巴德-毕德尔综合征

一目了然的要点

1. 什么是巴德-毕德综合征？

巴德-毕德综合征（BBS）是一种由初级纤毛功能相关基因突变引起的常染色体隐性遗传罕见多器官纤毛病。1920年由Bardet和1922年由Biedl分别描述^{1, 6)}。

它是继Usher综合征之后第二常见的综合征性视网膜色素变性（RP）病因，与Usher综合征并列是最常见的综合征性遗传性视网膜变性之一⁹⁾。典型诊断年龄为8-9岁²⁾，症状非同步出现并终生进展⁹⁾。

流行病学与患病率

北美和欧洲的患病率为1:140,000至1:160,000^{1, 8)}。在存在奠基者效应的人群中更高，法罗群岛为1:3,700，科威特的贝都因部落达到1:13,500⁷⁾。近亲结婚会增加纯合子风险¹⁾，沙特阿拉伯报告48%的BBS患者有近亲结婚史⁷⁾。

遗传背景

已鉴定出约30个致病基因⁹⁾，其中BBS1（23%）、BBS10（15%）和BBS2（10%）最常见，三者约占所有病例的50%⁴⁾。遗传方式主要为常染色体隐性遗传（双等位基因功能丧失），但部分病例中寡基因或三基因遗传作为修饰因子参与⁹⁾。

诊断标准

临床诊断标准要求满足4项主要表现，或3项主要表现加2项次要表现¹⁾。

主要表现及其频率如下¹⁾：

主要表现	频率
视网膜变性	93%
躯干肥胖	72–92%
轴后多指（趾）畸形	63–81%
认知障碍	61%
性腺功能减退	59~98%
肾脏异常	53%

次要表现包括语言障碍、斜视、白内障、虹膜缺损、2型糖尿病、牙齿异常、心脏畸形、身材矮小等。

Q Laurence-Moon综合征与BBS有何不同？

Laurence-Moon综合征（LMS）以痉挛性截瘫为特征，而BBS以多指（趾）畸形和肾脏异常为特征⁵⁾。过去曾被认为是同一种疾病，但现在被视为不同的疾病。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

夜盲是最早的自觉症状，出生后10年内出现视觉功能障碍。

夜盲：由于视杆细胞变性导致的夜间视力障碍。常最先被注意到。
视野狭窄：随着视杆细胞变性的进展，周边视野逐渐丧失。
视力下降：随着视锥细胞变性的进展，中心视力也会下降。
色觉减退：由于视锥细胞功能障碍。
畏光：早期症状之一⁹⁾。

法定盲通常发生在20至30岁，但也有报告显示平均15.5岁即出现法定盲³⁾。超过90%的患者存在杆锥体营养不良（遗传性视网膜变性，IRD）⁹⁾。

临床所见

眼科所见

黄斑萎缩：早期出现的黄斑部萎缩性改变。

色素变性：伴有血管变细的色素变性。最常见的是无骨细胞样结构的色素斑点。

蜡样视盘苍白：视盘呈蜡样苍白^{1, 6)}

牛眼样黄斑病变：黄斑部呈牛眼样改变¹⁾

血管变细：普遍性动脉狭窄^{1, 6)}

血管周围色素沉着：骨细胞样色素聚集^{1, 6)}

全身所见

早期肥胖：出生体重正常，1岁内体重快速增长²⁾

轴后多指（趾）畸形：63%至81%的患者出现¹⁾

认知障碍：44%的患者智商≤79¹⁾

肾损害：结构或功能异常，发生率30%至50%⁹⁾

性腺功能减退：男性更为明显⁹⁾

自闭行为：77%的患者出现²⁾

约10%的患者出现眼球震颤，还可能合并斜视、白内障、严重角膜散光和脉络膜视网膜缺损。视网膜电图（ERG）显示暗适应和明适应下a波和b波均衰减，呈杆锥体混合型模式，且杆体受损程度通常重于锥体⁷⁾。

