Sindrom Bardet-Biedl (Bardet-Biedl syndrome; BBS) adalah penyakit langka multisistem yang diturunkan secara autosomal resesif, termasuk dalam kelompok siliopati (ciliopathy), yang disebabkan oleh mutasi pada gen yang terlibat dalam fungsi silia primer. Pertama kali dijelaskan oleh Bardet pada tahun 1920 dan Biedl pada tahun 1922 secara terpisah 1, 6).
Setelah sindrom Usher, BBS merupakan penyebab kedua tersering retinitis pigmentosa (RP) sindromik, dan merupakan salah satu degenerasi retina herediter sindromik dengan prevalensi tertinggi bersama sindrom Usher 9). Usia diagnosis tipikal adalah 8-9 tahun 2), dan gejala muncul secara asinkron serta progresif sepanjang hidup 9).
Prevalensi di Amerika Utara dan Eropa adalah 1:140.000 hingga 160.0001, 8). Pada populasi dengan efek pendiri, lebih tinggi, mencapai 1:3.700 di Kepulauan Faroe dan 1:13.500 pada suku Badui di Kuwait7). Perkawinan sedarah meningkatkan risiko homozigot1), dan 48% pasien BBS di Arab Saudi dilaporkan memiliki riwayat perkawinan sedarah7).
Sekitar 30 gen penyebab telah diidentifikasi9), dengan BBS1 (23%), BBS10 (15%), dan BBS2 (10%) sebagai yang paling umum, dan BBS1/2/10 mencakup sekitar 50% dari semua kasus4). Pewarisan terutama autosomal resesif (kehilangan fungsi bialelik), tetapi pada beberapa kasus, pewarisan oligogenik atau trigenik berperan sebagai faktor modifikasi9).
Kriteria diagnosis klinis meliputi 4 temuan utama, atau 3 temuan utama ditambah 2 temuan sekunder1).
Temuan utama dan frekuensinya adalah sebagai berikut1):
| Temuan Utama | Frekuensi |
|---|---|
| Degenerasi retina | 93% |
| Obesitas trunkal | 72–92% |
| Polidaktili postaksial | 63–81% |
| Gangguan kognitif | 61% |
| Hipogonadisme | 59-98% |
| Kelainan ginjal | 53% |
Temuan sekunder meliputi gangguan bicara, strabismus, katarak, koloboma iris, diabetes tipe 2, kelainan gigi, kelainan jantung, dan perawakan pendek.
Sindrom Laurence-Moon (LMS) ditandai dengan paraplegia spastik, sedangkan BBS ditandai dengan polidaktili dan kelainan ginjal 5). Dahulu dianggap sebagai penyakit yang sama, tetapi sekarang dianggap sebagai penyakit yang terpisah.
Rabun senja adalah gejala subjektif pertama, dan gangguan fungsi penglihatan muncul dalam 10 tahun pertama kehidupan.
Kebutaan hukum biasanya terjadi pada usia 20-30 tahun, namun ada laporan yang menunjukkan rata-rata usia 15,5 tahun untuk kebutaan hukum 3). Lebih dari 90% kasus menunjukkan degenerasi retina herediter tipe rod-cone (IRD) 9).
Temuan Oftalmologis
Atrofi makula: Perubahan atrofi pada makula yang terjadi sejak dini.
Degenerasi pigmen: Degenerasi pigmen disertai penyempitan pembuluh darah. Paling sering berupa bercak pigmen tanpa badan tulang.
Pucat diskus lilin: Pucat diskus optikus seperti lilin 1, 6)
Makulopati mata banteng: Perubahan seperti mata banteng pada makula 1)
Penyempitan pembuluh darah: Penyempitan arteri secara umum 1, 6)
Pigmentasi perivaskular: Agregasi pigmen seperti badan tulang 1, 6)
Temuan Sistemik
Obesitas dini: Berat lahir normal, peningkatan berat badan cepat dalam tahun pertama 2)
Polidaktili postaksial: Terjadi pada 63-81% kasus 1)
Gangguan kognitif: 44% memiliki IQ di bawah 79 1)
Gangguan ginjal: Kelainan struktural atau fungsional, 30-50% 9)
Hipogonadisme: Lebih menonjol pada pria 9)
Perilaku autistik: ditemukan pada 77% kasus2)
Nistagmus ditemukan pada sekitar 10% kasus, dan dapat disertai strabismus, katarak, astigmatisme kornea berat, dan koloboma koroid retina. Elektroretinogram (ERG) menunjukkan pola campuran batang-kerucut dengan penurunan gelombang a dan b pada adaptasi gelap dan terang, dengan kecenderungan batang lebih terganggu daripada kerucut7).
