จอประสาทตาเสื่อมชนิดไจเรตแอโทรฟี

ประเด็นสำคัญ

ภาวะสมองฝ่อแบบเกลียว (Gyrate Atrophy; GA) เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยที่เกิดจากการขาดเอนไซม์ออร์นิทีนอะมิโนทรานสเฟอเรสเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน OAT.
ระดับออร์นิทีนในพลาสมาเพิ่มขึ้น 10-20 เท่าของปกติ ทำให้เกิดการฝ่อแบบก้าวหน้าของคอรอยด์และจอประสาทตา
เริ่มแสดงอาการในช่วงปลายวัยเด็กด้วยตาบอดกลางคืนและสายตาสั้นรุนแรง มักทำให้ตาบอดในช่วงอายุ 40-60 ปี
ผู้ป่วยบางรายตอบสนองต่อวิตามินบี 6 (ไพริดอกซิน) และการตอบสนองเป็นตัวกำหนดแนวทางการรักษา
การจำกัดอาร์จินีนในอาหารสามารถลดระดับออร์นิทีนในพลาสมาและชะลอการดำเนินของจอประสาทตาเสื่อม
อาจมีภาวะ foveoschisis (การแยกชั้นจอประสาทตาบริเวณรอยบุ๋ม) ร่วมด้วย ซึ่งส่งผลต่อการมองเห็น
กำลังมีการวิจัยเกี่ยวกับการรักษาแบบใหม่รวมถึงการบำบัดด้วยยีน

1. ภาวะฝ่อแบบเกลียวคืออะไร?

ภาวะฝ่อแบบเกลียวของคอรอยด์และจอประสาทตา (Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina; GACR) เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมจากเมตาบอลิกที่เกิดจากการขาดเอนไซม์ออร์นิทีนอะมิโนทรานสเฟอเรส (OAT) OAT ใช้วิตามินบี 6 (ไพริดอกซาลฟอสเฟต; PLP) เป็นโคเอนไซม์ในการเปลี่ยนออร์นิทีนเป็นกลูตาเมตเซมิอัลดีไฮด์ การขาดเอนไซม์นี้ทำให้ระดับออร์นิทีนในพลาสมาเพิ่มขึ้น 10-20 เท่าของปกติ ส่งผลให้เกิดการฝ่อแบบก้าวหน้าของคอรอยด์และจอประสาทตา

ระบาดวิทยาและพันธุศาสตร์

ระบาดวิทยา

อุบัติการณ์ทั่วโลก: ประมาณ 1:1,500,000 ถึง 1:2,770,000^{4, 5)}

ฟินแลนด์: ผลจากผู้ก่อตั้งทำให้อุบัติการณ์สูงถึง 1:50,000⁵⁾

ยีนก่อโรค

ยีน OAT: อยู่บนโครโมโซม 10q26.13 เข้ารหัสกรดอะมิโน 439 ตัว⁵⁾

การกลายพันธุ์ที่ทราบ: ClinVar บันทึกการกลายพันธุ์ likely pathogenic 44 รายการ และ pathogenic 82 รายการ⁵⁾

รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรม

การถ่ายทอดแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ: ต้องมีอัลลีลกลายพันธุ์จากทั้งพ่อและแม่

พาหะ: พาหะแบบเฮเทอโรไซกัสอาจแสดงฟีโนไทป์ที่ไม่รุนแรง ⁴⁾

มีการรายงานการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคจำนวนมากในยีน OAT แต่ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ยังไม่ชัดเจน ⁵⁾ สัดส่วนของผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อวิตามินบี 6 มีรายงานตั้งแต่ 5% ถึง 30% ในการทบทวนอย่างเป็นระบบ ⁵⁾

Q ภาวะจอประสาทตาเสื่อมแบบไจเรต (Gyrate atrophy) ถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือไม่?