全身性表现方面，约90%的患者出现食欲亢进和异常脂肪堆积⁹⁾，5岁内体重快速增长可能导致代谢综合征⁹⁾。2型糖尿病的合并率为6%～48%¹⁾。女性初潮平均年龄为13.8岁⁸⁾。

Q 视力会下降到什么程度？

通常在20～30岁时达到法定盲，但也有研究报告平均15.5岁即达到法定盲³⁾。进展模式存在个体差异，且因基因型而异。早期引入低视力护理非常重要。

3. 病因与风险因素

BBS的根本原因是初级纤毛功能障碍。初级纤毛几乎存在于所有细胞中，是接收和传递细胞外信号所必需的结构⁹⁾。

目前已鉴定出约30个致病基因⁹⁾，其编码的蛋白质大致分为以下三类。

BBSome：由8个亚基（BBS1、2、4、5、7、8/TTC8、9、18/BBIP1）组成的鞭毛内运输复合体^{2, 9)}，作为适配器将GPCR等膜受体运输至纤毛。
伴侣蛋白复合体：由BBS6/MKKS、BBS10和BBS12组成，是BBSome折叠所必需的⁹⁾。这三个基因的突变占全部病例的30%以上，且被认为比BBSome核心突变更严重⁹⁾。
其他BBS蛋白：参与初级纤毛的形成和维持。

最常见的突变类型是单核苷酸变异（SNV），其次是小插入缺失和拷贝数变异⁹⁾。寡基因和三等位基因遗传可能作为表型的修饰因子⁹⁾。

近亲结婚是最大的风险因素¹⁾。如果产前超声发现肾脏回声增强、肾囊肿、肾积水或多指（趾）畸形，应将BBS纳入鉴别诊断³⁾。

Q 为什么遗传咨询很重要？

BBS是常染色体隐性遗传病，如果父母双方都是携带者，孩子有25%的概率发病。产前基因诊断在技术上是可行的⁹⁾，可以为家庭计划决策提供有用信息。

4. 诊断与检查方法

临床诊断标准

具备4项主要表现，或3项主要表现加2项次要表现即可临床诊断¹⁾。多指（趾）畸形和肾脏异常可在产前和出生时确认³⁾。

主要检查

视网膜电图（ERG）：暗适应和明适应状态下a波和b波均衰减，呈现杆锥体混合型营养不良模式。即使在早期病例中也能检测到异常。
产前超声：可发现高回声肾、肾囊肿、肾积水和多指（趾）畸形³⁾。
基因检测：进行多基因 panel 或全外显子组测序（WES）。已知突变的检出率约为80%⁴⁾。在合并肾泌尿系统畸形的病例中，WES检出率据报道为25%³⁾。
肾功能评估：早期通过肾脏超声、尿液检查和血液检查进行筛查非常重要。
内分泌检查：用于评估肥胖和性腺功能减退。

鉴别诊断

需要与呈现类似BBS临床特征的疾病进行鉴别⁸⁾。

疾病	鉴别要点
Alström综合征	无多指（趾）畸形，有听力损失
Usher综合征	以听力障碍为主
Joubert综合征	小脑蚓部发育不全
Senior-Løken综合征	仅累及肾脏和视网膜
LCA	出生后早期严重视力障碍

