Epidemiologie
Weltweite Inzidenz : etwa 1:1.500.000 bis 1:2.770.0004, 5)
Finnland : hohe Häufigkeit von 1:50.000 aufgrund eines Gründereffekts5)
Gyratatrophie
Auf einen Blick: Wichtige Punkte
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick: Wichtige Punkte“1. Was ist eine Gyratatrophie?
Abschnitt betitelt „1. Was ist eine Gyratatrophie?“Die Gyratatrophie der Aderhaut und Netzhaut (Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina; GACR) ist eine metabolische Netzhautdystrophie, die auf einem Mangel an Ornithin-Aminotransferase (OAT) beruht. OAT verwendet Vitamin B6 (Pyridoxalphosphat; PLP) als Koenzym, um Ornithin in Glutamat-Semialdehyd umzuwandeln. Dieser Mangel führt zu einem Anstieg des Plasma-Ornithins auf das 10- bis 20-fache der Norm, was eine fortschreitende Atrophie der Aderhaut und Netzhaut verursacht.
Epidemiologie und Genetik
Abschnitt betitelt „Epidemiologie und Genetik“Ursachengene
OAT-Gen : lokalisiert auf Chromosom 10q26.13, kodiert für 439 Aminosäuren5)
Bekannte Mutationen : ClinVar verzeichnet 44 wahrscheinlich pathogene und 82 pathogene Mutationen5)
Vererbungsmodus
Autosomal-rezessive Vererbung: Erfordert mutierte Allele von beiden Elternteilen
Träger: Heterozygote Träger können gelegentlich einen milden Phänotyp aufweisen4)
Im OAT-Gen wurden zahlreiche pathogene Mutationen berichtet, aber die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist nicht etabliert5). Der Anteil der Patienten, die auf Vitamin B6 ansprechen, wird auf 5 % bis 30 % geschätzt, je nach systematischer Übersicht5).
Q
Ist die Gyratatrophie vererbbar?
A
Aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs beträgt das Risiko für ein Kind, die Krankheit zu entwickeln, 25 %, wenn beide Elternteile Träger sind. Heterozygote Träger haben eine um etwa 46 % reduzierte OAT-mRNA und können einen milden Phänotyp aufweisen4). Bei genetischen Bedenken ist eine genetische Beratung empfehlenswert.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Der Symptomverlauf wird nach Altersgruppen dargestellt.
| Alter | Hauptsymptome |
|---|---|
| Späte Kindheit | Nachtblindheit, hohe Myopie |
| 10–20 Jahre | Gesichtsfeldeinschränkung, Katarakt |
| Ab dem 40. Lebensjahr | Makuladegeneration und Erblindung |
- Nachtblindheit: Erstes subjektives Symptom, tritt oft im späten Kindesalter (bis etwa 10 Jahre) auf.
- Hohe Myopie: Der mittlere sphärische Äquivalentwert wird mit -8,96 D angegeben, was im Vergleich zu anderen erblichen Netzhauterkrankungen eine deutlich höhere Myopie darstellt5).
- Gesichtsfeldeinschränkung: Mit fortschreitender peripherer Atrophie treten Ringskotom und Gesichtsfeldeinschränkung auf.
- Sehverschlechterung: Verursacht durch Fortschreiten der Makulaveränderungen oder Katarakt. Die hintere subkapsuläre Katarakt tritt bei fast allen Patienten bis zum 20. Lebensjahr auf.
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Fundusbefund
Abschnitt betitelt „Fundusbefund“Im Frühstadium erscheinen von der mittleren bis zur äußeren Netzhautperipherie verstreut scharf begrenzte, runde bis ovale Aderhaut-Netzhaut-Atrophieherde. Dies ist der Ursprung des „gyraten“ Aussehens. Die Takki-Klassifikation unterteilt die Erkrankung in die Stadien I bis IV7).
Ab etwa dem 20. Lebensjahr vergrößern und verschmelzen die einzelnen Atrophieherde und schreiten mit einer muschelförmigen Grenze (scalloped border) zum hinteren Pol fort. Sowohl das retinale Pigmentepithel (RPE) als auch die Choriokapillaris werden geschädigt.
Foveoschisis
Abschnitt betitelt „Foveoschisis“Foveoschisis (makuläre Retinoschisis) ist eine wichtige Komplikation dieser Erkrankung1, 6, 7). Sie unterscheidet sich vom zystoiden Makulaödem (CME) dadurch, dass sie in der Fluoreszenzangiographie kein Leck zeigt.
