سندرم افزایش مخروط S (Enhanced S-Cone Syndrome; ESCS) یک بیماری دژنراتیو پیشرونده شبکیه با وراثت اتوزومال مغلوب است که در آن سلولهای استوانهای (گیرندههای نوری مسئول دید در شب) از بین رفته و مخروطهای S (مخروطهای حساس به نور آبی با طول موج کوتاه) به طور غیرطبیعی تکثیر مییابند. این بیماری اولین بار در سال 1990 توسط مارمور و جاکوبسون گزارش شد1).
ژن اصلی مسئول NR2E3 (15q22.32؛ از خانواده گیرندههای هستهای) است و بیش از 75 جهش در آن شناسایی شده است2). علاوه بر NR2E3، جهش در NRL (زیپ لوسین شبکیه عصبی) نیز میتواند فنوتیپ مشابهی ایجاد کند1, 3).
سندرم گلدمن-فاور (GFS) به عنوان فنوتیپی در طیف بیماری ESCS در نظر گرفته میشود3) و مواردی از سردرگمی در تشخیص این دو برای چندین دهه گزارش شده است. گارسیا کاریده و همکاران (2021) موردی را گزارش کردند که به مدت 30 سال به اشتباه آتروفی ژیرات تشخیص داده شده بود، اما آنالیز ژنتیکی نشان داد که بیمار دارای جهش هموزیگوت NRL: c.238C>T (p.Gln80*) و مبتلا به ESCS است3).
در شبکیه طبیعی، مخروطهای S حدود 8 تا 10 درصد از کل مخروطها را تشکیل میدهند. در بافت شبکیه پس از مرگ بیماران ESCS گزارش شده است که حدود 92 درصد از گیرندههای نوری از نوع مخروط S بودهاند2) که نشاندهنده میزان قابل توجه تکثیر غیرطبیعی است.
در حال حاضر آنها به عنوان فنوتیپهایی در طیف یک بیماری در نظر گرفته میشوند. هر دو دارای جهشهای مشترک در ژنهای NR2E3/NRL و یافتههای مشخصه الکترورتینوگرافی هستند. همپوشانی بالینی زیادی وجود دارد و مواردی از سردرگمی در تشخیص در گذشته گزارش شده است3).
یافتههای فوندوس
رسوبات رنگدانهای سکهای شکل: یافته معمول در حدود 85٪ از بیماران1).
جداشدگی لایهای ماکولا: جداشدگی بین لایههای داخلی شبکیه. یافته اصلی قابل مشاهده با توموگرافی انسجام نوری (OCT)1, 2, 4).
رگهای خونی شبکیه مارپیچی: الگوی غیرطبیعی مسیر رگها2).
آب مروارید زیرکپسولی خلفی: در موارد پیشرفته همراه است3).
یافتههای تصویربرداری و آزمایشگاهی
SD-OCT: جداشدگی لایهای ماکولا، ضخیمشدگی شبکیه و ساختار دو لایه مشخص را نشان میدهد1).
FAF (فلورسانس خودبخودی فوندوس): حلقه فلورسانس خودبخودی دوگانه (double hyperautofluorescent ring) مشخصه است2).
یافتههای زجاجیه: وجود سلولهای زجاجیه1).
CME (ادم ماکولای کیستی): به عنوان یکی از اشکال تغییرات ماکولا ظاهر میشود1, 4).
da Palma و همکاران (2023) یک زن 33 ساله مبتلا به ESCS با حلقه فلورسانس خودبخودی دوگانه در FAF گزارش کردند2). این الگوی حلقه در بیمار با جهش NR2E3 (p.Arg309Gly) ثبت شد و با آزمایش پانل 322 ژنی به تشخیص قطعی منجر شد.
با پیشرفت بیماری، بینایی کاهش مییابد اما تفاوت فردی زیادی وجود دارد. حدود 30٪ از بیماران به دید 20/100 (0.1) یا کمتر میرسند. جداشدگی لایهای ماکولا و ادم ماکولای کیستی (CME) اغلب عوامل اصلی کاهش بینایی هستند. برای جزئیات بیشتر به بخش «تشخیص و روشهای آزمایش» مراجعه کنید.
خلاصهای از ژنهای عامل و مکانیسم بروز ESCS ارائه میشود.
| ژن | موقعیت کروموزومی | نقش اصلی |
|---|---|---|
| NR2E3 | 15q22.32 | سرکوب ژنهای مخروطی در سلولهای پیشساز استوانهای |
| NRL | — | کنترل رونویسی تمایز گیرندههای نوری |
NR2E3 به عنوان یک فاکتور رونویسی در سلولهای پیشساز استوانهای در مرحله تکامل عمل میکند و تمایز به مخروطها را سرکوب میکند1). جهش در این ژن باعث اختلال در تمایز به استوانهها شده و گیرندههای نوری به طور بیش از حد به مخروطهای S (مسیر پیشفرض) تمایز مییابند1). بیش از 75 جهش بیماریزا در NR2E3 گزارش شده است2) و نشان داده شده است که جایگزینی اسید آمینه p.Arg309Gly منجر به کاهش پایداری پروتئین میشود2).
