Sindrom Wagner adalah penyakit degenerasi retina herediter yang ditandai dengan likuifikasi vitreus. Pertama kali dilaporkan oleh Wagner pada tahun 1938. Penyebabnya adalah mutasi pada gen VCAN (CSPG2) yang mengkode versican, suatu proteoglikan kondroitin sulfat. Penyakit ini menunjukkan pewarisan dominan autosomal dengan penetrasi penuh, artinya semua pasien dengan mutasi VCAN akan mengalami penyakit dengan derajat bervariasi.
Perkiraan prevalensi kurang dari 1 per 1.000.000 orang, sangat jarang, dengan hanya sekitar 100 kasus yang dilaporkan dalam literatur termasuk kasus familial dan sporadis. Tidak ada kecenderungan etnis tertentu; telah dilaporkan pada berbagai ras seperti Eropa, Asia, dan Afrika. Tidak ada gejala ekstraokular atau komplikasi sistemik.
Erosive vitreoretinopathy (ERVR) dominan autosom yang dilaporkan oleh Brown dkk. pada tahun 1994 diketahui disebabkan oleh penyebab genetik yang sama dengan sindrom Wagner. Selain itu, karena menunjukkan temuan klinis yang mirip dengan tipe okular terbatas dari sindrom Stickler, penyakit ini pernah dianggap sebagai penyakit yang sama sebelum gennya diidentifikasi.
Karena pewarisan dominan autosom, probabilitas mewarisi mutasi VCAN dari orang tua yang terkena adalah 50%. Jika tidak ditemukan mutasi pada kedua orang tua (mutasi baru), risiko pada saudara kandung rendah, tetapi sedikit lebih tinggi dari populasi umum karena kemungkinan mosaik germline. Risiko anak dari individu yang terkena adalah 50%.
Temuan okular pada sindrom Wagner bervariasi. Dapat dibagi menjadi dua kelompok utama.
Temuan vitreus
Vitreus yang kosong secara optik: Temuan definitif yang terlihat dengan slit-lamp. Terjadi likuifaksi vitreus yang signifikan dengan hilangnya fenomena Tyndall.
Tali dan selaput vitreus avaskular: Kekeruhan membranosa dan seperti tali di dalam vitreus yang mencair, melekat pada retina ekuator.
Degenerasi vitreus sirkumferensial avaskular perifer: Pola sirkumferensial degenerasi vitreus di dekat ekuator.
Temuan fundus dan retina
Pembalikan jalur pembuluh darah di diskus optikus: disebut juga inverted papilla, merupakan temuan khas sindrom Wagner.
Atrofi koroid dan retina progresif: menunjukkan berbagai perubahan termasuk agregasi pigmen, selubung pembuluh darah, degenerasi lattice pigmen, dan atrofi perifer.
Membran epiretina dan perubahan traksional: Pada OCT, terlihat struktur reflektif tinggi seperti membran yang menempel di sekitar fovea (pola berbeda dari PVD terkait usia).
Ablasio retina: Terjadi kedua tipe: regmatogenosa (RRD) dan traksional. Beberapa kasus menunjukkan bercak eksudatif seperti penyakit Coats.
Tentang frekuensi ablasio retina: Dalam studi keluarga Swiss, RRD terjadi pada 14% (usia rata-rata onset 20 tahun), dan ablasio retina traksional perifer pada 25% dari seluruh mata (55% pada usia >45 tahun). Dalam studi keluarga Perancis, ablasio retina ditemukan pada 9 dari 12 orang, dengan median usia onset 8 tahun.
Temuan jarang meliputi: lensa sferofakia, fovea ektopik, likuifaksi vitreous gemerlap, atrofi saraf optik, vitreoretinopati eksudatif, dan uveitis.
Jauh lebih tinggi dibandingkan populasi umum. Dalam studi keluarga Swiss, 55% pasien berusia >45 tahun mengalami ablasio retina traksional perifer. Dalam keluarga Perancis, ablasio retina terjadi pada 9 dari 12 orang, dengan median usia onset 8 tahun. Frekuensi sangat bervariasi antar keluarga.
Penyebab sindrom Wagner hanya faktor genetik, tidak ada faktor risiko lain yang diketahui.
Gen VCAN terletak pada kromosom 5q13-15 dan mengkode versican, suatu proteoglikan matriks ekstraseluler. Versican memiliki empat subtipe (V0-V3) tergantung ada tidaknya sekuens ekson 7 atau 8. Pada sindrom Wagner, subtipe yang mengandung ekson 8 (V0 dan V1) berkurang secara khas.
Semua mutasi patogenik VCAN yang dilaporkan adalah mutasi pada situs sambungan (akseptor atau donor) di intron 7 dan 8, menyebabkan abnormalitas penyambungan alternatif.
Banyak pasien yang menjalani evaluasi sindrom Wagner datang dengan riwayat keluarga yang sudah pasti. Jika riwayat keluarga positif dan terdapat temuan klinis yang sesuai, diagnosis klinis dapat ditegakkan. Jika tidak ada riwayat keluarga, tes genetik membantu dalam diagnosis pasti.