เนื่องจากการถ่ายทอดแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ หากทั้งพ่อและแม่เป็นพาหะ ความเสี่ยงที่บุตรจะเป็นโรคคือ 25% พาหะแบบเฮเทอโรไซกัสมี mRNA OAT ลดลงเหลือประมาณ 46% ของปกติ และอาจแสดงฟีโนไทป์ที่ไม่รุนแรง ⁴⁾ ควรปรึกษาแพทย์ด้านพันธุกรรมหากกังวลเกี่ยวกับการถ่ายทอดทางพันธุกรรม

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

แสดงระยะของอาการตามช่วงอายุ

ช่วงอายุ	อาการหลัก
ช่วงปลายวัยเด็ก	ตาบอดกลางคืน สายตาสั้นมาก
10-20 ปี	การแคบลงของลานสายตา ต้อกระจก
หลังจากอายุ 40 ปี	ความผิดปกติของจอประสาทตาส่วนกลางและตาบอด

ตาบอดกลางคืน: อาการแรกที่ผู้ป่วยรู้สึก มักเกิดในช่วงปลายวัยเด็ก (จนถึงประมาณอายุ 10 ปี)
สายตาสั้นมาก: ค่า spherical equivalent เฉลี่ยรายงานที่ -8.96 D แสดงถึงสายตาสั้นที่รุนแรงมากเมื่อเทียบกับโรคจอประสาทตาทางพันธุกรรมอื่นๆ⁵⁾.
การแคบลงของลานสายตา: เมื่อการฝ่อบริเวณรอบนอกดำเนินไป จะเกิดจุดบอดรูปวงแหวนและการแคบลงของลานสายตา
การมองเห็นลดลง: เกิดจากรอยโรคที่ลุกลามไปยังจอประสาทตาส่วนกลางหรือต้อกระจก ต้อกระจกใต้แคปซูลหลังเกิดขึ้นในผู้ป่วยเกือบทุกรายเมื่ออายุ 20 ปี

อาการแสดงทางคลินิก

ลักษณะของจอตา

ในระยะแรก จะพบจุดฝ่อของคอรอยด์และจอประสาทตารูปกลมถึงรี ขอบเขตชัดเจน กระจายจากบริเวณรอบนอกกลางไปจนถึงรอบนอกไกลของจอประสาทตา นี่คือที่มาของลักษณะ “gyrate” (คล้ายสมอง) ระยะของโรคแบ่งเป็น I ถึง IV ตามการจำแนกของ Takki⁷⁾.

ตั้งแต่อายุประมาณ 20 ปี จุดฝ่อแต่ละจุดจะขยายและรวมตัวกัน ดำเนินไปสู่ขั้วหลังของลูกตาด้วยขอบเขตคล้ายพัด (scalloped border) ทั้งเยื่อบุผิวรับแสง (RPE) และชั้นเส้นเลือดฝอยคอรอยด์ได้รับผลกระทบ

Foveoschisis (การแยกชั้นจอประสาทตาส่วนกลาง)

Foveoschisis (การแยกชั้นจอประสาทตาส่วนกลาง) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญของโรคนี้^{1, 6, 7)} แตกต่างจากจอประสาทตาส่วนกลางบวมน้ำชนิดซีสต์ (CME) ตรงที่ไม่มีการรั่วซึมในการตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน

Guan และคณะรายงานกรณีเด็กหญิงอายุ 6 ปี ซึ่งความหนาของโฟเวียดีขึ้นจาก 645 μm เป็น 554 μm หลังจากเริ่มการรักษาด้วยวิตามิน B6⁶⁾ กรณีนี้ชี้ให้เห็นถึงการปรับปรุงของ foveoschisis ด้วยวิตามิน B6

Jena และคณะติดตามพี่น้องสามคนเป็นเวลา 5 ปีด้วยการถ่ายภาพจอตาความกว้างพิเศษ (UWFI) บันทึกความผันผวนของความหนาโฟเวียและการดำเนินของฝ่อตามระยะ⁷⁾.

อาการแสดงทั่วร่างกายและภาวะแทรกซ้อน

ความบกพร่องทางสติปัญญา: มีรายงานความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อยและการฝ่อของสมองในการตรวจ MRI
การขาดครีเอทีน: อาจเกิดการขาดครีเอทีนทุติยภูมิในสมองและกล้ามเนื้อ ⁵⁾ อาการทางระบบประสาทพบได้น้อยกว่า 10% ของผู้ป่วยทั้งหมด ⁵⁾
เส้นใยซินน์อ่อนแอ: เส้นใยที่ยึดเลนส์อาจอ่อนแอลง ทำให้เกิดภาวะเลนส์สั่นเทียม ¹⁾

ความเสี่ยงในการวินิจฉัยผิดพลาด

มีรายงานกรณีที่ได้รับการวินิจฉัยผิดพลาดว่าเป็นจอประสาทตาเสื่อมชนิดสี (RP) ¹⁾ และการวัดออร์นิทีนในพลาสมามีความจำเป็นสำหรับการวินิจฉัยที่แน่ชัด (ดู การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ)

Q โรคนี้ดำเนินไปเร็วแค่ไหน?

แอมพลิจูดของคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาลดลงโดยมีครึ่งชีวิตประมาณ 16 ปี Jena และคณะบันทึกการดำเนินของการฝ่อในการติดตามผล UWFI เป็นเวลา 5 ปี ⁷⁾ และแม้จะมีความแตกต่างระหว่างบุคคล แต่โดยทั่วไปแล้วจะดำเนินไปอย่างช้าๆ การแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ ด้วยการบำบัดทางโภชนาการอาจชะลอการดำเนินโรคได้

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

พื้นฐานทางพันธุกรรม

โรคนี้เกิดจากการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคในทั้งสองอัลลีลของยีน OAT (10q26.13) เนื่องจาก OAT เป็นเอนไซม์ที่ขึ้นกับ PLP (ไพริดอกซาลฟอสเฟต รูปแบบออกฤทธิ์ของวิตามิน B6) การกลายพันธุ์บางชนิดจึงสามารถฟื้นฟูกิจกรรมของ OAT ได้เมื่อได้รับวิตามิน B6

ด้านล่างนี้คือตัวอย่างการกลายพันธุ์หลักที่มีรายงาน

c.425-1G>A (การกลายพันธุ์บริเวณรอยต่อ): ระบุในกรณีที่ตอบสนองต่อวิตามิน B6 ³⁾
c.1186C>T / c.748C>T: กรณีพาหะ heterozygous ที่แสดงฟีโนไทป์เล็กน้อย ⁴⁾
c.251C>T / c.648+2T>G: กรณีเด็กที่มี foveoschisis ร่วมด้วย ⁶⁾
c.991C>T: กรณีที่แสดงเป็นภาวะแอมโมเนียในเลือดสูงในระยะทารกแรกเกิด ⁸⁾

ในพาหะเฮเทอโรไซกัส mRNA ของ OAT จะลดลงเหลือประมาณ 46% ของปกติ และอาจแสดงฟีโนไทป์ที่ไม่รุนแรง ⁴⁾ มีการชี้ให้เห็นว่าการสลาย mRNA ที่ไม่มีความหมาย (NMD) อาจเป็นปัจจัยหนึ่งที่ทำให้เกิดกลไกการเกิด GACR ⁴⁾

ค่าระดับออร์นิทีนในพลาสมาโดยประมาณ

ระดับออร์นิทีนในพลาสมาเป็นตัวบ่งชี้สำหรับการวินิจฉัยและติดตามประสิทธิภาพการรักษา

ภาวะ	ระดับออร์นิทีน
ปกติ	25–115 ไมโครโมล
GA ทั่วไป	400–1500 ไมโครโมล
ระยะทารกแรกเกิด	ต่ำ → สูง

ค่าที่วัดได้ในผู้ป่วย GA มีรายงานว่า 1463.2 ไมโครโมล ³⁾, 1180 ไมโครโมล ⁶⁾ และ 1063 นาโนโมล/มิลลิลิตร ¹⁾

ความแตกต่างของการทำงานของ OAT ตามอายุ

สิ่งสำคัญคือการทำงานทางสรีรวิทยาของ OAT แตกต่างกันไปตามอายุ

ระยะทารกแรกเกิด: ในลำไส้ OAT จะทำงานในทิศทางการสังเคราะห์ออร์นิทีน การขาดจะทำให้เกิดภาวะออร์นิทีนในเลือดต่ำและแอมโมเนียในเลือดสูง ⁸⁾
หลังวัยทารก: OAT ทำหน้าที่ในทิศทางการสลายออร์นิทีน การขาดจะทำให้ออร์นิทีนสะสม ส่งผลให้เกิดภาวะออร์นิทีนในเลือดสูงซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของ GA

การแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ ด้วยอาหารที่จำกัดอาร์จินีน (อาหารโปรตีนต่ำ) เชื่อว่ามีประสิทธิภาพในการชะลอการดำเนินของจอประสาทตาเสื่อม สิ่งสำคัญคือต้องจัดการอาหารในระยะยาวโดยร่วมมือกับนักโภชนาการ โปรดติดตามระดับออร์นิทีนและผลการตรวจอวัยวะรับภาพเป็นประจำผ่านการตรวจตาเป็นระยะ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