جهش در NRL (مانند c.238C>T; p.Gln80* هموزیگوت) نیز فنوتیپ یکسانی ایجاد میکند3). NRL یک فاکتور رونویسی بالادست NR2E3 است و برای القای تمایز به استوانه ضروری است.
از آنجایی که الگوی توارث اتوزومال مغلوب است، موارد ابتلا در خانوادههای با ازدواج فامیلی گزارش شده است4).
الکترورتینوگرافی مهمترین و مشخصترین آزمایش در تشخیص ESCS است.
یافتههای زیر برای ESCS پاتوگنومونیک (اختصاصی) در نظر گرفته میشوند1):
در موارد غیرمعمول، مواردی از الکترورتینوگرافی استوانهای طبیعی گزارش شده است و اولین گزارش از الکترورتینوگرافی استوانهای طبیعی در ESCS وجود دارد2). وجود چنین موارد غیرمعمولی اهمیت آزمایش ژنتیکی گسترده را نشان میدهد.
| آزمایش | یافتههای اصلی |
|---|---|
| SD-OCT | جداشدگی ماکولا، ضخیمشدگی شبکیه، ساختار دو لایه |
| FAF | حلقه دوگانه هیپرفلورسنت |
| AOSLO | تراکم مخروطی ۲ تا ۳ برابر طبیعی |
AOSLO (افتالموسکوپ لیزری اسکنینگ با اپتیک تطبیقی) موزاییک مخروطی را در ESCS در داخل بدن قابل مشاهده میکند و نشان داده است که تراکم مخروطی ۲ تا ۳ برابر گروه کنترل طبیعی است1). از سوی دیگر، تراکم کل گیرندههای نوری کمتر از طبیعی است و تصور میشود که تنها بخشی از گیرندههای نوری به نوع مخروطی تبدیل شدهاند1).
مهمترین بیماری افتراقی آتروفی ژیرات (gyrate atrophy) است. هر دو بیماری یافتههای مشابه فوندوس (رنگدانههای سکهای و شبکوری) را نشان میدهند، اما در آتروفی ژیرات سطح اورنیتین خون افزایش مییابد. در ESCS سطح اورنیتین خون طبیعی است که کلید تشخیص افتراقی است3). در مورد گارسیا کاریده، به دلیل نادیده گرفته شدن سطح طبیعی اورنیتین، تشخیص اشتباه به مدت ۳۰ سال ادامه یافت3).
یافتههای مشخص الکترورتینوگرافی (شباهت امواج تطبیق با تاریکی و روشنایی، عدم تشخیص پاسخ استوانهای) برای ESCS اختصاصی در نظر گرفته میشود1). تأیید سطح اورنیتین خون برای رد آتروفی ژیرات و آزمایش پانل ژنی برای تأیید جهشهای NR2E3/NRL انجام میشود2, 3). در موارد غیر معمول، الکترورتینوگرافی استوانهای ممکن است حفظ شود و آزمایش ژنتیکی اهمیت بیشتری پیدا میکند.
در حال حاضر درمان قطعی برای ESCS وجود ندارد. درمان عمدتاً بر درمان علامتی عوارض متمرکز است.
دارودرمانی
مهارکنندههای کربنیک آنهیدراز (CAI): خط اول درمان برای جداشدگی ماکولا و ادم کیستیک ماکولا. استازولامید ۵۰۰ میلیگرم در روز به صورت خوراکی2) یا دورزولامید به صورت قطره چشمی4) استفاده میشود.
درمان ضد VEGF: در موارد همراه با نئوواسکولاریزاسیون نوع ۳ (NV3)، گزارش شده است که تزریق بواسیزوماب مؤثر است4).
جراحی
جراحی آب مروارید: در موارد پیشرفته همراه با آب مروارید زیرکپسولی خلفی انجام میشود3).
محدودیتهای درمان: تأیید شده است که استروئیدها برای جداشدگی ماکولا بیاثر هستند1). درمانهای اساسی برای جایگزینی یا ترمیم سلولهای گیرنده نوری در مرحله تحقیقاتی قرار دارند.
Maldonado و همکاران (2021) گزارش کردند که در یک بیمار ESCS با کاهش پیشرونده بینایی (20/200)، پس از تشخیص نئوواسکولاریزاسیون نوع 3 و تجویز 8 دوز بواسیزوماب، بینایی تا 20/50 بهبود یافته و پایدار شده است 4). در این مورد، مدیریت ادم ماکولای کیستیک با قطره دورزولامید نیز همزمان انجام میشد 4).
