آتروفی ژیرات

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه این بیماری

• آتروفی ژیرات (GA) یک بیماری اتوزومال مغلوب است که در اثر جهش در ژن OAT و کمبود آنزیم اورنیتین آمینوترانسفراز ایجاد می‌شود.
• سطح اورنیتین پلاسما ۱۰ تا ۲۰ برابر طبیعی افزایش یافته و باعث آتروفی پیشرونده کوروئید و شبکیه می‌شود.
• معمولاً در اواخر کودکی با شب‌کوری و نزدیک‌بینی شدید تظاهر می‌کند و اغلب در دهه ۴۰ تا ۶۰ زندگی به نابینایی منجر می‌شود.
• برخی بیماران به ویتامین B6 (پیریدوکسین) پاسخ می‌دهند و وجود یا عدم پاسخ، استراتژی درمانی را تعیین می‌کند.
• رژیم غذایی محدود از آرژینین با کاهش اورنیتین پلاسما ممکن است پیشرفت دژنراسیون شبکیه را کند کند.
• ممکن است با فاوئوشیزیس (جداشدگی لایه‌های شبکیه در ناحیه ماکولا) همراه باشد که بر بینایی تأثیر می‌گذارد.
• تحقیقات در مورد درمان‌های جدید از جمله ژن‌درمانی در حال پیشرفت است.

۱. آتروفی ژیرات چیست؟

آتروفی ژیرات کوروئید و شبکیه (Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina; GACR) یک دیستروفی شبکیه متابولیک است که ناشی از کمبود آنزیم اورنیتین آمینوترانسفراز (OAT) می‌باشد. OAT از ویتامین B6 (پیریدوکسال فسفات؛ PLP) به عنوان کوآنزیم استفاده کرده و اورنیتین را به گلوتامات نیمه‌آلدهید تبدیل می‌کند. کمبود این آنزیم باعث افزایش ۱۰ تا ۲۰ برابری اورنیتین پلاسما و آتروفی پیشرونده کوروئید و شبکیه می‌شود.

اپیدمیولوژی و ژنتیک

اپیدمیولوژی

بروز جهانی: حدود ۱ در ۱,۵۰۰,۰۰۰ تا ۱ در ۲,۷۷۰,۰۰۰^{4, 5)}

فنلاند: به دلیل اثر بنیان‌گذار، ۱ در ۵۰,۰۰۰ با فراوانی بالا⁵⁾

ژن عامل

ژن OAT: واقع در کروموزوم ۱۰q26.13، کدکننده ۴۳۹ اسید آمینه⁵⁾

جهش‌های شناخته شده: در ClinVar 44 جهش likely pathogenic و 82 جهش pathogenic ثبت شده است⁵⁾

الگوی وراثت

وراثت اتوزومال مغلوب: نیاز به آلل‌های جهش‌یافته از هر دو والد

ناقلین: ناقلین هتروزیگوت ممکن است فنوتیپ خفیفی نشان دهند⁴⁾

جهش‌های بیماری‌زای متعددی در ژن OAT گزارش شده است، اما ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ هنوز مشخص نشده است⁵⁾. نسبت بیمارانی که به ویتامین B6 پاسخ می‌دهند، از 5% تا 30% در مرور سیستماتیک گزارش شده است⁵⁾.

Q آیا آتروفی ژیرات ارثی است؟

A

به دلیل وراثت اتوزومال مغلوب، اگر هر دو والد ناقل باشند، احتمال ابتلای فرزند 25% است. ناقلین هتروزیگوت mRNA OAT را حدود 46% نرمال دارند و ممکن است فنوتیپ خفیفی نشان دهند⁴⁾. در صورت نگرانی از وراثت، مشاوره ژنتیک توصیه می‌شود.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

سیر علائم بر اساس سن نشان داده شده است.

سن	علائم اصلی
اواخر کودکی	شب‌کوری و نزدیک‌بینی شدید
دهه دوم تا سوم زندگی	تنگی میدان بینایی و آب مروارید
بعد از ۴۰ سالگی	آسیب ماکولا و نابینایی

• شب‌کوری: اولین علامت ذهنی که ظاهر می‌شود و اغلب در اواخر کودکی (حدود ۱۰ سالگی) بروز می‌کند.
• نزدیک‌بینی شدید: میانگین معادل کروی ۸٫۹۶- دیوپتر گزارش شده است که در مقایسه با سایر بیماری‌های ارثی شبکیه، نزدیک‌بینی قابل توجهی را نشان می‌دهد⁵⁾.
• تنگی میدان بینایی: با پیشرفت آتروفی محیطی، اسکوتوم حلقوی و تنگی میدان بینایی ظاهر می‌شود.
• کاهش بینایی: به دلیل پیشرفت بیماری در ماکولا یا آب مروارید ایجاد می‌شود. آب مروارید زیرکپسولی خلفی تقریباً در همه بیماران تا دهه ۲۰ زندگی ظاهر می‌شود.

