จอประสาทตาเสื่อมชนิดไจเรตแอโทรฟี

ประเด็นสำคัญ

ภาวะสมองฝ่อแบบเกลียว (Gyrate Atrophy; GA) เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยที่เกิดจากการขาดเอนไซม์ออร์นิทีนอะมิโนทรานสเฟอเรสเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน OAT.
ระดับออร์นิทีนในพลาสมาเพิ่มขึ้น 10-20 เท่าของปกติ ทำให้เกิดการฝ่อแบบก้าวหน้าของคอรอยด์และจอประสาทตา
เริ่มแสดงอาการในช่วงปลายวัยเด็กด้วยตาบอดกลางคืนและสายตาสั้นรุนแรง มักทำให้ตาบอดในช่วงอายุ 40-60 ปี
ผู้ป่วยบางรายตอบสนองต่อวิตามินบี 6 (ไพริดอกซิน) และการตอบสนองเป็นตัวกำหนดแนวทางการรักษา
การจำกัดอาร์จินีนในอาหารสามารถลดระดับออร์นิทีนในพลาสมาและชะลอการดำเนินของจอประสาทตาเสื่อม
อาจมีภาวะ foveoschisis (การแยกชั้นจอประสาทตาบริเวณรอยบุ๋ม) ร่วมด้วย ซึ่งส่งผลต่อการมองเห็น
กำลังมีการวิจัยเกี่ยวกับการรักษาแบบใหม่รวมถึงการบำบัดด้วยยีน

1. ภาวะฝ่อแบบเกลียวคืออะไร?

ภาวะฝ่อแบบเกลียวของคอรอยด์และจอประสาทตา (Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina; GACR) เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมจากเมตาบอลิกที่เกิดจากการขาดเอนไซม์ออร์นิทีนอะมิโนทรานสเฟอเรส (OAT) OAT ใช้วิตามินบี 6 (ไพริดอกซาลฟอสเฟต; PLP) เป็นโคเอนไซม์ในการเปลี่ยนออร์นิทีนเป็นกลูตาเมตเซมิอัลดีไฮด์ การขาดเอนไซม์นี้ทำให้ระดับออร์นิทีนในพลาสมาเพิ่มขึ้น 10-20 เท่าของปกติ ส่งผลให้เกิดการฝ่อแบบก้าวหน้าของคอรอยด์และจอประสาทตา

ระบาดวิทยาและพันธุศาสตร์

ระบาดวิทยา

อุบัติการณ์ทั่วโลก: ประมาณ 1:1,500,000 ถึง 1:2,770,000^{4, 5)}

ฟินแลนด์: ผลจากผู้ก่อตั้งทำให้อุบัติการณ์สูงถึง 1:50,000⁵⁾

ยีนก่อโรค

ยีน OAT: อยู่บนโครโมโซม 10q26.13 เข้ารหัสกรดอะมิโน 439 ตัว⁵⁾

การกลายพันธุ์ที่ทราบ: ClinVar บันทึกการกลายพันธุ์ likely pathogenic 44 รายการ และ pathogenic 82 รายการ⁵⁾

รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรม

การถ่ายทอดแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ: ต้องมีอัลลีลกลายพันธุ์จากทั้งพ่อและแม่

พาหะ: พาหะแบบเฮเทอโรไซกัสอาจแสดงฟีโนไทป์ที่ไม่รุนแรง ⁴⁾

มีการรายงานการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคจำนวนมากในยีน OAT แต่ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ยังไม่ชัดเจน ⁵⁾ สัดส่วนของผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อวิตามินบี 6 มีรายงานตั้งแต่ 5% ถึง 30% ในการทบทวนอย่างเป็นระบบ ⁵⁾

Q ภาวะจอประสาทตาเสื่อมแบบไจเรต (Gyrate atrophy) ถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือไม่?