5. 标准治疗方法

BBS尚无根治性治疗方法，多学科综合管理必不可少⁹⁾。针对各并发症的早期干预影响生活质量和生命预后。

体重管理

**司美拉诺肽（Imcivree）**是一种黑皮质素4受体（MC4R）激动剂，作用于下丘脑回路，减少暴食并促进体重减轻⁹⁾。2022年被批准用于BBS相关肥胖²⁾。

在3期试验中，18岁及以上患者平均体重减轻−7.6%，18岁以下患者BMI z-score平均降低−0.75²⁾。

饮食疗法推荐低热量、低碳水化合物饮食与有氧运动相结合⁶⁾。低蛋白饮食被认为对保护肾功能有效⁸⁾。

眼科管理

从儿童早期开始定期进行眼科评估是必要的。矫正屈光不正⁷⁾和早期转诊至低视力服务很重要。目前尚无阻止进展的治疗方法，利用视觉辅助器具和早期规划特殊教育必不可少。

肾脏管理

肾衰竭是BBS的主要死因，占44岁前死亡原因的25%⁶⁾。肾脏替代治疗（血液透析、腹膜透析、肾移植）均适用⁶⁾。早期肾功能筛查和定期随访直接关系到生命预后⁶⁾。

其他管理

外科干预

多指切除术：出生后早期进行手术切除⁶⁾

性腺异常干预：对隐睾等情况进行外科处理⁹⁾

内科管理

糖尿病管理：注意2型糖尿病的发生，定期评估血糖¹⁾

心血管管理：早期筛查心血管异常⁹⁾

发育支持：对认知障碍和学习障碍的早期干预及教育支持

Q 司美拉诺肽是一种什么药物？

司美拉诺肽是一种MC4R（黑皮质素4受体）激动剂，作用于下丘脑回路以抑制食欲亢进并促进体重减轻⁹⁾。2022年被批准用于BBS相关肥胖²⁾。3期试验报告了显著改善：成人体重下降7.6%，儿童BMI z-score下降0.75²⁾。

6. 病理生理学与详细发病机制

BBS的多器官功能障碍是由初级纤毛介导的信号传导广泛受损引起的。

BBSome与纤毛内运输

BBSome是纤毛内运输的适配器复合体，其主要功能是将G蛋白偶联受体（GPCR）运输到纤毛⁹⁾。货物包括MCH受体、NPY受体、生长抑素受体3（SSTR3）等⁹⁾，BBS1在货物结合中起核心作用⁹⁾。

视网膜变性的机制

BBSome功能障碍导致光转导蛋白（如视紫红质）的纤毛内运输受损，引起进行性光感受器变性⁹⁾。在BBS突变小鼠中，视紫红质积聚在内节和细胞体而非外节。脂质平衡改变和蛋白质错误定位进一步加剧视网膜变性⁹⁾。

代谢与肥胖的机制

神经受体（瘦素受体、NPY2R、5-HT2CR）向纤毛的运输障碍会损害下丘脑信号，导致暴食和肥胖⁹⁾。BBSome功能障碍降低瘦素受体的膜表达，导致食欲抑制信号功能不全²⁾。抑制BBS10/BBS12表达会削弱纤毛形成，并激活GSK3/PPARγ相关的脂肪生成途径²⁾。

肾损伤的机制

多囊蛋白1/2的错误定位导致肾病⁹⁾，30%至50%的患者出现肾脏结构和功能异常⁹⁾。

发育和肢体异常的机制

Hedgehog信号的变化与肢体和神经的发育异常有关⁹⁾。

Q 为什么许多器官会受损？

初级纤毛是几乎所有细胞中都存在的信号接收结构⁹⁾。BBSome功能障碍会阻碍多种受体（GPCR、瘦素受体等）的运输，从而损害视网膜、肾脏、下丘脑、肢体和生殖器等广泛器官的信号传导。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

基因治疗

在动物模型中，使用AAV载体的基因治疗（视网膜下注射）已被证实可部分恢复光感受器功能。2025年初，Viralgen和Axovia宣布合作生产基于AAV-9的基因治疗药物。针对视网膜变性的基因治疗临床开发正在进行中。

新型药物治疗

司美拉诺肽（setmelanotide）于2022年获批，是基于一项III期试验的结果，该试验表明通过MC4R激动剂干预下丘脑回路对BBS肥胖有效²⁾。

GLP-1受体激动剂（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）在肥胖和代谢并发症中的应用潜力也在研究中。

精准医疗

基于约30个基因的遗传多样性，基因型与表型相关性研究正在进展中⁹⁾。针对特定基因突变的靶向治疗开发值得期待。

8. 参考文献

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