Das Wagner-Syndrom ist eine erbliche Netzhautdegeneration, die durch eine Verflüssigung des Glaskörpers gekennzeichnet ist. Es wurde erstmals 1938 von Wagner beschrieben. Ursache sind Mutationen im VCAN-Gen (CSPG2), das für Versican, ein Chondroitinsulfat-Proteoglykan, kodiert. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit vollständiger Penetranz, d. h. alle Patienten mit einer VCAN-Mutation erkranken in unterschiedlichem Ausmaß.
Die geschätzte Prävalenz liegt unter 1 zu 1.000.000, was es zu einer sehr seltenen Erkrankung macht; in der Literatur sind etwa 100 familiäre und sporadische Fälle beschrieben. Es gibt keine ethnische Präferenz; Fälle wurden bei verschiedenen Ethnien, darunter Europäer, Asiaten und Afrikaner, berichtet. Es liegen keine extraokulären Manifestationen oder systemischen Komplikationen vor.
Die 1994 von Brown et al. beschriebene autosomal-dominante erosive Vitreoretinopathie (ERVR) wird durch dieselbe genetische Ursache wie das Wagner-Syndrom verursacht. Da sie zudem ähnliche klinische Befunde wie die okulär begrenzte Form des Stickler-Syndroms aufweist, wurde sie vor der Identifizierung des Gens manchmal als dieselbe Erkrankung angesehen.
Aufgrund des autosomal-dominanten Erbgangs beträgt die Wahrscheinlichkeit, eine VCAN-Mutation von einem betroffenen Elternteil zu erben, 50 %. Wenn bei keinem Elternteil eine Mutation gefunden wird (Neumutation), ist das Risiko für Geschwister gering, aber aufgrund der Möglichkeit eines Keimbahnmosaiks etwas höher als in der Allgemeinbevölkerung. Das Risiko für ein Kind einer betroffenen Person, die Erkrankung zu entwickeln, beträgt 50 %.
Die Augenbefunde des Wagner-Syndroms sind vielfältig. Sie lassen sich in zwei Hauptgruppen einteilen.
Glaskörperbefunde
Optisch leerer Glaskörper: definierender Befund, der im Spaltlampenmikroskop bestätigt wird. Der Glaskörper ist stark verflüssigt und das Tyndall-Phänomen ist verschwunden.
Avaskuläre Glaskörperstränge und -schleier: membranöse oder strangförmige Trübungen im verflüssigten Glaskörper, die an der äquatorialen Netzhaut anhaften.
Periphere avaskuläre ringförmige Glaskörperdegeneration: ein ringförmiges Muster der Glaskörperdegeneration in der Nähe des Äquators.
Fundus- und Netzhautbefunde
Inversion des Gefäßverlaufs der Papille: auch als invertierte Papille bezeichnet, ein charakteristischer Befund beim Wagner-Syndrom.
Progressive Aderhaut-Netzhaut-Atrophie: zeigt vielfältige Veränderungen einschließlich Pigmentansammlungen, Gefäßscheiden, pigmentierte Gitterdegeneration und periphere Atrophie.
Epiretinale Membran und traktive Veränderungen: Im OCT zeigt sich eine membranartige hyperreflektive Struktur, die an der Fovea anhaftet (anders als bei altersbedingter PVD).
Netzhautablösung: Sowohl rhegmatogene (RRD) als auch traktive Formen treten auf. Einige Fälle zeigen exsudative Flecken ähnlich der Coats-Krankheit.
Häufigkeit der Netzhautablösung: In einer Nachuntersuchung von Schweizer Familien trat RRD bei 14 % (mittleres Erkrankungsalter 20 Jahre) und periphere traktive Netzhautablösung bei 25 % aller Augen (55 % bei über 45-Jährigen) auf. In einer Studie an französischen Familien hatten 9 von 12 untersuchten Personen eine Netzhautablösung, das mediane Erkrankungsalter betrug 8 Jahre.
Zu den seltenen Befunden gehören auch: sphärische Linse, ektope Fovea, synchysis scintillans, Optikusatrophie, exsudative Vitreoretinopathie und Uveitis.
Sie ist deutlich häufiger als in der Allgemeinbevölkerung. In der Nachuntersuchung von Schweizer Familien hatten 55 % der Patienten über 45 Jahre eine periphere traktive Netzhautablösung. In französischen Familien entwickelten 9 von 12 Personen eine Netzhautablösung, das mediane Erkrankungsalter betrug 8 Jahre. Die Häufigkeit variiert stark zwischen den Familien.
Die Ursache des Wagner-Syndroms ist ausschließlich genetisch bedingt; es gibt keine anderen bekannten Risikofaktoren.
Das VCAN-Gen befindet sich auf Chromosom 5q13-15 und kodiert für Versican, ein Proteoglykan der extrazellulären Matrix. Versican existiert in vier Subtypen (V0–V3) je nach Vorhandensein der Exon-7- oder Exon-8-Sequenzen. Beim Wagner-Syndrom sind die Subtypen mit Exon 8 (V0 und V1) vermindert.
Alle berichteten pathogenen VCAN-Mutationen sind Mutationen in den Spleißakzeptor- oder Spleißdonorstellen der Introns 7 und 8, die zu einer abnormalen alternativen Spleißung führen.
Die meisten Patienten, die zur Beurteilung des Wagner-Syndroms kommen, haben eine etablierte Familienanamnese. Bei positiver Familienanamnese und entsprechenden klinischen Befunden ist eine klinische Diagnose möglich. Ohne Familienanamnese hilft ein Gentest bei der Bestätigung der Diagnose.