یافته‌های بالینی

یافته‌های فوندوس

در مراحل اولیه، لکه‌های آتروفی کوریورتینال گرد تا بیضی شکل با مرزهای مشخص به صورت پراکنده از محیط میانی تا دور شبکیه ظاهر می‌شوند. این ظاهر «چرخ‌دنده‌ای» را ایجاد می‌کند. مراحل بیماری بر اساس طبقه‌بندی Takki از مرحله I تا IV تقسیم می‌شود⁷⁾.

از حدود دهه ۲۰ زندگی، لکه‌های آتروفی منفرد بزرگ شده و به هم می‌پیوندند و با حاشیه‌های دندانه‌دار (scalloped border) به سمت قطب خلفی پیشرفت می‌کنند. هم اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) و هم لایه مویرگی مشیمیه تحت تأثیر قرار می‌گیرند.

foveoschisis

foveoschisis (جداشدگی لایه‌ای ماکولا) یک عارضه مهم این بیماری است^{1, 6, 7)}. در آنژیوگرافی فلورسئین، نشتی نشان نمی‌دهد که آن را از CME متمایز می‌کند.

Guan و همکاران در یک دختر ۶ ساله پس از شروع درمان با ویتامین B6، بهبود ضخامت مرکزی ماکولا را از ۶۴۵ میکرومتر به ۵۵۴ میکرومتر گزارش کردند⁶⁾. این مورد نشان‌دهنده بهبود foveoschisis با ویتامین B6 است.

Jena و همکاران در یک پیگیری ۵ ساله با تصویربرداری فوق‌عریض فوندوس (UWFI) در سه برادر، تغییرات ضخامت مرکزی ماکولا و پیشرفت آتروفی بر اساس مرحله را ثبت کردند⁷⁾.

یافته‌های سیستمیک و عوارض

• اختلال شناختی: اختلال شناختی خفیف و آتروفی مغز در MRI گزارش شده است.
• کمبود کراتین: کمبود ثانویه کراتین در مغز و عضلات ممکن است رخ دهد⁵⁾. علائم عصبی در کمتر از 10٪ از بیماران دیده می‌شود⁵⁾.
• ضعف زونول‌های Zinn: زونول‌های نگهدارنده عدسی ضعیف شده و ممکن است باعث شبه‌لرزش عدسی شود¹⁾.

خطر تشخیص اشتباه

مواردی از تشخیص اشتباه با رتینیت پیگمانتوزا (RP) گزارش شده است¹⁾ و اندازه‌گیری اورنیتین پلاسما برای تشخیص قطعی ضروری است (به تشخیص و روش‌های آزمایش مراجعه کنید).

Q سرعت پیشرفت بیماری چقدر است؟

A

گفته می‌شود دامنه الکترورتینوگرام با نیمه‌عمر حدود 16 سال کاهش می‌یابد. Jena و همکاران پیشرفت آتروفی را در پیگیری 5 ساله با UWFI ثبت کرده‌اند⁷⁾ و به طور کلی، با وجود تفاوت‌های فردی، به آرامی پیشرفت می‌کند. مداخله زودهنگام با رژیم درمانی ممکن است پیشرفت را کند کند.

3. علل و عوامل خطر

پیشینه ژنتیکی

این بیماری در اثر جهش‌های بیماری‌زا در هر دو آلل ژن OAT (10q26.13) ایجاد می‌شود. OAT یک آنزیم وابسته به PLP (پیریدوکسال فسفات، شکل فعال ویتامین B6) است، بنابراین در برخی جهش‌ها، تجویز ویتامین B6 ممکن است فعالیت OAT را بازیابی کند.

نمونه‌های اصلی جهش‌های گزارش شده در زیر آورده شده است.