Pemeriksaan berikut digunakan untuk diagnosis dan evaluasi:
| Pemeriksaan | Temuan / Tujuan |
|---|---|
| Elektroretinografi Lapangan Penuh | Penurunan amplitudo gelombang a dan b (baik sistem batang maupun kerucut) |
| Angiografi Fluoresensi | Atrofi RPE dan hilangnya kapiler koroid |
| OCT / OCTA | Struktur membran, penipisan retina, hilangnya perivaskular |
Untuk diagnosis pasti, analisis sekuensing daerah akseptor dan donor sambungan pada intron 7 dan 8 gen VCAN adalah langkah pertama terbaik. Amplifikasi daerah batas intron 7-ekson 8 atau ekson 8-intron 8 dengan PCR, dan diagnosis perubahan heterozigot sekuens basa (abnormalitas sambungan). Karena versikan juga diekspresikan di leukosit darah tepi, RNA dapat diekstraksi dari darah dan diagnosis penurunan ekspresi ekson 8 dapat dilakukan dengan real-time PCR. Jika tes target tidak tersedia, dilakukan analisis sekuensing seluruh gen VCAN. Panel multigen yang mencakup VCAN dan gen sindrom lain dalam diagnosis banding juga tersedia.
Degenerasi vitreus seperti kerudung mirip dengan familial exudative vitreoretinopathy (FEVR), sindrom Stickler, dan sindrom Goldmann-Favre. Ketika degenerasi retina berlanjut, menjadi sulit dibedakan dari retinitis pigmentosa dan koroideremia. Penyakit banding utama adalah sebagai berikut:
Jika riwayat keluarga positif dan terdapat temuan klinis yang khas (vitreous kosong secara optik, atrofi koroidoretina), diagnosis klinis dapat ditegakkan. Untuk konfirmasi, dilakukan tes genetik untuk mengidentifikasi mutasi pada daerah sambungan intron 7 dan 8 gen VCAN. Karena kemiripan temuan klinis dengan tipe okular terbatas sindrom Stickler, diferensiasi dengan tes genetik sangat penting.
Belum ada terapi kuratif (modifikasi penyakit) untuk sindrom Wagner. Pengobatan didasarkan pada terapi simtomatik sesuai kondisi penyerta, dan diperlukan pemeriksaan mata rutin oleh spesialis vitreoretina setidaknya setahun sekali. Selain itu, rujukan ke spesialis genetika klinis dan konselor genetika juga harus dilakukan.
Penanganan Katarak
Operasi katarak (implantasi IOL): Dilakukan pada katarak yang menyebabkan gangguan signifikan. Ekstraksi ekstrakapsular direkomendasikan untuk mencegah neovaskularisasi iris atau glaukoma neovaskular.
Katarak sekunder (PCO): Jika terjadi pascaoperasi, ditangani dengan kapsulotomi posterior laser YAG.
Penanganan Penyakit Retina
Robekan retina (tanpa ablasi): Diobati dengan fotokoagulasi laser retina atau krioterapi.
Ablasi retina, traksi makula, membran epiretinal: Vitrektomi (PPV) atau pneumopeksi (pneumopexy) diindikasikan. Pada ablasi retina traksional, diperlukan pengangkatan membran dan perlengketan vitreoretina, kadang memerlukan retinotomi.
Glaukoma: Menjadi subjek operasi.
Komplikasi utama PPV untuk perbaikan ablasi retina meliputi robekan retina baru, vitreoretinopati proliferatif (PVR), dan lubang makula. Pasien dengan robekan berulang sering memerlukan injeksi minyak silikon atau gas.
Inti patofisiologi sindrom Wagner adalah kelainan penyambungan gen VCAN yang mengubah struktur versikan, menyebabkan likuifikasi dini vitreus.
Gen VCAN terletak pada kromosom 5q13-15 dan mengkode versikan, suatu proteoglikan besar matriks ekstraseluler. Versikan memiliki empat subtipe (V0-V3) tergantung ada tidaknya ekson 7 atau 8. Normalnya, daerah glikosaminoglikan (GAG) versikan menghambat adhesi fibril kolagen, mempertahankan sifat gel vitreus.
Pada sindrom Wagner, mutasi pada situs akseptor/donor sambungan intron 7 atau 8 menyebabkan abnormalitas penyambungan alternatif, mengurangi subtipe yang mengandung ekson 8 (V0 dan V1). Akibatnya, jumlah glikosaminoglikan dalam versikan berkurang drastis, menyebabkan agregasi fibril kolagen dan likuifikasi dini vitreus. Kekeruhan membranosa dan seperti tali tetap ada di rongga vitreus yang mencair, dan menempel pada retina ekuator atau retina degeneratif, menyebabkan traksi.
Rangkaian perubahan ini merupakan dasar patogenesis yang mengarah ke likuifikasi vitreus, pembentukan veil, traksi retina, dan selanjutnya atrofi korioretinal. Karena penetrasi penuh, semua individu dengan mutasi VCAN menunjukkan beberapa derajat degenerasi vitreus.
Kloeckener-Gruissem B, Amstutz C. VCAN-Related Vitreoretinopathy. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; 2009 (updated 2016). PMID: 20301747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301747/
Mukhopadhyay A, Nikopoulos K, Maugeri A, et al. Erosive vitreoretinopathy and Wagner disease are caused by intronic mutations in CSPG2/Versican that result in an imbalance of splice variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(8):3565-72. PMID: 16877430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16877430/
Kloeckener-Gruissem B, Bartholdi D, Abdou MT, Zimmermann DR, Berger W. Identification of the genetic defect in the original Wagner syndrome family. Mol Vis. 2006;12:350-5. PMID: 16636652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16636652/
Kloeckener-Gruissem B, Neidhardt J, Magyar I, et al. Novel VCAN mutations and evidence for unbalanced alternative splicing in the pathogenesis of Wagner syndrome. Eur J Hum Genet. 2013;21(3):352-6. PMID: 22739342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22739342/
Brown DM, Kimura AE, Weingeist TA, Stone EM. Erosive vitreoretinopathy. A new clinical entity. Ophthalmology. 1994;101(4):694-704. PMID: 8152765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8152765/