เนื่องจากการถ่ายทอดแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ หากทั้งพ่อและแม่เป็นพาหะ ความเสี่ยงที่บุตรจะเป็นโรคคือ 25% พาหะแบบเฮเทอโรไซกัสมี mRNA OAT ลดลงเหลือประมาณ 46% ของปกติ และอาจแสดงฟีโนไทป์ที่ไม่รุนแรง ⁴⁾ ควรปรึกษาแพทย์ด้านพันธุกรรมหากกังวลเกี่ยวกับการถ่ายทอดทางพันธุกรรม

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

แสดงระยะของอาการตามช่วงอายุ

ช่วงอายุ	อาการหลัก
ช่วงปลายวัยเด็ก	ตาบอดกลางคืน สายตาสั้นมาก
10-20 ปี	การแคบลงของลานสายตา ต้อกระจก
หลังจากอายุ 40 ปี	ความผิดปกติของจอประสาทตาส่วนกลางและตาบอด

ตาบอดกลางคืน: อาการแรกที่ผู้ป่วยรู้สึก มักเกิดในช่วงปลายวัยเด็ก (จนถึงประมาณอายุ 10 ปี)
สายตาสั้นมาก: ค่า spherical equivalent เฉลี่ยรายงานที่ -8.96 D แสดงถึงสายตาสั้นที่รุนแรงมากเมื่อเทียบกับโรคจอประสาทตาทางพันธุกรรมอื่นๆ⁵⁾.
การแคบลงของลานสายตา: เมื่อการฝ่อบริเวณรอบนอกดำเนินไป จะเกิดจุดบอดรูปวงแหวนและการแคบลงของลานสายตา
การมองเห็นลดลง: เกิดจากรอยโรคที่ลุกลามไปยังจอประสาทตาส่วนกลางหรือต้อกระจก ต้อกระจกใต้แคปซูลหลังเกิดขึ้นในผู้ป่วยเกือบทุกรายเมื่ออายุ 20 ปี

อาการแสดงทางคลินิก

ลักษณะของจอตา

ในระยะแรก จะพบจุดฝ่อของคอรอยด์และจอประสาทตารูปกลมถึงรี ขอบเขตชัดเจน กระจายจากบริเวณรอบนอกกลางไปจนถึงรอบนอกไกลของจอประสาทตา นี่คือที่มาของลักษณะ “gyrate” (คล้ายสมอง) ระยะของโรคแบ่งเป็น I ถึง IV ตามการจำแนกของ Takki⁷⁾.

ตั้งแต่อายุประมาณ 20 ปี จุดฝ่อแต่ละจุดจะขยายและรวมตัวกัน ดำเนินไปสู่ขั้วหลังของลูกตาด้วยขอบเขตคล้ายพัด (scalloped border) ทั้งเยื่อบุผิวรับแสง (RPE) และชั้นเส้นเลือดฝอยคอรอยด์ได้รับผลกระทบ

Foveoschisis (การแยกชั้นจอประสาทตาส่วนกลาง)

Foveoschisis (การแยกชั้นจอประสาทตาส่วนกลาง) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญของโรคนี้^{1, 6, 7)} แตกต่างจากจอประสาทตาส่วนกลางบวมน้ำชนิดซีสต์ (CME) ตรงที่ไม่มีการรั่วซึมในการตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน

Guan และคณะรายงานกรณีเด็กหญิงอายุ 6 ปี ซึ่งความหนาของโฟเวียดีขึ้นจาก 645 μm เป็น 554 μm หลังจากเริ่มการรักษาด้วยวิตามิน B6⁶⁾ กรณีนี้ชี้ให้เห็นถึงการปรับปรุงของ foveoschisis ด้วยวิตามิน B6

Jena และคณะติดตามพี่น้องสามคนเป็นเวลา 5 ปีด้วยการถ่ายภาพจอตาความกว้างพิเศษ (UWFI) บันทึกความผันผวนของความหนาโฟเวียและการดำเนินของฝ่อตามระยะ⁷⁾.