• c.425-1G>A (جهش محل پیرایش): در مواردی که به ویتامین B6 پاسخ می‌دهند شناسایی شده است³⁾
• c.1186C>T / c.748C>T: مواردی از ناقلان هتروزیگوت با فنوتیپ خفیف⁴⁾
• c.251C>T / c.648+2T>G: یک مورد کودک همراه با فاوئوشیزیس⁶⁾
• c.991C>T: موردی که در دوره نوزادی با هیپرآمونمی تظاهر یافت⁸⁾

در ناقلان هتروزیگوت، mRNA OAT تا حدود 46% سطح طبیعی کاهش می‌یابد و ممکن است فنوتیپ خفیفی نشان دهند⁴⁾. تخریب mRNA وابسته به کدون غیرمعنی (NMD) به عنوان یکی از مکانیسم‌های ایجاد GACR مطرح شده است⁴⁾.

میزان مرجع اورنیتین پلاسما

سطح اورنیتین پلاسما به عنوان شاخصی برای تشخیص و پایش اثربخشی درمان استفاده می‌شود.

وضعیت	سطح اورنیتین
طبیعی	25 تا 115 میکرومولار
GA معمولی	400 تا 1500 میکرومولار
دوره نوزادی	کم → زیاد

مقادیر اندازه‌گیری شده در بیماران GA شامل 1463.2 میکرومولار³⁾، 1180 میکرومولار⁶⁾ و 1063 نانومول/میلی‌لیتر¹⁾ گزارش شده است.

تفاوت عملکرد OAT بر اساس سن

عملکرد فیزیولوژیک OAT با توجه به سن متفاوت است که نکته مهمی است.

• دوره نوزادی: در روده، OAT در جهت سنتز اورنیتین عمل می‌کند. کمبود آن منجر به هیپواورنیتینمی و هیپرآمونمی می‌شود⁸⁾.
• پس از دوران نوزادی: OAT در جهت تجزیه اورنیتین عمل می‌کند. کمبود آن منجر به تجمع اورنیتین و هیپراورنیتینمی مشخصه GA می‌شود.

نکات مراقبت روزانه

مداخله زودهنگام با رژیم غذایی محدود از آرژینین (رژیم کم پروتئین) می‌تواند پیشرفت دژنراسیون شبکیه را کند کند. ادامه مدیریت طولانی مدت رژیم غذایی با همکاری متخصص تغذیه مهم است. لطفاً سطح اورنیتین و یافته‌های فوندوس را با معاینات منظم چشم پزشکی پایش کنید.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

روند تشخیص

هسته اصلی تشخیص GA تأیید افزایش قابل توجه اورنیتین پلاسما (10 تا 20 برابر طبیعی) است. در بیماران مبتلا به شب‌کوری، نزدیک‌بینی شدید و لکه‌های آتروفی محیطی مشخص، حتماً آنالیز اسید آمینه انجام شود.

آزمایش‌های مختلف

• آنالیز اسید آمینه پلاسما: افزایش شدید اورنیتین پلاسما اساس تشخیص است. 10 تا 20 برابر مقدار طبیعی (400 تا 1500 میکرومولار یا بیشتر) مشخصه است.
• معاینه فوندوس: لکه‌های آتروفی با مرز مشخص که از محیط به سمت قطب خلفی پیشرفت می‌کنند، تأیید می‌شوند.
• تصویربرداری فوق عریض فوندوس (UWFI): نمای کلی از ضایعات محیطی را نشان می‌دهد و برای پایش پیشرفت مفید است⁷⁾.
• توموگرافی انسجام نوری (OCT): برای تشخیص فاوئوشیزیس و پایش ضخامت فووئا استفاده می‌شود⁶⁾.
• الکترورتینوگرافی (ERG): با الکترورتینوگرافی میدان کامل، کاهش عملکرد استوانه‌ها و مخروط‌ها به صورت کمی ارزیابی می‌شود.
• تجزیه و تحلیل ژنتیکی (WES/WGS): جهش‌های بیماری‌زا در ژن OAT شناسایی شده و به تشخیص قطعی منجر می‌شود^{3, 4)}.

تشخیص افتراقی

بیماری	نکات افتراقی
کوروئیدرمی	بدون رنگدانه RPE • وابسته به X
رتینیت پیگمنتوزا	رسوبات رنگدانه‌ای استخوانی شکل
دژنراسیون سنگفرشی	به قطب خلفی نمی‌رسد

اندازه‌گیری اورنیتین پلاسما مهم‌ترین آزمایش برای افتراق GA از این بیماری‌ها است. مواردی از تشخیص اشتباه با RP گزارش شده است ¹⁾ و در بیماران با لکه‌های آتروفیک محیطی، حتماً سطح اورنیتین بررسی شود.