Guan et al. berichteten über eine Verbesserung der fovealen Dicke von 645 μm auf 554 μm nach Beginn einer Vitamin-B6-Therapie bei einem 6-jährigen Mädchen6). Dieser Fall deutet auf eine Verbesserung der Foveoschisis durch Vitamin B6 hin.
Jena et al. dokumentierten bei drei Brüdern in einer 5-jährigen Nachbeobachtung mittels Ultraweitwinkel-Fundusfotografie (UWFI) Schwankungen der fovealen Dicke und das stadienweise Fortschreiten der Atrophie7).
Systemische Befunde und Komplikationen
Abschnitt betitelt „Systemische Befunde und Komplikationen“- Kognitive Beeinträchtigung: Leichte kognitive Beeinträchtigung und Hirnatrophie im MRT wurden berichtet.
- Kreatinmangel: Ein sekundärer Kreatinmangel im Gehirn und in den Muskeln kann auftreten5). Neurologische Symptome treten bei weniger als 10 % aller Patienten auf5).
- Zonulafragilität: Die Zonulafasern, die die Linse stützen, können geschwächt werden, was zu einer Pseudophakodonesis führen kann1).
Risiko einer Fehldiagnose
Abschnitt betitelt „Risiko einer Fehldiagnose“Es wurden Fälle von Fehldiagnosen mit Retinitis pigmentosa (RP) berichtet1); die Bestimmung des Plasma-Ornithinspiegels ist für die endgültige Diagnose unerlässlich (siehe Diagnose und Untersuchungsmethoden).
Q
Wie schnell schreitet die Krankheit fort?
A
Die Amplitude des Elektroretinogramms nimmt mit einer Halbwertszeit von etwa 16 Jahren ab. Jena et al. dokumentierten das Fortschreiten der Atrophie über 5 Jahre UWFI-Nachbeobachtung7); der Verlauf ist im Allgemeinen langsam, obwohl es individuelle Unterschiede gibt. Eine frühzeitige Intervention mit Diättherapie könnte das Fortschreiten verlangsamen.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Genetischer Hintergrund
Abschnitt betitelt „Genetischer Hintergrund“Die Krankheit wird durch pathogene Mutationen in beiden Allelen des OAT-Gens (10q26.13) verursacht. OAT ist ein PLP (Pyridoxalphosphat, aktive Form von Vitamin B6)-abhängiges Enzym; daher kann bei einigen Mutationen die OAT-Aktivität durch Vitamin-B6-Gabe wiederhergestellt werden.
Die wichtigsten berichteten Mutationsbeispiele sind unten aufgeführt.
- c.425-1G>A (Spleißstellenmutation): Identifiziert in Fällen mit Vitamin-B6-Response3)
- c.1186C>T / c.748C>T: Fälle von heterozygoten Trägern mit mildem Phänotyp4)
- c.251C>T / c.648+2T>G: Pädiatrischer Fall mit assoziierter Foveoschisis6)
- c.991C>T: Fall, der sich in der Neugeborenenperiode als Hyperammonämie präsentierte8)
Bei heterozygoten Trägern sinkt die OAT-mRNA auf etwa 46 % des Normalwerts, was zu einem milden Phänotyp führen kann 4). Es wurde darauf hingewiesen, dass der nonsense-vermittelte mRNA-Abbau (NMD) ein möglicher Mechanismus für die Entstehung von GACR ist 4).
Richtwerte für den Plasma-Ornithinspiegel
Abschnitt betitelt „Richtwerte für den Plasma-Ornithinspiegel“Der Plasma-Ornithinspiegel dient als Indikator für die Diagnose und die Überwachung des Therapieerfolgs.
| Zustand | Ornithinspiegel |
|---|---|
| Normal | 25–115 μM |
| Typische GA | 400–1500 μM |
| Neugeborenenperiode | Niedrig → Hoch |
Bei GA-Patienten wurden gemessene Werte berichtet: 1463,2 μM 3), 1180 μM 6), 1063 nmol/mL 1) usw.
Altersabhängige Unterschiede der OAT-Funktion
Abschnitt betitelt „Altersabhängige Unterschiede der OAT-Funktion“Es ist wichtig, dass die physiologische Funktion der OAT je nach Alter unterschiedlich ist.
- Neugeborenenperiode: Im Darm wirkt OAT in Richtung der Ornithinsynthese. Ein Mangel führt zu Hypoornithinämie und Hyperammonämie 8).