อาการแสดงทั่วร่างกายและภาวะแทรกซ้อน

ความบกพร่องทางสติปัญญา: มีรายงานความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อยและการฝ่อของสมองในการตรวจ MRI
การขาดครีเอทีน: อาจเกิดการขาดครีเอทีนทุติยภูมิในสมองและกล้ามเนื้อ ⁵⁾ อาการทางระบบประสาทพบได้น้อยกว่า 10% ของผู้ป่วยทั้งหมด ⁵⁾
เส้นใยซินน์อ่อนแอ: เส้นใยที่ยึดเลนส์อาจอ่อนแอลง ทำให้เกิดภาวะเลนส์สั่นเทียม ¹⁾

ความเสี่ยงในการวินิจฉัยผิดพลาด

มีรายงานกรณีที่ได้รับการวินิจฉัยผิดพลาดว่าเป็นจอประสาทตาเสื่อมชนิดสี (RP) ¹⁾ และการวัดออร์นิทีนในพลาสมามีความจำเป็นสำหรับการวินิจฉัยที่แน่ชัด (ดู การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ)

Q โรคนี้ดำเนินไปเร็วแค่ไหน?

แอมพลิจูดของคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาลดลงโดยมีครึ่งชีวิตประมาณ 16 ปี Jena และคณะบันทึกการดำเนินของการฝ่อในการติดตามผล UWFI เป็นเวลา 5 ปี ⁷⁾ และแม้จะมีความแตกต่างระหว่างบุคคล แต่โดยทั่วไปแล้วจะดำเนินไปอย่างช้าๆ การแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ ด้วยการบำบัดทางโภชนาการอาจชะลอการดำเนินโรคได้

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

พื้นฐานทางพันธุกรรม

โรคนี้เกิดจากการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคในทั้งสองอัลลีลของยีน OAT (10q26.13) เนื่องจาก OAT เป็นเอนไซม์ที่ขึ้นกับ PLP (ไพริดอกซาลฟอสเฟต รูปแบบออกฤทธิ์ของวิตามิน B6) การกลายพันธุ์บางชนิดจึงสามารถฟื้นฟูกิจกรรมของ OAT ได้เมื่อได้รับวิตามิน B6

ด้านล่างนี้คือตัวอย่างการกลายพันธุ์หลักที่มีรายงาน

c.425-1G>A (การกลายพันธุ์บริเวณรอยต่อ): ระบุในกรณีที่ตอบสนองต่อวิตามิน B6 ³⁾
c.1186C>T / c.748C>T: กรณีพาหะ heterozygous ที่แสดงฟีโนไทป์เล็กน้อย ⁴⁾
c.251C>T / c.648+2T>G: กรณีเด็กที่มี foveoschisis ร่วมด้วย ⁶⁾
c.991C>T: กรณีที่แสดงเป็นภาวะแอมโมเนียในเลือดสูงในระยะทารกแรกเกิด ⁸⁾

ในพาหะเฮเทอโรไซกัส mRNA ของ OAT จะลดลงเหลือประมาณ 46% ของปกติ และอาจแสดงฟีโนไทป์ที่ไม่รุนแรง ⁴⁾ มีการชี้ให้เห็นว่าการสลาย mRNA ที่ไม่มีความหมาย (NMD) อาจเป็นปัจจัยหนึ่งที่ทำให้เกิดกลไกการเกิด GACR ⁴⁾

ค่าระดับออร์นิทีนในพลาสมาโดยประมาณ

ระดับออร์นิทีนในพลาสมาเป็นตัวบ่งชี้สำหรับการวินิจฉัยและติดตามประสิทธิภาพการรักษา

ภาวะ	ระดับออร์นิทีน
ปกติ	25–115 ไมโครโมล
GA ทั่วไป	400–1500 ไมโครโมล
ระยะทารกแรกเกิด	ต่ำ → สูง

ค่าที่วัดได้ในผู้ป่วย GA มีรายงานว่า 1463.2 ไมโครโมล ³⁾, 1180 ไมโครโมล ⁶⁾ และ 1063 นาโนโมล/มิลลิลิตร ¹⁾