درباره غربالگری نوزادان

در غربالگری نوزادان، GA اغلب تشخیص داده نمی‌شود ⁸⁾. در دوره نوزادی ممکن است به صورت هیپرآمونمی تظاهر کند و در هیپرآمونمی با علت ناشناخته، باید کمبود OAT را در نظر گرفت.

Q چگونه از رتینیت پیگمنتوزا افتراق داده می‌شود؟

A

اندازه‌گیری اورنیتین پلاسما تعیین‌کننده است. در GA، هیپراورنیتینمی شدید (10 تا 20 برابر طبیعی) دیده می‌شود، در حالی که در RP سطح اورنیتین طبیعی است ¹⁾. در یافته‌های فوندوس، رسوبات رنگدانه‌ای استخوانی شکل برای RP مشخص است، در حالی که در GA لکه‌های آتروفیک با مرز مشخص غالب هستند.

5. روش‌های درمانی استاندارد

هدف از درمان GA کاهش اورنیتین پلاسما برای کند کردن پیشرفت دژنراسیون شبکیه است.

رژیم غذایی

رژیم کم پروتئین و محدود از آرژینین: با محدود کردن مصرف آرژینین که پیش‌ماده اورنیتین است، سطح اورنیتین پلاسما کاهش می‌یابد.

پایبندی به درمان: ادامه طولانی‌مدت اغلب دشوار است ^{6, 7)}. نیاز به حمایت مستمر توسط متخصص تغذیه.

ویتامین B6

دوز: در موارد پاسخ‌دهنده به B6، تجویز ویتامین B6 با دوز بالا (مثلاً 500 میلی‌گرم در روز) باعث کاهش اورنیتین و بهبود فاوئوشیزیس گزارش شده است ⁶⁾.

نرخ پاسخ: بین 5 تا 30 درصد متغیر است ⁵⁾. این نرخ به نوع جهش بستگی دارد.

مکمل کراتین

هدف: به دلیل کمبود OAT، AGAT مهار شده و کمبود ثانویه کراتین در مغز و عضله ایجاد می‌شود ⁵⁾.

اثر: مکمل کراتین به اصلاح عوارض سیستمیک کمک می‌کند.

جزئیات رژیم غذایی

• رژیم محدود از آرژینین (رژیم کم‌پروتئین): محدود کردن آرژینین که پیش‌ساز اورنیتین است. ادامه طولانی‌مدت باعث کاهش اورنیتین پلاسما و کند شدن پیشرفت دژنراسیون شبکیه می‌شود. حفظ پایبندی به درمان بزرگترین چالش است ^{6, 7)}.
• ال-لیزین 10 تا 15 گرم در روز: تجویز ال-لیزین که با آرژینین برای انتقال‌دهنده رقابت می‌کند، باعث کاهش 21 تا 31 درصدی اورنیتین گزارش شده است ⁵⁾.

درمان با ویتامین B6

ویتامین B6 (پیریدوکسین) پیش‌ساز PLP، کوآنزیم OAT است. در بیماران با جهش‌های پاسخ‌دهنده به B6، تجویز ویتامین B6 فعالیت OAT را بازیابی می‌کند.

در بیمار با جهش محل پیرایش c.425-1G>A که به مدت 3 ماه رژیم کم‌پروتئین و ویتامین B6 دریافت کرد، اورنیتین پلاسما 44% کاهش یافت ³⁾.

در یک دختر 6 ساله با جهش‌های c.251C>T/c.648+2T>G، پس از 9 ماه رژیم غذایی و ویتامین B6، سطح اورنیتین از 257.92 میکرومولار به 132.71 میکرومولار کاهش یافت. همچنین در OCT ضخامت فووئا از 645 میکرومتر به 554 میکرومتر بهبود یافت ⁶⁾.

همه بیماران به ویتامین B6 پاسخ نمی‌دهند. نرخ پاسخ بین 5 تا 30 درصد متغیر است ⁵⁾. ابتدا ویتامین B6 با دوز بالا برای چند هفته تجویز می‌شود و پاسخ‌دهی با تغییر سطح اورنیتین پلاسما ارزیابی می‌گردد.