- Nach dem Säuglingsalter: OAT funktioniert in Richtung Ornithin-Abbau. Ein Mangel führt zur Anhäufung von Ornithin und zur für GA charakteristischen Hyperornithinämie.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Diagnoseablauf
Abschnitt betitelt „Diagnoseablauf“Der Kern der GA-Diagnose ist die Bestätigung eines deutlichen Anstiegs des Plasma-Ornithins (das 10- bis 20-fache der Norm). Bei Patienten mit Nachtblindheit, starker Kurzsichtigkeit und charakteristischen peripheren atrophischen Flecken sollte unbedingt eine Aminosäureanalyse durchgeführt werden.
Verschiedene Untersuchungen
Abschnitt betitelt „Verschiedene Untersuchungen“- Plasma-Aminosäureanalyse: Ein stark erhöhtes Plasma-Ornithin ist die Grundlage der Diagnose. Das 10- bis 20-fache der Norm (400–1500 µM oder mehr) ist charakteristisch.
- Augenhintergrunduntersuchung: Es werden scharf begrenzte atrophische Flecken festgestellt, die von der Peripherie zum hinteren Pol fortschreiten.
- Ultraweitwinkel-Fundusfotografie (UWFI): Nützlich zur Darstellung des Gesamtbildes peripherer Läsionen und zur Verlaufsbeobachtung7).
- Optische Kohärenztomographie (OCT): Wird zur Erkennung einer Foveoschisis und zur Überwachung der fovealen Dicke verwendet6).
- Elektroretinographie (ERG): Quantitative Bewertung der verminderten Stäbchen- und Zapfenfunktion mittels Ganzfeld-Elektroretinographie.
- Genetische Analyse (WES/WGS): Identifizierung pathogener Mutationen im OAT-Gen zur endgültigen Diagnose3, 4).
Differenzialdiagnose
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnose“| Erkrankung | Abgrenzungsmerkmal |
|---|---|
| Choroideremie | Kein RPE-Pigment, X-chromosomal |
| Retinitis pigmentosa | Knochenkörperchenartige Pigmentablagerungen |
| Pflastersteindegeneration | Reicht nicht bis zum hinteren Pol |
Die Messung des Plasma-Ornithins ist der wichtigste Test, um GA von diesen Erkrankungen zu unterscheiden. Es wurden auch Fälle von Fehldiagnosen als RP berichtet 1); bei Patienten mit peripheren atrophischen Flecken sollte immer der Ornithinspiegel überprüft werden.
Q
Wie unterscheidet man es von Retinitis pigmentosa?
A
Die Plasma-Ornithin-Messung ist entscheidend. GA zeigt eine deutliche Hyperornithinämie (das 10- bis 20-fache der Norm), während bei RP der Ornithinspiegel normal ist 1). Im Augenhintergrund sind knochenkörperchenartige Pigmentablagerungen charakteristisch für RP, während bei GA scharf begrenzte atrophische Flecken vorherrschen.
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Die Behandlung von GA zielt darauf ab, das Fortschreiten der Netzhautdegeneration durch Senkung des Plasma-Ornithins zu verlangsamen.
Ernährungstherapie
Eiweißarme, argininreduzierte Ernährung: Die Zufuhr von Arginin, einer Vorstufe von Ornithin, wird eingeschränkt, um das Plasma-Ornithin zu senken.
Compliance : Eine langfristige Fortführung ist oft schwierig 6, 7). Eine kontinuierliche Unterstützung durch einen Ernährungsberater ist erforderlich.
Vitamin B6
Dosierung : Bei B6-responsiven Fällen wurde durch die Gabe von hochdosiertem Vitamin B6 (z. B. 500 mg/Tag) eine Senkung des Ornithinspiegels und eine Verbesserung der Foveoschisis berichtet 6).
Ansprechrate : Variiert zwischen 5 und 30 % 5). Wird durch die Art der Mutation bestimmt.
Kreatin-Supplementierung
Ziel : Der OAT-Mangel hemmt AGAT, was zu einem sekundären Kreatinmangel im Gehirn und in den Muskeln führt 5).
Wirkung : Die Kreatin-Supplementierung zielt darauf ab, systemische Komplikationen zu korrigieren.
Details der Diättherapie
Abschnitt betitelt „Details der Diättherapie“- Arginin-restriktive Diät (eiweißarme Diät) : Begrenzt Arginin, die Vorstufe von Ornithin. Bei langfristiger Einhaltung wird eine Senkung des Plasma-Ornithins und eine Verlangsamung des Fortschreitens der Netzhautdegeneration erwartet. Die Aufrechterhaltung der Compliance ist die größte Herausforderung 6, 7).
- L-Lysin 10–15 g/Tag : Die Gabe von L-Lysin, das mit Arginin um den Transporter konkurriert, senkt Ornithin Berichten zufolge um 21–31 % 5).