ความแตกต่างของการทำงานของ OAT ตามอายุ

สิ่งสำคัญคือการทำงานทางสรีรวิทยาของ OAT แตกต่างกันไปตามอายุ

ระยะทารกแรกเกิด: ในลำไส้ OAT จะทำงานในทิศทางการสังเคราะห์ออร์นิทีน การขาดจะทำให้เกิดภาวะออร์นิทีนในเลือดต่ำและแอมโมเนียในเลือดสูง ⁸⁾
หลังวัยทารก: OAT ทำหน้าที่ในทิศทางการสลายออร์นิทีน การขาดจะทำให้ออร์นิทีนสะสม ส่งผลให้เกิดภาวะออร์นิทีนในเลือดสูงซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของ GA

การแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ ด้วยอาหารที่จำกัดอาร์จินีน (อาหารโปรตีนต่ำ) เชื่อว่ามีประสิทธิภาพในการชะลอการดำเนินของจอประสาทตาเสื่อม สิ่งสำคัญคือต้องจัดการอาหารในระยะยาวโดยร่วมมือกับนักโภชนาการ โปรดติดตามระดับออร์นิทีนและผลการตรวจอวัยวะรับภาพเป็นประจำผ่านการตรวจตาเป็นระยะ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

ขั้นตอนการวินิจฉัย

หัวใจของการวินิจฉัย GA คือการยืนยันการเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจนของออร์นิทีนในพลาสมา (10-20 เท่าของปกติ) ในผู้ป่วยที่มีอาการตามัวตอนกลางคืน สายตาสั้นมาก และรอยฝ่อบริเวณรอบนอกที่มีลักษณะเฉพาะ ควรทำการวิเคราะห์กรดอะมิโน

การตรวจต่างๆ

การวิเคราะห์กรดอะมิโนในพลาสมา: การเพิ่มขึ้นสูงของออร์นิทีนในพลาสมาเป็นพื้นฐานของการวินิจฉัย มีลักษณะเพิ่มขึ้น 10-20 เท่าของค่าปกติ (400-1500 ไมโครโมล/ลิตรขึ้นไป)
การตรวจอวัยวะรับภาพ: ยืนยันรอยฝ่อที่มีขอบเขตชัดเจนซึ่งดำเนินจากรอบนอกไปยังขั้วหลัง
การถ่ายภาพอวัยวะรับภาพมุมกว้างพิเศษ (UWFI): แสดงภาพรวมของรอยโรคบริเวณรอบนอก มีประโยชน์ในการติดตามการดำเนินโรค ⁷⁾
การตรวจด้วยแสงคลื่นความถี่สูง (OCT): ใช้ในการตรวจหา foveoschisis และติดตามความหนาของรอยบุ๋มจอตา ⁶⁾
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอตา (ERG): การตรวจ ERG แบบเต็มลานใช้เพื่อประเมินการลดลงของการทำงานของเซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวยในเชิงปริมาณ
การวิเคราะห์ทางพันธุกรรม (WES/WGS): ระบุการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคในยีน OAT เพื่อนำไปสู่การวินิจฉัยที่แน่นอน ^{3, 4)}

การวินิจฉัยแยกโรค

โรค	จุดที่แตกต่าง
โรคคอรอยเดอร์มีเมีย	ไม่มีเม็ดสี RPE, ถ่ายทอดทางโครโมโซม X
จอประสาทตาเสื่อมชนิดมีเม็ดสี	การสะสมเม็ดสีรูปกระดูก
จอประสาทตาเสื่อมแบบก้อนหินปู	ไม่ลามไปถึงขั้วหลังลูกตา

การวัดออร์นิทีนในพลาสมาเป็นการทดสอบที่สำคัญที่สุดในการแยก GA ออกจากโรคเหล่านี้ มีรายงานกรณีที่วินิจฉัยผิดเป็น RP ¹⁾ ดังนั้นควรตรวจระดับออร์นิทีนในผู้ป่วยที่มีรอยฝ่อบริเวณรอบนอก

Q จะแยกจากจอประสาทตาเสื่อมชนิดมีเม็ดสีได้อย่างไร?