ขั้นตอนการวินิจฉัย

หัวใจของการวินิจฉัย GA คือการยืนยันการเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจนของออร์นิทีนในพลาสมา (10-20 เท่าของปกติ) ในผู้ป่วยที่มีอาการตามัวตอนกลางคืน สายตาสั้นมาก และรอยฝ่อบริเวณรอบนอกที่มีลักษณะเฉพาะ ควรทำการวิเคราะห์กรดอะมิโน

การตรวจต่างๆ

การวิเคราะห์กรดอะมิโนในพลาสมา: การเพิ่มขึ้นสูงของออร์นิทีนในพลาสมาเป็นพื้นฐานของการวินิจฉัย มีลักษณะเพิ่มขึ้น 10-20 เท่าของค่าปกติ (400-1500 ไมโครโมล/ลิตรขึ้นไป)
การตรวจอวัยวะรับภาพ: ยืนยันรอยฝ่อที่มีขอบเขตชัดเจนซึ่งดำเนินจากรอบนอกไปยังขั้วหลัง
การถ่ายภาพอวัยวะรับภาพมุมกว้างพิเศษ (UWFI): แสดงภาพรวมของรอยโรคบริเวณรอบนอก มีประโยชน์ในการติดตามการดำเนินโรค ⁷⁾
การตรวจด้วยแสงคลื่นความถี่สูง (OCT): ใช้ในการตรวจหา foveoschisis และติดตามความหนาของรอยบุ๋มจอตา ⁶⁾
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอตา (ERG): การตรวจ ERG แบบเต็มลานใช้เพื่อประเมินการลดลงของการทำงานของเซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวยในเชิงปริมาณ
การวิเคราะห์ทางพันธุกรรม (WES/WGS): ระบุการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคในยีน OAT เพื่อนำไปสู่การวินิจฉัยที่แน่นอน ^{3, 4)}

การวินิจฉัยแยกโรค

โรค	จุดที่แตกต่าง
โรคคอรอยเดอร์มีเมีย	ไม่มีเม็ดสี RPE, ถ่ายทอดทางโครโมโซม X
จอประสาทตาเสื่อมชนิดมีเม็ดสี	การสะสมเม็ดสีรูปกระดูก
จอประสาทตาเสื่อมแบบก้อนหินปู	ไม่ลามไปถึงขั้วหลังลูกตา

การวัดออร์นิทีนในพลาสมาเป็นการทดสอบที่สำคัญที่สุดในการแยก GA ออกจากโรคเหล่านี้ มีรายงานกรณีที่วินิจฉัยผิดเป็น RP ¹⁾ ดังนั้นควรตรวจระดับออร์นิทีนในผู้ป่วยที่มีรอยฝ่อบริเวณรอบนอก

Q จะแยกจากจอประสาทตาเสื่อมชนิดมีเม็ดสีได้อย่างไร?

การวัดออร์นิทีนในพลาสมาเป็นตัวตัดสิน ใน GA จะมีภาวะออร์นิทีนในเลือดสูงอย่างรุนแรง โดยระดับสูงกว่าปกติ 10-20 เท่า ในขณะที่ RP ระดับออร์นิทีนปกติ ¹⁾ จากการตรวจอวัยวะภายในลูกตา การสะสมเม็ดสีรูปกระดูกเป็นลักษณะเฉพาะของ RP ในขณะที่ GA จะพบรอยฝ่อขอบเขตชัดเจนเป็นหลัก

5. การรักษามาตรฐาน

การรักษา GA มีเป้าหมายเพื่อชะลอการดำเนินของจอประสาทตาเสื่อมโดยการลดออร์นิทีนในพลาสมา

การบำบัดด้วยอาหาร

อาหารโปรตีนต่ำและจำกัดอาร์จินีน: จำกัดการรับประทานอาร์จินีนซึ่งเป็นสารตั้งต้นของออร์นิทีน เพื่อลดออร์นิทีนในพลาสมา

การปฏิบัติตามการรักษา: มักจะรักษาได้ยากในระยะยาว ^{6, 7)} จำเป็นต้องได้รับการสนับสนุนอย่างต่อเนื่องจากนักโภชนาการ

วิตามินบี 6

ขนาดยา: ในกรณีที่ตอบสนองต่อ B6 มีรายงานว่าการให้วิตามินบี 6 ในขนาดสูง (เช่น 500 มก./วัน) ช่วยลดออร์นิทีนและทำให้ภาวะโพรงจอตาชั้นดีขึ้น ⁶⁾