درمان آب مروارید و عوارض ماکولا

• جراحی آب مروارید: در صورت پیشرفت آب مروارید زیر کپسول خلفی، جراحی اندیکاسیون دارد. معمولاً در اواخر دهه دوم زندگی انجام می‌شود. در حین جراحی باید به شکنندگی زونول‌های زین توجه کافی داشت ^{1, 5)}.
• مهارکننده‌های کربنیک آنهیدراز: در موارد همراه با ادم ماکولای کیستیک، ممکن است استازولامید 250 میلی‌گرم سه بار در روز تجویز شود ¹⁾.

نکات احتیاطی در درمان

• پاسخ به ویتامین B6 بسته به نوع جهش متفاوت است. در بیمارانی که پاسخ تأیید نشده است، از ادامه مصرف دوز بالای B6 بدون دلیل خودداری شود.
• رژیم محدود از آرژینین به ویژه در کودکان در حال رشد به دلیل دشواری در حفظ تعادل تغذیه‌ای، باید تحت نظر متخصص انجام شود.
• در جراحی آب مروارید، باید شکنندگی زونول‌های زین مد نظر قرار گیرد و برای عوارض حین عمل آمادگی داشت ¹⁾.

Q آیا ویتامین B6 برای همه مؤثر است؟

A

نرخ پاسخ حدود ۵ تا ۳۰٪ تخمین زده می‌شود و در همه بیماران مؤثر نیست ⁵⁾. پاسخ به B6 به نوع جهش OAT بستگی دارد؛ برای مثال جهش c.425-1G>A در محل پیرایش (splice site) پاسخ نشان داده است ³⁾. پس از تشخیص، یک دوره آزمایشی چند هفته‌ای انجام می‌شود و پاسخ با کاهش اورنیتین پلاسما ارزیابی می‌گردد.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری

نقش OAT و تأثیر کمبود آن

OAT یک آنزیم وابسته به PLP است که اورنیتین را به گلوتامات نیمه‌آلدئید تبدیل می‌کند. کمبود OAT منجر به تجمع قابل توجه اورنیتین در پلاسما می‌شود، اما اینکه چرا شبکیه و مشیمیه به طور خاص آسیب می‌بینند، چندین فرضیه مطرح شده است ⁵⁾.

پنج فرضیه برای آسیب اختصاصی شبکیه

فرضیه‌های زیر برای توضیح آسیب اختصاصی شبکیه مطرح شده‌اند ⁵⁾:

• سمیت مستقیم اورنیتین: غلظت بالای اورنیتین مستقیماً برای سلول‌های RPE سمی است. RPE اورنیتین را از طریق ناقل اسید آمینه کاتیونی CAT-1 جذب می‌کند.
• کمبود پرولین: به دلیل نقص OAT، تبدیل اورنیتین به پرولین مختل می‌شود. چرخه متابولیک پرولین بین RPE و گیرنده‌های نوری مهار می‌شود.
• ناهنجاری پلی‌آمین: تجمع اورنیتین باعث تغییر در سنتز پلی‌آمین‌ها شده و بر رشد و بقای سلولی تأثیر می‌گذارد.
• استرس اکسیداتیو ناشی از کمبود گلوتاتیون: نقص OAT بر مسیر سنتز گلوتاتیون تأثیر گذاشته و استرس اکسیداتیو را افزایش می‌دهد.
• کمبود کراتین: تجمع اورنیتین باعث مهار AGAT (آرژینین:گلیسین آمیدینوترانسفراز) شده و سنتز کراتین کاهش می‌یابد⁵⁾.

وجود سندرم HHH (هیپراورنیتینمی، هیپرآمونمی، هوموسیترولینوری) که با هیپراورنیتینمی همراه است اما علائم چشمی ندارد، نشان می‌دهد که سمیت اورنیتین به تنهایی نمی‌تواند آسیب شبکیه را توضیح دهد²⁾.

وضعیت پاتولوژیک ویژه در دوره نوزادی

در موش‌های ناک اوت OAT، در دوره نوزادی هیپواورنیتینمی و هیپرآمونمی کشنده رخ می‌دهد⁸⁾. در انسان نیز در دوره نوزادی، OAT در روده در جهت سنتز اورنیتین عمل می‌کند، بنابراین نقص OAT به طور متناقضی باعث هیپواورنیتینمی و هیپرآمونمی می‌شود⁸⁾. پس از دوران شیرخوارگی، عملکرد OAT به سمت تجزیه تغییر می‌کند و به سمت فنوتیپ معمول GA با تجمع اورنیتین پیش می‌رود.