Secara sistemik, sekitar 90% kasus menunjukkan hiperfagia dan akumulasi lemak abnormal9), dan peningkatan berat badan cepat sebelum usia 5 tahun menyebabkan sindrom metabolik9). Diabetes tipe 2 menyertai 6-48% kasus1). Rata-rata usia menarche pada wanita adalah 13,8 tahun8).
Kebutaan hukum biasanya terjadi pada usia 20-30 tahun, namun beberapa studi melaporkan kebutaan hukum pada usia rata-rata 15,5 tahun3). Pola perkembangan bervariasi antar individu dan juga tergantung pada genotipe. Penting untuk memulai perawatan penglihatan rendah sejak dini.
Penyebab mendasar BBS adalah disfungsi silia primer. Silia primer terdapat di hampir semua sel dan merupakan struktur penting untuk menerima dan mentransmisikan sinyal ekstraseluler9).
Sekitar 30 gen penyebab telah diidentifikasi9), dan protein yang dikodekan diklasifikasikan menjadi tiga kelompok utama:
Jenis mutasi yang paling umum adalah varian nukleotida tunggal (SNV), diikuti oleh insersi-delesi kecil, dan variasi jumlah salinan9). Pewarisan oligogenik dan trigenik dapat menjadi faktor modifier fenotipe9).
Perkawinan sedarah merupakan faktor risiko terbesar1). Jika ultrasonografi prenatal menunjukkan ginjal hiperekogenik, kista ginjal, hidronefrosis, atau polidaktili, BBS harus dipertimbangkan dalam diagnosis banding3).
BBS adalah penyakit resesif autosomal; jika kedua orang tua adalah pembawa, 25% anak akan terkena. Diagnosis genetik prenatal secara teknis mungkin dilakukan 9) dan dapat memberikan informasi yang berguna untuk pengambilan keputusan perencanaan keluarga.
Diagnosis klinis dapat ditegakkan dengan 4 temuan utama, atau 3 temuan utama + 2 temuan tambahan 1). Polidaktili dan kelainan ginjal dapat dikonfirmasi sebelum atau saat lahir 3).
Perlu dibedakan dari penyakit yang menunjukkan gambaran klinis mirip BBS8).
| Penyakit | Poin pembeda |
|---|---|
| Sindrom Alstrom | Tidak ada polidaktili, ada gangguan pendengaran |
| Sindrom Usher | Gangguan pendengaran dominan |
| Sindrom Joubert | Hipoplasia vermis serebelum |
| Sindrom Senior-Loken | Hanya ginjal dan retina |
| LCA | Gangguan penglihatan berat sejak awal kehidupan |
Tidak ada terapi kuratif untuk BBS, dan manajemen multidisiplin sangat penting9). Intervensi dini untuk setiap komplikasi memengaruhi kualitas hidup dan prognosis kelangsungan hidup.
Setmelanotide (Imcivree) adalah agonis reseptor melanokortin 4 (MC4R) yang bekerja pada sirkuit hipotalamus untuk mengurangi makan berlebihan dan menurunkan berat badan9). Disetujui pada tahun 2022 untuk obesitas terkait BBS2).
Dalam uji fase 3, penurunan berat badan rata-rata −7,6% dilaporkan pada individu berusia ≥18 tahun, dan penurunan skor BMI z-score rata-rata −0,75 pada mereka yang berusia <18 tahun2).
Terapi diet merekomendasikan kombinasi diet rendah kalori dan rendah karbohidrat dengan latihan aerobik6). Diet rendah protein dianggap efektif untuk melindungi fungsi ginjal8).
Evaluasi oftalmologis rutin sejak anak usia dini sangat penting. Koreksi kelainan refraksi7) dan rujukan dini ke layanan low vision sangat penting. Saat ini tidak ada terapi yang dapat menghentikan perkembangan, sehingga penggunaan alat bantu visual dan perencanaan awal pendidikan khusus sangat diperlukan.
Gagal ginjal merupakan penyebab utama kematian pada BBS, menyumbang 25% kematian hingga usia 44 tahun6). Semua terapi pengganti ginjal (hemodialisis, dialisis peritoneal, transplantasi ginjal) dapat diterapkan6). Skrining fungsi ginjal dini dan tindak lanjut rutin berhubungan langsung dengan prognosis hidup6).
Intervensi Bedah
Eksisi polidaktili: Dilakukan eksisi bedah dini setelah lahir6)
Intervensi untuk kelainan gonad: Penanganan bedah untuk kriptorkismus dan lainnya9)
Manajemen Medis
Manajemen diabetes: Pantau perkembangan diabetes tipe 2 dan evaluasi gula darah secara teratur1)
Manajemen kardiovaskular: Skrining dini untuk kelainan kardiovaskular9)
Dukungan perkembangan: Intervensi dini dan dukungan pendidikan untuk gangguan kognitif dan kesulitan belajar
Setmelanotide adalah agonis reseptor melanokortin 4 (MC4R) yang bekerja pada sirkuit hipotalamus untuk menekan nafsu makan berlebih dan mendorong penurunan berat badan 9). Disetujui pada tahun 2022 untuk obesitas terkait BBS 2). Uji coba fase 3 melaporkan penurunan berat badan sebesar 7,6% pada orang dewasa dan perbaikan skor z BMI sebesar -0,75 pada anak-anak 2).