Die folgenden Untersuchungen werden für Diagnose und Beurteilung verwendet:
| Untersuchung | Befund / Zweck |
|---|---|
| Ganzfeld-Elektroretinogramm | Verminderte Amplitude der a- und b-Welle (sowohl Stäbchen- als auch Zapfensystem) |
| Fluoreszenzangiographie | RPE-Atrophie und Verlust der Aderhautkapillaren |
| OCT / OCTA | Membranartige Strukturen, Netzhautverdünnung, perivaskuläres Verschwinden |
Für die definitive Diagnose ist die Sequenzanalyse der Spleiß-Akzeptor- und -Donorstellen der Introns 7 und 8 des VCAN-Gens der beste erste Schritt. Mittels PCR werden die Intron-7-Exon-8-Grenze oder die Exon-8-Intron-8-Grenze amplifiziert und eine heterozygote Veränderung (Spleißanomalie) in der Nukleotidsequenz diagnostiziert. Da Versican auch in peripheren Blutleukozyten exprimiert wird, kann RNA aus Blut extrahiert und mittels Echtzeit-PCR eine verminderte Expression von Exon 8 diagnostiziert werden. Steht der gezielte Test nicht zur Verfügung, wird eine Sequenzanalyse des gesamten VCAN-Gens durchgeführt. Auch Multi-Gen-Panels, die VCAN und andere Gene von Syndromen der Differentialdiagnose umfassen, sind verfügbar.
Die schleierartige Glaskörperdegeneration ähnelt der familiären exsudativen Vitreoretinopathie (FEVR), dem Stickler-Syndrom und dem Goldmann-Favre-Syndrom. Mit fortschreitender Netzhautdegeneration wird die Abgrenzung von Retinitis pigmentosa und Choroideremie schwierig. Die wichtigsten Differentialdiagnosen sind:
Bei positiver Familienanamnese und charakteristischen klinischen Befunden (optisch leerer Glaskörper, Aderhaut-Netzhaut-Atrophie usw.) ist eine klinische Diagnose möglich. Zur Bestätigung wird ein Gentest durchgeführt und eine Mutation in den Spleißstellen der Introns 7 und 8 des VCAN-Gens identifiziert. Da der augenbegrenzte Typ des Stickler-Syndroms ähnliche klinische Befunde aufweist, ist eine Unterscheidung durch Gentests unerlässlich.
Für das Wagner-Syndrom ist keine grundlegende (krankheitsmodifizierende) Behandlung etabliert. Die Behandlung basiert auf symptomatischer Versorgung je nach Begleiterkrankungen, und eine regelmäßige augenärztliche Untersuchung durch einen Vitreoretina-Spezialisten mindestens einmal jährlich ist erforderlich. Darüber hinaus sollte eine Überweisung an einen klinischen Genetiker und einen genetischen Berater erfolgen.
Behandlung des Katarakts
Kataraktoperation (IOL-Implantation): Durchgeführt bei Katarakten, die erhebliche Beeinträchtigungen verursachen. Zur Verhinderung von Iris-Neovaskularisation und Neovaskularisationsglaukom wird die extrakapsuläre Extraktion empfohlen.
Nachstar (PCO): Bei postoperativem Auftreten wird er mittels YAG-Laser-Kapsulotomie behandelt.
Behandlung von Netzhauterkrankungen
Netzhautriss (ohne Ablösung): Behandlung mittels Laserphotokoagulation oder Kryotherapie.
Netzhautablösung, Makulazug, epiretinale Membran: Vitrektomie (PPV) oder Pneumopexie sind indiziert. Bei traktiver Netzhautablösung ist die Entfernung von Membranen und vitreoretinalen Adhäsionen erforderlich, möglicherweise einschließlich Retinotomie.
Glaukom: Kann operativ behandelt werden.
Hauptkomplikationen der PPV zur Netzhautablösungsreparatur sind neue Netzhautrisse, proliferative Vitreoretinopathie (PVR) und Makulaloch. Patienten mit wiederkehrenden Rissen benötigen häufig Silikonöl- oder Gasinjektionen.
Im Zentrum der Pathologie des Wagner-Syndroms steht eine Spleißstörung des VCAN-Gens, die die Struktur von Versican verändert und eine frühzeitige Verflüssigung des Glaskörpers verursacht.
Das VCAN-Gen befindet sich auf Chromosom 5q13-15 und kodiert für Versican, ein großes Proteoglykan der extrazellulären Matrix. Versican hat vier Subtypen (V0–V3), abhängig vom Vorhandensein oder Fehlen der Exons 7 oder 8. Normalerweise hemmt die Glykosaminoglykan (GAG)-Region von Versican die Adhäsion von Kollagenfibrillen und erhält die gelartige Beschaffenheit des Glaskörpers.
Beim Wagner-Syndrom führen Mutationen in den Spleißakzeptor- oder -donorstellen der Introns 7 oder 8 zu einer abnormalen alternativen Spleißung, wodurch die Exon-8-haltigen Subtypen (V0 und V1) reduziert werden. Infolgedessen nimmt die Menge an Glykosaminoglykanen in Versican drastisch ab, was zur Aggregation von Kollagenfibrillen und einer frühzeitigen Verflüssigung des Glaskörpers führt. Im verflüssigten Glaskörperraum verbleiben membranöse und strangartige Trübungen, die an der äquatorialen Netzhaut oder degenerierten Netzhaut haften und Zug ausüben.
Diese Kaskade von Veränderungen liegt der Pathologie zugrunde, die zur Glaskörperverflüssigung, Schleierbildung, Netzhauttraktion und schließlich zur Aderhaut-Netzhaut-Atrophie führt. Aufgrund der vollständigen Penetranz zeigen alle Individuen mit einer VCAN-Mutation eine gewisse Glaskörperdegeneration.
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