RPE اولین محل آسیب

از نظر بافت‌شناسی، RPE اولین ساختاری است که آسیب می‌بیند و سپس آسیب به گیرنده‌های نوری و لایه کوریوکاپیلاری گسترش می‌یابد. الگوی پیشرفت از محیط به قطب خلفی منعکس‌کننده وابستگی متقابل متابولیک بین RPE و گیرنده‌های نوری در نظر گرفته می‌شود.

---

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

برای بیماران: حتماً مطالعه کنید

مطالب زیر در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی یا کارآزمایی بالینی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی قابل دریافت باشد. این اطلاعات مرجعی برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های پزشکی آینده است.

ژن درمانی

در حال حاضر، ژن درمانی به عنوان امیدوارکننده‌ترین روش درمانی آینده مورد توجه قرار گرفته است.

برگن و همکارانش استدلال کردند که ژن درمانی با استفاده از ناقل AAV موضعی چشمی برای GACR امیدوارکننده است. موفقیت بالینی ژن درمانی RPE65 (Luxturna®) به عنوان یک نمونه مرجع ذکر شده و اشاره شده است که رویکرد مشابهی می‌تواند برای GACR به کار رود²⁾.

• ژن درمانی AAV موضعی چشمی: انتقال ژن OAT موضعی به RPE در حال بررسی است^{2, 5)}.
• ژن درمانی AAV هدفمند کبدی: بازگرداندن بیان OAT در کبد با هدف کاهش سیستمیک اورنیتین. اثربخشی در مدل موشی تأیید شده است²⁾.
• درمان جایگزینی سلول‌های RPE: درمان جایگزینی با سلول‌های RPE مشتق از iPSC (سلول‌های بنیادی پرتوان القایی) در حال مطالعه است²⁾.
• اپتوژنتیک: استفاده از پروتئین‌های حساس به نور برای بهره‌گیری از عملکرد بینایی باقی‌مانده در موارد پیشرفته در حال بررسی است⁵⁾.

پیش‌بینی می‌شود که کاربرد بالینی بیش از ده سال طول بکشد²⁾.

Q چه زمانی می‌توانم ژن درمانی دریافت کنم؟

A

در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی است و هنوز برای ارائه بالینی عمومی در دسترس نیست. برگن و همکاران بر اساس نتایج مدل موشی در مورد پتانسیل آینده بحث کرده‌اند، اما پیش‌بینی می‌شود که کاربرد بالینی در انسان بیش از ده سال طول بکشد²⁾. توصیه می‌شود در حالی که منتظر پیشرفت تحقیقات هستید، درمان استاندارد فعلی (رژیم غذایی، ویتامین B6، جراحی آب مروارید) را ادامه دهید.

---

8. منابع

1. Horozoglu Ceran T, Sekeryapan Gediz B, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu Eye J. 2023;8(4):301-307.
2. Bergen AA, Buijs MJN, ten Asbroek ALMA, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye? EMBO Mol Med. 2024;16(1):4-7.
3. Molaei Ramshe S, Zardadi S, Alehabib E, et al. A Novel Ornithine Aminotransferase Splice Site Mutation Causes Vitamin B6-Responsive Gyrate Atrophy. J Ophthalmic Vis Res. 2024;19(1):118-132.
4. Ju Y, Zong Y, Li X, et al. Mild Phenotypes of Gyrate Atrophy in a Heterozygous Carrier with One Variant Allele of OAT. Genes. 2024;15(8):1020.
5. Buijs MJN, Balfoort BM, Brands MM, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected? Acta Ophthalmologica. 2025;103:e436-e455.
6. Guan W, Wang G, Hu F, Peng X. Partial regression of foveoschisis following vitamin B6 supplementary therapy for gyrate atrophy in a Chinese girl. BMC Ophthalmology. 2021;21:93.
7. Jena S, Tripathy K, Chawla R, Mansour AM. Ultrawide field imaging to document the progression of gyrate atrophy of the choroid and retina over 5 years. BMJ Case Rep. 2021;14:e244695.
8. Kaczmarczyk A, Baker M, Diddle J, et al. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy. Mol Genet Metab Rep. 2022;31:100857.