Vitamin-B6-Therapie
Abschnitt betitelt „Vitamin-B6-Therapie“Vitamin B6 (Pyridoxin) ist die Vorstufe von PLP, dem Coenzym der OAT. Bei Patienten mit B6-responsiven Mutationen stellt die Gabe von Vitamin B6 die OAT-Aktivität wieder her.
Bei einem Patienten mit der Spleißstellenmutation c.425-1G>A führte die Gabe einer eiweißarmen Diät und Vitamin B6 über 3 Monate zu einer Senkung des Plasma-Ornithins um 44 % 3).
Bei einem 6-jährigen Mädchen mit den Mutationen c.251C>T/c.648+2T>G führten eine 9-monatige Diättherapie und Vitamin-B6-Gabe zu einem Abfall des Ornithinspiegels von 257,92 μM auf 132,71 μM. Darüber hinaus zeigte die OCT eine Verbesserung der fovealen Dicke von 645 μm auf 554 μm 6).
Nicht alle Patienten sprechen auf Vitamin B6 an. Die Ansprechrate variiert zwischen 5 und 30 % 5). Zunächst wird über mehrere Wochen hochdosiertes Vitamin B6 verabreicht und die Veränderung des Plasma-Ornithinspiegels zur Beurteilung der Ansprechbarkeit gemessen.
Behandlung von Katarakt und Makulakomplikationen
Abschnitt betitelt „Behandlung von Katarakt und Makulakomplikationen“- Kataraktoperation: Bei fortgeschrittener hinterer subkapsulärer Katarakt ist eine Operation indiziert. Sie wird oft Ende der 20er Jahre durchgeführt. Während der Operation muss auf die Fragilität der Zonulafasern besonders geachtet werden1, 5).
- Carboanhydrasehemmer: Bei zystoidem Makulaödem kann Acetazolamid 250 mg dreimal täglich verabreicht werden1).
Q
Wirkt Vitamin B6 bei allen?
A
Die Ansprechrate wird auf 5–30 % geschätzt, und es wirkt nicht bei allen Patienten5). Die B6-Reaktivität hängt von der Art der OAT-Mutation ab; bei Mutationen wie der Spleißstellenmutation c.425-1G>A wurde eine Reaktivität gezeigt3). Nach der Diagnose wird ein mehrwöchiger Verabreichungstest durchgeführt, und die Reaktivität wird anhand des Abfalls des Plasma-Ornithins beurteilt.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus“Rolle der OAT und Auswirkungen des Mangels
Abschnitt betitelt „Rolle der OAT und Auswirkungen des Mangels“OAT ist ein PLP-abhängiges Enzym, das Ornithin in Glutamatsemialdehyd umwandelt. Ein OAT-Mangel führt zu einer deutlichen Akkumulation von Plasma-Ornithin. Warum jedoch spezifisch die Netzhaut und Aderhaut geschädigt werden, wird durch mehrere Hypothesen erklärt5).
Fünf Hypothesen zur spezifischen Netzhautschädigung
Abschnitt betitelt „Fünf Hypothesen zur spezifischen Netzhautschädigung“Zur Erklärung, warum die Netzhaut spezifisch geschädigt wird, wurden folgende Hypothesen aufgestellt5).
- Direkte Ornithin-Toxizität: Hohe Ornithin-Konzentrationen wirken direkt toxisch auf RPE-Zellen. Das RPE nimmt Ornithin über den kationischen Aminosäuretransporter CAT-1 auf.
- Prolinmangel: Der OAT-Mangel beeinträchtigt die Umwandlung von Ornithin in Prolin. Der Prolin-Stoffwechselzyklus zwischen RPE und Photorezeptoren wird gehemmt.
- Polyamin-Anomalie: Die Ornithinakkumulation verändert die Polyaminsynthese und beeinflusst Zellproliferation und -überleben.
- Oxidativer Stress durch Glutathionmangel: Der OAT-Mangel beeinträchtigt den Glutathionsyntheseweg und erhöht den oxidativen Stress.
- Kreatinmangel: Die Ornithinakkumulation hemmt AGAT (Arginin:Glycin-Amidinotransferase) und reduziert die Kreatinsynthese5).
Die Existenz des HHH-Syndroms (Hyperornithinämie, Hyperammonämie, Homocitrullinurie), das eine Hyperornithinämie, aber keine Augensymptome aufweist, deutet darauf hin, dass die Ornithintoxizität allein die Netzhautschädigung nicht erklären kann2).