การวัดออร์นิทีนในพลาสมาเป็นตัวตัดสิน ใน GA จะมีภาวะออร์นิทีนในเลือดสูงอย่างรุนแรง โดยระดับสูงกว่าปกติ 10-20 เท่า ในขณะที่ RP ระดับออร์นิทีนปกติ ¹⁾ จากการตรวจอวัยวะภายในลูกตา การสะสมเม็ดสีรูปกระดูกเป็นลักษณะเฉพาะของ RP ในขณะที่ GA จะพบรอยฝ่อขอบเขตชัดเจนเป็นหลัก

5. การรักษามาตรฐาน

การรักษา GA มีเป้าหมายเพื่อชะลอการดำเนินของจอประสาทตาเสื่อมโดยการลดออร์นิทีนในพลาสมา

การบำบัดด้วยอาหาร

อาหารโปรตีนต่ำและจำกัดอาร์จินีน: จำกัดการรับประทานอาร์จินีนซึ่งเป็นสารตั้งต้นของออร์นิทีน เพื่อลดออร์นิทีนในพลาสมา

การปฏิบัติตามการรักษา: มักจะรักษาได้ยากในระยะยาว ^{6, 7)} จำเป็นต้องได้รับการสนับสนุนอย่างต่อเนื่องจากนักโภชนาการ

วิตามินบี 6

ขนาดยา: ในกรณีที่ตอบสนองต่อ B6 มีรายงานว่าการให้วิตามินบี 6 ในขนาดสูง (เช่น 500 มก./วัน) ช่วยลดออร์นิทีนและทำให้ภาวะโพรงจอตาชั้นดีขึ้น ⁶⁾

อัตราการตอบสนอง: อยู่ในช่วง 5–30% ⁵⁾ ขึ้นอยู่กับชนิดของการกลายพันธุ์

การเสริมครีเอทีน

วัตถุประสงค์: การขาด OAT ยับยั้ง AGAT ทำให้เกิดการขาดครีเอทีนทุติยภูมิในสมองและกล้ามเนื้อ ⁵⁾

ผล: การเสริมครีเอทีนมีเป้าหมายเพื่อแก้ไขภาวะแทรกซ้อนทั่วร่างกาย

รายละเอียดของการบำบัดด้วยอาหาร

อาหารจำกัดอาร์จินีน (อาหารโปรตีนต่ำ): จำกัดอาร์จินีนซึ่งเป็นสารตั้งต้นของออร์นิทีน การปฏิบัติตามระยะยาวคาดว่าจะลดออร์นิทีนในพลาสมาและชะลอการดำเนินของจอประสาทตาเสื่อม การรักษาการปฏิบัติตามเป็นความท้าทายที่ใหญ่ที่สุด ^{6, 7)}
L-lysine 10–15 กรัม/วัน: การให้ L-lysine ซึ่งแข่งขันกับอาร์จินีนที่ตัวขนส่ง มีรายงานว่าช่วยลดออร์นิทีนได้ 21–31% ⁵⁾

การบำบัดด้วยวิตามินบี 6

วิตามินบี 6 (ไพริดอกซิน) เป็นสารตั้งต้นของ PLP ซึ่งเป็นโคเอนไซม์ของ OAT ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ที่ตอบสนองต่อ B6 การให้วิตามินบี 6 จะฟื้นฟูกิจกรรมของ OAT

ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์บริเวณรอยต่อ c.425-1G>A การให้อาหารโปรตีนต่ำและวิตามินบี 6 เป็นเวลา 3 เดือนช่วยลดออร์นิทีนในพลาสมาได้ 44% ³⁾

ในเด็กหญิงอายุ 6 ปีที่มีการกลายพันธุ์ c.251C>T/c.648+2T>G การบำบัดด้วยอาหารและวิตามินบี 6 เป็นเวลา 9 เดือนช่วยลดออร์นิทีนจาก 257.92 ไมโครโมล/ลิตร เหลือ 132.71 ไมโครโมล/ลิตร นอกจากนี้ OCT ยังแสดงให้เห็นว่าความหนาของโฟเวียดีขึ้นจาก 645 ไมโครเมตร เป็น 554 ไมโครเมตร ⁶⁾