مهارکنندههای کربنیک آنهیدراز (CAI) خط اول درمان هستند. تجویز سیستمیک استازولامید 2) یا قطره دورزولامید 4) میتواند باعث کاهش شیزیس شود. استروئیدها بیاثر گزارش شدهاند 1) و استفاده از آنها توصیه نمیشود. در صورت همراهی با نئوواسکولاریزاسیون نوع 3، درمان ضد VEGF اضافه میشود.
مرکز مکانیسم بروز ESCS، اختلال در تمایز به سلولهای استوانهای به دلیل از دست دادن عملکرد NR2E3/NRL است.
در تکامل طبیعی، سلولهای پیشساز شبکیه یک «مسیر پیشفرض» برای تمایز به سلولهای مخروطی (شامل مخروط S) دارند. NRL این مسیر را به سمت سلول استوانهای تغییر میدهد و NR2E3 بیان ژنهای اختصاصی سلول استوانهای را تثبیت میکند و در نتیجه نسبت طبیعی گیرندههای نوری (95% استوانهای، 5% مخروطی) حاصل میشود. هنگامی که جهش در NR2E3 یا NRL رخ میدهد 1):
از سوی دیگر، مشاهدات با AOSLO نشان میدهد که تراکم مخروطها 2 تا 3 برابر طبیعی افزایش یافته است، اما تراکم کل گیرندههای نوری کمتر از طبیعی است 1). این نشان میدهد که تنها «بخشی» از گیرندههای نوری به نوع مخروطی تبدیل شدهاند. گیرندههای نوری باقیمانده ممکن است شامل گیرندههای نوری هیبریدی با ویژگیهای هر دو سلول استوانهای و مخروطی باشند و شباهت به موشهای rd7 (مدل کمبود NR2E3) اشاره شده است 1).
Maldonado و همکاران (2021) شواهد چندوجهی از نئوواسکولاریزاسیون نوع 3 (نئوواسکولاریزاسیون داخل شبکیه) در ESCS را گزارش کردند 4).
در SD-OCT، 78٪ از کانونهای هایپررفلکتیو (ضایعات هایپررفلکتیو نقطهای) که در لایه هستهای خارجی (ONL) تشخیص داده میشوند، بعداً به عنوان ضایعات پیشدرآمد نئوواسکولاریزاسیون نوع 3 تأیید شدند 4). این یافته در ترکیب با ارزیابی جریان خون توسط OCT-A به تشخیص زودهنگام نئوواسکولاریزاسیون کمک میکند.
سلولهای پیشساز شبکیه به طور پیشفرض مسیر تمایز به مخروط S را دارند. در حالت طبیعی، NRL و NR2E3 این مسیر را به سمت میلهها تغییر میدهند. هنگامی که جهش در این ژنها رخ میدهد، این تغییر جهت رخ نمیدهد و سلولهای پیشساز به طور بیش از حد به عنوان مخروط S تمایز مییابند 1). در نتیجه، میلهها تقریباً به طور کامل از بین میروند و مخروطهای S بخش عمده شبکیه را تشکیل میدهند.
Ammar و همکاران (2021) برای اولین بار موزاییک مخروطی درونجسمی بیماران ESCS را با استفاده از AOSLO با جزئیات تجسم کردند 1).
تراکم مخروطی اندازهگیری شده با AOSLO 2 تا 3 برابر گروه کنترل نرمال بود، در حالی که تراکم کل گیرندههای نوری کمتر از نرمال بود 1). در بیماران جوان، ساختار لایهای شبکیه مرکزی از نظر بافتشناسی حفظ شده بود. این یافته نشان میدهد که بافت عملکردی که میتواند هدف درمان ژنی آینده باشد، ممکن است باقی مانده باشد.
da Palma و همکاران (2023) یک مورد غیرمعمول ESCS را با استفاده از آزمایش پانل 322 ژنی تشخیص دادند 2). در این مورد، پاسخ میلهای در الکترورتینوگرافی حفظ شده بود (اولین گزارش ESCS با الکترورتینوگرافی میلهای نرمال) و تشخیص تنها بر اساس یافتههای بالینی دشوار بود. نشان داده شد که آزمایش پانل ژنی جامع به بهبود دقت تشخیص در موارد غیرمعمول کمک میکند.
García Caride و همکاران (2021) یک جهش جدید NRL را در یک مورد ESCS با جهش هموزیگوت NRL c.238C>T (p.Gln80*) شناسایی کردند 3). این مورد برای مدت طولانی به عنوان GFS مدیریت شده بود، اما تجزیه و تحلیل ژنتیکی تأیید کرد که ESCS و GFS طیف یکسانی هستند. این یافته از اهمیت انجام آزمایش ژنتیکی در موارد مشکوک به GFS حمایت میکند.
در بیماران جوان، مواردی که ساختار لایهای شبکیه مرکزی حفظ شده است مشاهده شده است1) و به عنوان کاندیدای آیندهدار برای ژن درمانی مورد انتظار است. مفهوم درمان جایگزینی ژن NR2E3 در مدل موش rd7 بررسی شده است و تحقیقات پایه برای کاربرد انسانی در حال انجام است.