Besondere Pathologie der Neugeborenenperiode
Abschnitt betitelt „Besondere Pathologie der Neugeborenenperiode“Bei OAT-Knockout-Mäusen tritt in der Neugeborenenperiode eine tödliche Hypoornithinämie und Hyperammonämie auf8). Auch beim Menschen funktioniert OAT in der Neugeborenenperiode im Darm in Richtung Ornithinsynthese, daher führt ein OAT-Mangel paradoxerweise zu Hypoornithinämie und Hyperammonämie8). Nach dem Säuglingsalter wechselt die OAT-Funktion zur Abbaurichtung, was zum typischen GA-Bild durch Ornithinakkumulation führt.
RPE als erster Schädigungsort
Abschnitt betitelt „RPE als erster Schädigungsort“Histologisch ist das RPE die erste geschädigte Struktur, danach breitet sich die Schädigung auf Photorezeptoren und Choriokapillaris aus. Das Fortschreiten von der Peripherie zum hinteren Pol spiegelt vermutlich die metabolische Interdependenz zwischen RPE und Photorezeptoren wider.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)“Gentherapie
Abschnitt betitelt „Gentherapie“Derzeit wird die Gentherapie als die vielversprechendste zukünftige Behandlung angesehen.
Bergen et al. diskutierten, dass die Gentherapie mit einem lokalen AAV-Vektor im Auge vielversprechend für GACR ist. Der klinische Erfolg der RPE65-Gentherapie (Luxturna®) dient als Referenzbeispiel, und es wird darauf hingewiesen, dass ein ähnlicher Ansatz auf GACR angewendet werden könnte2).
- Lokale AAV-Gentherapie im Auge: Der lokale OAT-Gentransfer in das RPE wird untersucht2, 5).
- Leber-gezielte AAV-Gentherapie: Ziel ist die systemische Senkung von Ornithin durch Wiederherstellung der OAT-Expression in der Leber. Die Wirksamkeit wurde in Mausmodellen bestätigt2).
- RPE-Zellersatztherapie: Die Ersatztherapie mit aus iPSC (induzierten pluripotenten Stammzellen) gewonnenen RPE-Zellen wird erforscht2).
- Optogenetik: Bei fortgeschrittenen Fällen wird die Nutzung von lichtempfindlichen Proteinen zur Nutzung der verbleibenden Sehfunktion untersucht5).
Es wird geschätzt, dass die klinische Anwendung mehr als zehn Jahre dauern wird2).
Q
Wann wird die Gentherapie verfügbar sein?
A
Derzeit befindet sie sich noch im Forschungsstadium und ist noch nicht in der allgemeinen klinischen Praxis verfügbar. Bergen et al. diskutieren das zukünftige Potenzial auf der Grundlage von Ergebnissen in Mausmodellen, aber es wird geschätzt, dass die klinische Anwendung beim Menschen mehr als zehn Jahre dauern wird2). Es ist erforderlich, die derzeitige Standardbehandlung (Diättherapie, Vitamin B6, Kataraktoperation) fortzusetzen und gleichzeitig die Fortschritte der Forschung abzuwarten.
8. Referenzen
Abschnitt betitelt „8. Referenzen“- Horozoglu Ceran T, Sekeryapan Gediz B, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu Eye J. 2023;8(4):301-307.
- Bergen AA, Buijs MJN, ten Asbroek ALMA, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye? EMBO Mol Med. 2024;16(1):4-7.
- Molaei Ramshe S, Zardadi S, Alehabib E, et al. A Novel Ornithine Aminotransferase Splice Site Mutation Causes Vitamin B6-Responsive Gyrate Atrophy. J Ophthalmic Vis Res. 2024;19(1):118-132.
- Ju Y, Zong Y, Li X, et al. Mild Phenotypes of Gyrate Atrophy in a Heterozygous Carrier with One Variant Allele of OAT. Genes. 2024;15(8):1020.
- Buijs MJN, Balfoort BM, Brands MM, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected? Acta Ophthalmologica. 2025;103:e436-e455.
- Guan W, Wang G, Hu F, Peng X. Partial regression of foveoschisis following vitamin B6 supplementary therapy for gyrate atrophy in a Chinese girl. BMC Ophthalmology. 2021;21:93.
- Jena S, Tripathy K, Chawla R, Mansour AM. Ultrawide field imaging to document the progression of gyrate atrophy of the choroid and retina over 5 years. BMJ Case Rep. 2021;14:e244695.
- Kaczmarczyk A, Baker M, Diddle J, et al. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy. Mol Genet Metab Rep. 2022;31:100857.