อัตราการตอบสนอง: อยู่ในช่วง 5–30% ⁵⁾ ขึ้นอยู่กับชนิดของการกลายพันธุ์

การเสริมครีเอทีน

วัตถุประสงค์: การขาด OAT ยับยั้ง AGAT ทำให้เกิดการขาดครีเอทีนทุติยภูมิในสมองและกล้ามเนื้อ ⁵⁾

ผล: การเสริมครีเอทีนมีเป้าหมายเพื่อแก้ไขภาวะแทรกซ้อนทั่วร่างกาย

รายละเอียดของการบำบัดด้วยอาหาร

อาหารจำกัดอาร์จินีน (อาหารโปรตีนต่ำ): จำกัดอาร์จินีนซึ่งเป็นสารตั้งต้นของออร์นิทีน การปฏิบัติตามระยะยาวคาดว่าจะลดออร์นิทีนในพลาสมาและชะลอการดำเนินของจอประสาทตาเสื่อม การรักษาการปฏิบัติตามเป็นความท้าทายที่ใหญ่ที่สุด ^{6, 7)}
L-lysine 10–15 กรัม/วัน: การให้ L-lysine ซึ่งแข่งขันกับอาร์จินีนที่ตัวขนส่ง มีรายงานว่าช่วยลดออร์นิทีนได้ 21–31% ⁵⁾

การบำบัดด้วยวิตามินบี 6

วิตามินบี 6 (ไพริดอกซิน) เป็นสารตั้งต้นของ PLP ซึ่งเป็นโคเอนไซม์ของ OAT ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ที่ตอบสนองต่อ B6 การให้วิตามินบี 6 จะฟื้นฟูกิจกรรมของ OAT

ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์บริเวณรอยต่อ c.425-1G>A การให้อาหารโปรตีนต่ำและวิตามินบี 6 เป็นเวลา 3 เดือนช่วยลดออร์นิทีนในพลาสมาได้ 44% ³⁾

ในเด็กหญิงอายุ 6 ปีที่มีการกลายพันธุ์ c.251C>T/c.648+2T>G การบำบัดด้วยอาหารและวิตามินบี 6 เป็นเวลา 9 เดือนช่วยลดออร์นิทีนจาก 257.92 ไมโครโมล/ลิตร เหลือ 132.71 ไมโครโมล/ลิตร นอกจากนี้ OCT ยังแสดงให้เห็นว่าความหนาของโฟเวียดีขึ้นจาก 645 ไมโครเมตร เป็น 554 ไมโครเมตร ⁶⁾

ผู้ป่วยบางรายไม่ตอบสนองต่อวิตามินบี 6 อัตราการตอบสนองอยู่ในช่วง 5–30% ⁵⁾ ขั้นแรก ให้วิตามินบี 6 ขนาดสูงเป็นเวลาหลายสัปดาห์ และประเมินการตอบสนองจากการเปลี่ยนแปลงของระดับออร์นิทีนในพลาสมา

การรักษาต้อกระจกและภาวะแทรกซ้อนที่จอประสาทตา

การผ่าตัดต้อกระจก: หากต้อกระจกชนิดใต้แคปซูลหลังลุกลาม จำเป็นต้องผ่าตัด มักทำในช่วงอายุ 20 ปลายๆ ต้องระมัดระวังเป็นพิเศษเนื่องจากเส้นใยซินน์อ่อนแอ ^{1, 5)}
ยับยั้งเอนไซม์คาร์บอนิกแอนไฮเดรส: ในกรณีที่มีจอประสาทตาบวมน้ำชนิดซิสตอยด์ อาจใช้ยา acetazolamide 250 มก. วันละ 3 ครั้ง ¹⁾

การตอบสนองต่อวิตามิน B6 แตกต่างกันไปตามชนิดของการกลายพันธุ์ ควรหลีกเลี่ยงการให้ B6 ขนาดสูงต่อเนื่องในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนอง
การจำกัดอาหารอาร์จินีนทำได้ยาก โดยเฉพาะในเด็กที่กำลังเจริญเติบโต ควรดำเนินการภายใต้การดูแลของผู้เชี่ยวชาญ
ระหว่างผ่าตัดต้อกระจก ควรคำนึงถึงความอ่อนแอของเส้นใยซินน์และเตรียมพร้อมสำหรับภาวะแทรกซ้อนระหว่างผ่าตัด ¹⁾

Q วิตามิน B6 มีผลกับทุกคนหรือไม่?