ผู้ป่วยบางรายไม่ตอบสนองต่อวิตามินบี 6 อัตราการตอบสนองอยู่ในช่วง 5–30% ⁵⁾ ขั้นแรก ให้วิตามินบี 6 ขนาดสูงเป็นเวลาหลายสัปดาห์ และประเมินการตอบสนองจากการเปลี่ยนแปลงของระดับออร์นิทีนในพลาสมา

การรักษาต้อกระจกและภาวะแทรกซ้อนที่จอประสาทตา

การผ่าตัดต้อกระจก: หากต้อกระจกชนิดใต้แคปซูลหลังลุกลาม จำเป็นต้องผ่าตัด มักทำในช่วงอายุ 20 ปลายๆ ต้องระมัดระวังเป็นพิเศษเนื่องจากเส้นใยซินน์อ่อนแอ ^{1, 5)}
ยับยั้งเอนไซม์คาร์บอนิกแอนไฮเดรส: ในกรณีที่มีจอประสาทตาบวมน้ำชนิดซิสตอยด์ อาจใช้ยา acetazolamide 250 มก. วันละ 3 ครั้ง ¹⁾

การตอบสนองต่อวิตามิน B6 แตกต่างกันไปตามชนิดของการกลายพันธุ์ ควรหลีกเลี่ยงการให้ B6 ขนาดสูงต่อเนื่องในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนอง
การจำกัดอาหารอาร์จินีนทำได้ยาก โดยเฉพาะในเด็กที่กำลังเจริญเติบโต ควรดำเนินการภายใต้การดูแลของผู้เชี่ยวชาญ
ระหว่างผ่าตัดต้อกระจก ควรคำนึงถึงความอ่อนแอของเส้นใยซินน์และเตรียมพร้อมสำหรับภาวะแทรกซ้อนระหว่างผ่าตัด ¹⁾

Q วิตามิน B6 มีผลกับทุกคนหรือไม่?

อัตราการตอบสนองประมาณ 5-30% ดังนั้นจึงไม่ได้ผลกับผู้ป่วยทุกราย ⁵⁾ การตอบสนองต่อ B6 ขึ้นอยู่กับชนิดของการกลายพันธุ์ของ OAT; การกลายพันธุ์เช่น c.425-1G>A แสดงการตอบสนอง ³⁾ หลังการวินิจฉัย ให้ทดลองรักษาเป็นเวลาหลายสัปดาห์และประเมินการตอบสนองจากการลดลงของออร์นิทีนในพลาสมา

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

บทบาทของ OAT และผลของการขาด

OAT เป็นเอนไซม์ที่ขึ้นกับ PLP ซึ่งเปลี่ยนออร์นิทีนเป็นกลูตาเมตเซมิอัลดีไฮด์ การขาด OAT ทำให้เกิดการสะสมของออร์นิทีนในพลาสมาอย่างมีนัยสำคัญ แต่สาเหตุที่จอตาและคอรอยด์ถูกทำลายโดยเฉพาะยังคงมีหลายสมมติฐาน ⁵⁾

5 สมมติฐานเกี่ยวกับความเสียหายจำเพาะต่อจอตา

สมมติฐานที่เสนอเพื่ออธิบายความเสียหายจำเพาะต่อจอตารวมถึง ⁵⁾:

