen tanımlanmıştır9) ve kodladıkları proteinler üç ana gruba ayrılır:
BBSome: 8 alt birimden (BBS1, 2, 4, 5, 7, 8/TTC8, 9, 18/BBIP1) oluşan bir silyer içi taşıma kompleksidir2, 9). GPCR gibi membran reseptörlerini silyuma taşıyan bir adaptör olarak işlev görür.
Şaperonin kompleksi: BBS6/MKKS, BBS10 ve BBS12’den oluşur ve BBSome’un katlanması için gereklidir9). Bu üç gendeki mutasyonlar tüm vakaların %30’undan fazlasını oluşturur ve BBSome çekirdek mutasyonlarından daha şiddetli kabul edilir9).
Diğer BBS proteinleri: Birincil silyumun oluşumu ve bakımında rol oynar.
En yaygın mutasyon tipi tek nükleotid varyantıdır (SNV), bunu küçük ekleme-silme ve kopya sayısı varyasyonları izler9). Oligogenik ve trigenik kalıtım fenotipin modifiye edicileri olabilir9).
Akraba evliliği en büyük risk faktörüdür1). Doğum öncesi ultrasonda hiperekojen böbrek, böbrek kisti, hidronefroz ve polidaktili görülürse BBS ayırıcı tanıda düşünülmelidir3).
QGenetik danışmanlık neden önemlidir?
A
BBS otozomal resesif kalıtılır ve ebeveynler taşıyıcı ise çocukların %25’i etkilenir. Doğum öncesi genetik tanı teknik olarak mümkündür9) ve aile planlaması kararlarında yararlı bilgiler sağlayabilir.
4 ana bulgu veya 3 ana bulgu + 2 yardımcı bulgu ile klinik tanı mümkündür1). Polidaktili ve böbrek anomalisi doğum öncesi veya doğumda tespit edilebilir3).
Elektroretinografi (ERG): Hem karanlık hem de aydınlık adaptasyonunda a ve b dalgalarında azalma gösteren karışık rod-kon distrofi paterni sergiler. Erken vakalarda bile anormalliği tespit edebilir.
Doğum öncesi ultrason: Hiperekojen böbrek, böbrek kisti, hidronefroz ve polidaktili bulguları görülür3).
Genetik test: Çoklu gen paneli veya tüm ekzom dizileme (WES) yapılır. Bilinen mutasyonların tanı oranı yaklaşık %80’dir4). Böbrek-üriner sistem anomalileri olan vakalarda WES tespit oranı %25 olarak bildirilmiştir3).
Böbrek fonksiyon değerlendirmesi: Erken dönemde böbrek ultrasonu, idrar testi ve kan testi ile tarama önemlidir.
Endokrin testler: Obezite ve hipogonadizmin değerlendirilmesinde kullanılır.
BBS için kesin bir tedavi yoktur ve multidisipliner yönetim zorunludur9). Her bir komplikasyona erken müdahale, yaşam kalitesini ve yaşam prognozunu belirler.
Setmelanotid (Imcivree), bir melanokortin 4 reseptörü (MC4R) agonistidir ve hipotalamik devrelere etki ederek aşırı yemeyi azaltır ve kilo kaybına neden olur9). 2022 yılında BBS ile ilişkili obezite için onaylanmıştır2).
Faz 3 çalışmasında, 18 yaş ve üzerinde ortalama %-7.6 kilo kaybı, 18 yaş altında ise ortalama -0.75 BMI z-skoru düşüşü bildirilmiştir2).
Diyet tedavisinde düşük kalorili, karbonhidrat kısıtlı diyet ile aerobik egzersiz kombinasyonu önerilir6). Düşük proteinli diyetin böbrek fonksiyonunu korumada etkili olduğu düşünülmektedir8).
Erken çocukluk döneminden itibaren düzenli oftalmolojik değerlendirme gereklidir. Kırma kusurlarının düzeltilmesi7) ve az görme hizmetlerine erken yönlendirme önemlidir. Şu anda ilerlemeyi durduracak bir tedavi yoktur; görme yardımcılarının kullanımı ve özel eğitimin erken planlanması esastır.
Böbrek yetmezliği BBS’de başlıca ölüm nedenidir ve 44 yaşına kadar olan ölümlerin %25’ini oluşturur6). Renal replasman tedavileri (hemodiyaliz, periton diyalizi, böbrek nakli) tümü uygulanabilir6). Erken böbrek fonksiyon taraması ve düzenli takip, yaşam süresi ile doğrudan ilişkilidir6).
Polidaktili eksizyonu: Doğum sonrası erken dönemde cerrahi eksizyon6)
Gonadal anormalliklere müdahale: İnmemiş testis vb. için cerrahi yaklaşım9)
Dahili Yönetim
Diyabet yönetimi: Tip 2 diyabet gelişimine dikkat edilmeli ve kan şekeri düzenli olarak değerlendirilmelidir1)
Kardiyovasküler yönetim: Kardiyovasküler anormalliklerin erken taranması9)
Gelişim desteği: Bilişsel bozukluklar ve öğrenme güçlükleri için erken müdahale ve eğitim desteği
QSetmelanotid nedir?