อัตราการตอบสนองประมาณ 5-30% ดังนั้นจึงไม่ได้ผลกับผู้ป่วยทุกราย ⁵⁾ การตอบสนองต่อ B6 ขึ้นอยู่กับชนิดของการกลายพันธุ์ของ OAT; การกลายพันธุ์เช่น c.425-1G>A แสดงการตอบสนอง ³⁾ หลังการวินิจฉัย ให้ทดลองรักษาเป็นเวลาหลายสัปดาห์และประเมินการตอบสนองจากการลดลงของออร์นิทีนในพลาสมา

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

บทบาทของ OAT และผลของการขาด

OAT เป็นเอนไซม์ที่ขึ้นกับ PLP ซึ่งเปลี่ยนออร์นิทีนเป็นกลูตาเมตเซมิอัลดีไฮด์ การขาด OAT ทำให้เกิดการสะสมของออร์นิทีนในพลาสมาอย่างมีนัยสำคัญ แต่สาเหตุที่จอตาและคอรอยด์ถูกทำลายโดยเฉพาะยังคงมีหลายสมมติฐาน ⁵⁾

5 สมมติฐานเกี่ยวกับความเสียหายจำเพาะต่อจอตา

สมมติฐานที่เสนอเพื่ออธิบายความเสียหายจำเพาะต่อจอตารวมถึง ⁵⁾:

ความเป็นพิษโดยตรงของออร์นิทีน: ออร์นิทีนความเข้มข้นสูงเป็นพิษโดยตรงต่อเซลล์ RPE RPE นำเข้าออร์นิทีนผ่านตัวขนส่งกรดอะมิโนประจุบวก CAT-1
การขาดโพรลีน: การขาด OAT ทำให้การเปลี่ยนออร์นิทีนเป็นโพรลีนบกพร่อง วงจรเมแทบอลิซึมของโพรลีนระหว่าง RPE และเซลล์รับแสงถูกยับยั้ง
ความผิดปกติของโพลีเอมีน: การสะสมของออร์นิทีนทำให้การสังเคราะห์โพลีเอมีนเปลี่ยนแปลง ส่งผลต่อการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของเซลล์
ภาวะเครียดออกซิเดชันจากการขาดกลูตาไธโอน: การขาด OAT ส่งผลต่อวิถีการสังเคราะห์กลูตาไธโอน ทำให้ภาวะเครียดออกซิเดชันเพิ่มขึ้น
การขาดครีเอทีน: การสะสมของออร์นิทีนยับยั้ง AGAT (arginine:glycine amidinotransferase) ทำให้การสังเคราะห์ครีเอทีนลดลง⁵⁾

การมีอยู่ของกลุ่มอาการ HHH (ภาวะออร์นิทีนในเลือดสูง ภาวะแอมโมเนียในเลือดสูง ภาวะโฮโมซิทรูลินในปัสสาวะ) ซึ่งแสดงภาวะออร์นิทีนในเลือดสูงแต่ไม่มีอาการทางตา บ่งชี้ว่าพิษของออร์นิทีนเพียงอย่างเดียวไม่สามารถอธิบายความเสียหายของจอประสาทตาได้²⁾

ภาวะพยาธิสภาพพิเศษในระยะทารกแรกเกิด

ในหนูที่ถูกน็อกเอาต์ OAT จะเกิดภาวะออร์นิทีนในเลือดต่ำและแอมโมเนียในเลือดสูงซึ่งเป็นอันตรายถึงชีวิตในระยะทารกแรกเกิด⁸⁾ ในมนุษย์เช่นกัน ในระยะทารกแรกเกิด OAT ทำหน้าที่ในลำไส้ไปในทิศทางการสังเคราะห์ออร์นิทีน ดังนั้นการขาด OAT จึงทำให้เกิดภาวะออร์นิทีนในเลือดต่ำและแอมโมเนียในเลือดสูงอย่างขัดแย้ง⁸⁾ หลังจากระยะทารก การทำงานของ OAT จะเปลี่ยนไปในทิศทางการสลาย ดังนั้นจึงเปลี่ยนไปสู่ภาวะพยาธิสภาพทั่วไปของ GA เนื่องจากการสะสมของออร์นิทีน