ความเป็นพิษโดยตรงของออร์นิทีน: ออร์นิทีนความเข้มข้นสูงเป็นพิษโดยตรงต่อเซลล์ RPE RPE นำเข้าออร์นิทีนผ่านตัวขนส่งกรดอะมิโนประจุบวก CAT-1
การขาดโพรลีน: การขาด OAT ทำให้การเปลี่ยนออร์นิทีนเป็นโพรลีนบกพร่อง วงจรเมแทบอลิซึมของโพรลีนระหว่าง RPE และเซลล์รับแสงถูกยับยั้ง
ความผิดปกติของโพลีเอมีน: การสะสมของออร์นิทีนทำให้การสังเคราะห์โพลีเอมีนเปลี่ยนแปลง ส่งผลต่อการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของเซลล์
ภาวะเครียดออกซิเดชันจากการขาดกลูตาไธโอน: การขาด OAT ส่งผลต่อวิถีการสังเคราะห์กลูตาไธโอน ทำให้ภาวะเครียดออกซิเดชันเพิ่มขึ้น
การขาดครีเอทีน: การสะสมของออร์นิทีนยับยั้ง AGAT (arginine:glycine amidinotransferase) ทำให้การสังเคราะห์ครีเอทีนลดลง⁵⁾

การมีอยู่ของกลุ่มอาการ HHH (ภาวะออร์นิทีนในเลือดสูง ภาวะแอมโมเนียในเลือดสูง ภาวะโฮโมซิทรูลินในปัสสาวะ) ซึ่งแสดงภาวะออร์นิทีนในเลือดสูงแต่ไม่มีอาการทางตา บ่งชี้ว่าพิษของออร์นิทีนเพียงอย่างเดียวไม่สามารถอธิบายความเสียหายของจอประสาทตาได้²⁾

ภาวะพยาธิสภาพพิเศษในระยะทารกแรกเกิด

ในหนูที่ถูกน็อกเอาต์ OAT จะเกิดภาวะออร์นิทีนในเลือดต่ำและแอมโมเนียในเลือดสูงซึ่งเป็นอันตรายถึงชีวิตในระยะทารกแรกเกิด⁸⁾ ในมนุษย์เช่นกัน ในระยะทารกแรกเกิด OAT ทำหน้าที่ในลำไส้ไปในทิศทางการสังเคราะห์ออร์นิทีน ดังนั้นการขาด OAT จึงทำให้เกิดภาวะออร์นิทีนในเลือดต่ำและแอมโมเนียในเลือดสูงอย่างขัดแย้ง⁸⁾ หลังจากระยะทารก การทำงานของ OAT จะเปลี่ยนไปในทิศทางการสลาย ดังนั้นจึงเปลี่ยนไปสู่ภาวะพยาธิสภาพทั่วไปของ GA เนื่องจากการสะสมของออร์นิทีน

RPE เป็นตำแหน่งที่เกิดความเสียหายแรก

ทางจุลกายวิภาคศาสตร์ RPE เป็นตำแหน่งที่ได้รับความเสียหายก่อน จากนั้นความเสียหายจะลุกลามไปยังเซลล์รับแสงและแผ่นเส้นเลือดฝอยคอรอยด์ รูปแบบการดำเนินโรคจากส่วนรอบนอกไปยังขั้วหลังเชื่อว่าสะท้อนถึงการพึ่งพากันทางเมแทบอลิซึมระหว่าง RPE และเซลล์รับแสง

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานในระยะวิจัย)

การบำบัดด้วยยีน

ในปัจจุบัน การบำบัดด้วยยีนถือเป็นการรักษาในอนาคตที่มีแนวโน้มมากที่สุด

Bergen และคณะได้อภิปรายว่าการบำบัดด้วยยีนโดยใช้เวกเตอร์ AAV เฉพาะที่ในดวงตามีแนวโน้มที่ดีสำหรับ GACR ความสำเร็จทางคลินิกของการบำบัดด้วยยีน RPE65 (Luxturna®) เป็นตัวอย่างอ้างอิง และมีการชี้ให้เห็นว่าสามารถใช้แนวทางที่คล้ายคลึงกันกับ GACR²⁾