Gangguan multi-organ pada BBS disebabkan oleh gangguan luas dalam transduksi sinyal melalui silia primer.
BBSome adalah kompleks adaptor untuk transportasi intrasiliar, dan fungsi utamanya adalah mengangkut reseptor berpasangan protein G (GPCR) ke silia 9). Kargo termasuk reseptor MCH, reseptor NPY, dan reseptor somatostatin 3 (SSTR3) 9), dengan BBS1 memainkan peran sentral dalam pengikatan kargo 9).
Gangguan BBSome menyebabkan gangguan transportasi intrasiliar protein fototransduksi (seperti rhodopsin), mengakibatkan degenerasi fotoreseptor progresif 9). Pada tikus mutan BBS, rhodopsin terakumulasi di segmen dalam dan badan sel, bukan di segmen luar. Perubahan keseimbangan lipid dan pengiriman protein yang salah memperburuk degenerasi retina 9).
Gangguan transportasi reseptor saraf (reseptor leptin, NPY2R, 5-HT2CR) ke silia mengganggu sinyal hipotalamus, menyebabkan makan berlebihan dan obesitas 9). Gangguan BBSome menurunkan ekspresi membran reseptor leptin, menyebabkan disfungsi sinyal penekan nafsu makan 2). Penekanan ekspresi BBS10/BBS12 melemahkan pembentukan silia dan mengaktifkan jalur lipogenesis terkait GSK3/PPARγ 2).
Mislokalisasi polisistin 1/2 menyebabkan nefropati 9), dan kelainan struktural serta fungsional ginjal terjadi pada 30–50% kasus 9).
Perubahan sinyal Hedgehog berperan dalam kelainan perkembangan anggota gerak dan saraf 9).
Silia primer adalah struktur penerima sinyal yang ada di hampir semua sel 9). Karena disfungsi BBSome menghambat transportasi beberapa reseptor (misalnya GPCR, reseptor leptin), transduksi sinyal di berbagai organ seperti retina, ginjal, hipotalamus, anggota gerak, dan organ reproduksi terganggu.
Pada model hewan, terapi gen menggunakan vektor AAV (injeksi subretinal) telah menunjukkan pemulihan sebagian fungsi fotoreseptor. Pada awal tahun 2025, Viralgen dan Axovia mengumumkan kemitraan untuk memproduksi terapi gen berbasis AAV-9. Pengembangan klinis terapi gen untuk degenerasi retina sedang berlangsung.
Persetujuan setmelanotide (2022) didasarkan pada uji fase 3 yang menunjukkan efektivitas intervensi agonis MC4R pada sirkuit hipotalamus untuk obesitas BBS 2).
Potensi aplikasi agonis reseptor GLP-1 (agonis peptida mirip glukagon-1) pada obesitas dan komplikasi metabolik juga sedang diteliti.
Berdasarkan keragaman genetik yang mencakup sekitar 30 gen, penelitian korelasi genotipe-fenotipe terus berkembang 9). Pengembangan terapi yang ditargetkan untuk mutasi gen tertentu diharapkan.
Osman F, Iqbal MI, Islam MN, Kabir SJ. Bangladeshi case series of Bardet-Biedl syndrome. Case Rep Ophthalmol Med. 2023;2023:4017010.
Nowak-Ciolek M, Ciolek M, Tomaszewska A, et al. Collaborative effort: managing Bardet-Biedl syndrome in pediatric patients. Case series and a literature review. Front Endocrinol. 2024;15:1424819.
Vila Real D, Nogueira R, Sa J, Godinho C. Prenatal diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: a multidisciplinary approach. BMJ Case Rep. 2021;14:e238445.
Kaur P, Chaudhry C, Neelam H, Panigrahi I. Bardet-Biedl syndrome presenting with laryngeal web and bifid epiglottis. BMJ Case Rep. 2021;14:e236325.
Tsegaw A, Teshome T. Bardet-Biedl syndrome in an Ethiopian. Int Med Case Rep J. 2021;14:177-181.
Elawad OAM, Dafallah MA, Ahmed MMM, et al. Bardet-Biedl syndrome: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:169.
Alhamoud M, Alnosair G, Alhashim H. Bardet-Biedl syndrome: a rare case from ophthalmology perspective. Cureus. 2022;14(10):e29912.
Ankleshwaria C, Prajapati B, Parmar S, et al. Bardet-Biedl syndrome presenting in adulthood. Indian J Nephrol. 2022;32:633-636.
Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including BBS. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