RPE เป็นตำแหน่งที่เกิดความเสียหายแรก

ทางจุลกายวิภาคศาสตร์ RPE เป็นตำแหน่งที่ได้รับความเสียหายก่อน จากนั้นความเสียหายจะลุกลามไปยังเซลล์รับแสงและแผ่นเส้นเลือดฝอยคอรอยด์ รูปแบบการดำเนินโรคจากส่วนรอบนอกไปยังขั้วหลังเชื่อว่าสะท้อนถึงการพึ่งพากันทางเมแทบอลิซึมระหว่าง RPE และเซลล์รับแสง

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานในระยะวิจัย)

การบำบัดด้วยยีน

ในปัจจุบัน การบำบัดด้วยยีนถือเป็นการรักษาในอนาคตที่มีแนวโน้มมากที่สุด

Bergen และคณะได้อภิปรายว่าการบำบัดด้วยยีนโดยใช้เวกเตอร์ AAV เฉพาะที่ในดวงตามีแนวโน้มที่ดีสำหรับ GACR ความสำเร็จทางคลินิกของการบำบัดด้วยยีน RPE65 (Luxturna®) เป็นตัวอย่างอ้างอิง และมีการชี้ให้เห็นว่าสามารถใช้แนวทางที่คล้ายคลึงกันกับ GACR²⁾

การบำบัดด้วยยีน AAV เฉพาะที่ในดวงตา: กำลังศึกษาการนำยีน OAT เฉพาะที่เข้าสู่ RPE^{2, 5)}
การบำบัดด้วยยีน AAV เป้าหมายที่ตับ: มีเป้าหมายเพื่อลดออร์นิทีนในระบบโดยการฟื้นฟูการแสดงออกของ OAT ในตับ ผลได้รับการยืนยันในแบบจำลองหนู²⁾
การบำบัดด้วยการแทนที่เซลล์ RPE: กำลังศึกษาการบำบัดด้วยการแทนที่เซลล์ RPE ที่ได้จาก iPSC²⁾
ออปโตเจเนติกส์: กำลังศึกษาการใช้โปรตีนที่ไวต่อแสงเพื่อใช้ประโยชน์จากการทำงานของการมองเห็นที่เหลืออยู่ในกรณีที่ลุกลาม⁵⁾

คาดว่าการประยุกต์ใช้ทางคลินิกจะใช้เวลามากกว่า 10 ปี²⁾

Q ฉันจะได้รับการบำบัดด้วยยีนเมื่อใด

ในปัจจุบันยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัยและยังไม่มีการให้บริการทางคลินิกทั่วไป Bergen และคณะได้อภิปรายถึงศักยภาพในอนาคตจากผลลัพธ์ในแบบจำลองหนู แต่การประยุกต์ใช้ทางคลินิกในมนุษย์คาดว่าจะใช้เวลามากกว่า 10 ปี²⁾ ผู้ป่วยควรได้รับการรักษามาตรฐานปัจจุบันต่อไป (การควบคุมอาหาร วิตามินบี 6 การผ่าตัดต้อกระจก) ขณะรอความก้าวหน้าของการวิจัย

8. เอกสารอ้างอิง

Horozoglu Ceran T, Sekeryapan Gediz B, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu Eye J. 2023;8(4):301-307.
Bergen AA, Buijs MJN, ten Asbroek ALMA, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye? EMBO Mol Med. 2024;16(1):4-7.
Molaei Ramshe S, Zardadi S, Alehabib E, et al. A Novel Ornithine Aminotransferase Splice Site Mutation Causes Vitamin B6-Responsive Gyrate Atrophy. J Ophthalmic Vis Res. 2024;19(1):118-132.
Ju Y, Zong Y, Li X, et al. Mild Phenotypes of Gyrate Atrophy in a Heterozygous Carrier with One Variant Allele of OAT. Genes. 2024;15(8):1020.
Buijs MJN, Balfoort BM, Brands MM, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected? Acta Ophthalmologica. 2025;103:e436-e455.
Guan W, Wang G, Hu F, Peng X. Partial regression of foveoschisis following vitamin B6 supplementary therapy for gyrate atrophy in a Chinese girl. BMC Ophthalmology. 2021;21:93.
Jena S, Tripathy K, Chawla R, Mansour AM. Ultrawide field imaging to document the progression of gyrate atrophy of the choroid and retina over 5 years. BMJ Case Rep. 2021;14:e244695.
Kaczmarczyk A, Baker M, Diddle J, et al. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy. Mol Genet Metab Rep. 2022;31:100857.