การบำบัดด้วยยีน AAV เฉพาะที่ในดวงตา: กำลังศึกษาการนำยีน OAT เฉพาะที่เข้าสู่ RPE^{2, 5)}
การบำบัดด้วยยีน AAV เป้าหมายที่ตับ: มีเป้าหมายเพื่อลดออร์นิทีนในระบบโดยการฟื้นฟูการแสดงออกของ OAT ในตับ ผลได้รับการยืนยันในแบบจำลองหนู²⁾
การบำบัดด้วยการแทนที่เซลล์ RPE: กำลังศึกษาการบำบัดด้วยการแทนที่เซลล์ RPE ที่ได้จาก iPSC²⁾
ออปโตเจเนติกส์: กำลังศึกษาการใช้โปรตีนที่ไวต่อแสงเพื่อใช้ประโยชน์จากการทำงานของการมองเห็นที่เหลืออยู่ในกรณีที่ลุกลาม⁵⁾

คาดว่าการประยุกต์ใช้ทางคลินิกจะใช้เวลามากกว่า 10 ปี²⁾

Q ฉันจะได้รับการบำบัดด้วยยีนเมื่อใด

ในปัจจุบันยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัยและยังไม่มีการให้บริการทางคลินิกทั่วไป Bergen และคณะได้อภิปรายถึงศักยภาพในอนาคตจากผลลัพธ์ในแบบจำลองหนู แต่การประยุกต์ใช้ทางคลินิกในมนุษย์คาดว่าจะใช้เวลามากกว่า 10 ปี²⁾ ผู้ป่วยควรได้รับการรักษามาตรฐานปัจจุบันต่อไป (การควบคุมอาหาร วิตามินบี 6 การผ่าตัดต้อกระจก) ขณะรอความก้าวหน้าของการวิจัย

8. เอกสารอ้างอิง

Ceran TH, Gediz BS, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu eye journal. 2023;8(4):301-307. doi:10.14744/bej.2023.72473. PMID:38089080; PMCID:PMC10711583.
Arthur A Bergen, Mark JN Buijs, Anneloor LMA ten Asbroek, Berith M Balfoort, Camiel JF Boon, The Dutch GACR “Bird’s Eye View” Consortium, Roselie RMH Diederen, Sacha Ferdinandusse, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye?. EMBO Mol Med. 2023;16(1):4-7. doi:10.1038/s44321-023-00001-1.
Molaei Ramshe S, Zardadi S, Alehabib E, Nourinia R, Jamshidi J, Soosanabadi M, et al. A Novel Ornithine Aminotransferase Splice Site Mutation Causes Vitamin B6-Responsive Gyrate Atrophy. Journal of ophthalmic & vision research. 2024;19(1):118-132. doi:10.18502/jovr.v19i1.15446. PMID:38638626; PMCID:PMC11022026.
Ju Y, Zong Y, Li X, et al. Mild Phenotypes of Gyrate Atrophy in a Heterozygous Carrier with One Variant Allele of OAT. Genes. 2024;15(8):1020. doi:10.3390/genes15081020.
Mark J. N. Buijs, Berith M. Balfoort, Marion M. Brands, Anneloor L. M. A. ten Asbroek, Camiel J. F. Boon, Roselie M. H. Diederen, Corrie Timmer, Margreet A. E. M. Wagenmakers, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected?. Acta Ophthalmologica. 2025;103(7). doi:10.1111/aos.17498.
Guan W, Wang G, Hu F, Peng X.. Partial regression of foveoschisis following vitamin B6 supplementary therapy for gyrate atrophy in a Chinese girl. BMC Ophthalmol. 2021;21(1):93. doi:10.1186/s12886-021-01862-1. PMID:33602140; PMCID:PMC7890967.
Jena S, Tripathy K, Chawla R, Mansour AM. Ultrawide field imaging to document the progression of gyrate atrophy of the choroid and retina over 5 years. BMJ case reports. 2021;14(8). doi:10.1136/bcr-2021-244695. PMID:34404670; PMCID:PMC8375768.
Kaczmarczyk A, Baker M, Diddle J, Yuzyuk T, Valle D, Lindstrom K. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy. Molecular genetics and metabolism reports. 2022;31:100857. doi:10.1016/j.ymgmr.2022.100857. PMID:35782604; PMCID:PMC9248225.