A
Setmelanotid, MC4R (melanokortin 4 reseptörü) agonistidir ve hipotalamik devrelere etki ederek aşırı yemeyi baskılar ve kilo kaybını teşvik eder9). 2022 yılında BBS ile ilişkili obezite için onaylanmıştır2). Faz 3 çalışmasında yetişkinlerde %7,6 kilo kaybı, çocuklarda BMI z-skorunda -0,75 anlamlı iyileşme bildirilmiştir2).
BBSome, silyum içi taşımanın adaptör kompleksidir ve ana işlevi G proteinine bağlı reseptörlerin (GPCR) silyuma taşınmasıdır9). Kargolar arasında MCH reseptörü, NPY reseptörü ve somatostatin reseptörü 3 (SSTR3) bulunur9) ve BBS1, kargo bağlanmasında merkezi rol oynar9).
BBSome bozukluğu, ışık iletim proteinlerinin (rodopsin gibi) silyum içi taşınmasını bozarak ilerleyici fotoreseptör dejenerasyonuna neden olur9). BBS mutant farelerde rodopsinin dış segment yerine iç segment ve hücre gövdesinde biriktiği gösterilmiştir. Lipid dengesindeki değişiklikler ve proteinlerin yanlış hedeflenmesi retina dejenerasyonunu daha da kötüleştirir9).
Nöral reseptörlerin (leptin reseptörü, NPY2R, 5-HT2CR) silyalara taşınmasındaki bozukluk, hipotalamik sinyallemeyi bozarak aşırı yeme ve obeziteye yol açar 9). BBSome bozukluğu, leptin reseptörünün membran ekspresyonunu azaltır ve iştah baskılama sinyallerinde işlev bozukluğuna neden olur 2). BBS10/BBS12 ekspresyonunun baskılanması, silya oluşumunu zayıflatır ve GSK3/PPARγ ile ilişkili yağ oluşum yolunu aktive eder 2).
Hedgehog sinyallemesindeki değişiklikler, ekstremite ve nöral gelişim anormalliklerinde rol oynar 9).
QNeden birçok organ etkilenir?
A
Birincil silyum, neredeyse tüm hücrelerde bulunan bir sinyal alma yapısıdır 9). BBSome işlev bozukluğu, birden fazla reseptörün (GPCR, leptin reseptörü vb.) taşınmasını engellediğinden, retina, böbrek, hipotalamus, ekstremiteler ve genital organlar gibi geniş bir yelpazedeki organlarda sinyal iletimi bozulur.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Hayvan modellerinde, AAV vektörü kullanılarak yapılan gen tedavisi (subretinal enjeksiyon) ile fotoreseptör fonksiyonunda kısmi iyileşme sağlandığı doğrulanmıştır. 2025 yılı başlarında Viralgen ve Axovia şirketleri, AAV-9 tabanlı gen tedavisi ilacının üretimi için iş birliği yaptıklarını duyurdu. Retinal dejenerasyona yönelik gen tedavisinin klinik geliştirmesi devam etmektedir.
Setmelanotid’in onaylanması (2022), MC4R agonisti ile hipotalamik devreye müdahalenin BBS obezitesinde etkili olduğunu gösteren Faz 3 çalışmasına dayanmaktadır 2).
GLP-1 reseptör agonistlerinin (glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonistleri) obezite ve metabolik komplikasyonlarda potansiyel kullanımı da araştırılmaktadır.
Yaklaşık 30 geni kapsayan genetik çeşitlilik dikkate alındığında, genotip-fenotip korelasyon çalışmaları ilerlemektedir9). Belirli gen mutasyonlarına yönelik hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi beklenmektedir.
Osman F, Iqbal MI, Islam MN, Kabir SJ. Bangladeshi case series of Bardet-Biedl syndrome. Case Rep Ophthalmol Med. 2023;2023:4017010.
Nowak-Ciolek M, Ciolek M, Tomaszewska A, et al. Collaborative effort: managing Bardet-Biedl syndrome in pediatric patients. Case series and a literature review. Front Endocrinol. 2024;15:1424819.
Vila Real D, Nogueira R, Sa J, Godinho C. Prenatal diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: a multidisciplinary approach. BMJ Case Rep. 2021;14:e238445.
Kaur P, Chaudhry C, Neelam H, Panigrahi I. Bardet-Biedl syndrome presenting with laryngeal web and bifid epiglottis. BMJ Case Rep. 2021;14:e236325.
Tsegaw A, Teshome T. Bardet-Biedl syndrome in an Ethiopian. Int Med Case Rep J. 2021;14:177-181.
Elawad OAM, Dafallah MA, Ahmed MMM, et al. Bardet-Biedl syndrome: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:169.
Alhamoud M, Alnosair G, Alhashim H. Bardet-Biedl syndrome: a rare case from ophthalmology perspective. Cureus. 2022;14(10):e29912.
Ankleshwaria C, Prajapati B, Parmar S, et al. Bardet-Biedl syndrome presenting in adulthood. Indian J Nephrol. 2022;32:633-636.
Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including BBS. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
