El síndrome de conos S mejorados (Enhanced S-Cone Syndrome; ESCS) es una degeneración retiniana progresiva autosómica recesiva caracterizada por la pérdida de bastones (fotorreceptores responsables de la visión escotópica) y la proliferación anormal de conos S (conos sensibles a la luz azul de onda corta). Fue descrito por primera vez por Marmor y Jacobson en 1990 1).
El principal gen responsable es NR2E3 (15q22.32; superfamilia de receptores nucleares), con más de 75 mutaciones identificadas 2). Las mutaciones en NRL (cremallera de leucina de la retina neural) también pueden producir el mismo fenotipo 1, 3).
El síndrome de Goldmann-Favre (GFS) se considera un fenotipo dentro del mismo espectro de enfermedad que el ESCS 3), y se han reportado casos de confusión diagnóstica entre ambos durante décadas. García Caride et al. (2021) reportaron un caso diagnosticado erróneamente como atrofia girata durante 30 años, que luego se confirmó como ESCS con una mutación homocigota NRL: c.238C>T (p.Gln80*) mediante análisis genético 3).
En la retina normal, los conos S representan aproximadamente el 8-10% de todos los conos. En el tejido retiniano post mórtem de ESCS, se ha reportado que aproximadamente el 92% de los fotorreceptores eran conos S 2), lo que destaca el grado de proliferación anormal.
Actualmente se consideran fenotipos dentro del mismo espectro de enfermedad. Comparten mutaciones comunes en los genes NR2E3/NRL y hallazgos característicos en el electrorretinograma. Existe una superposición clínica considerable, y se han reportado casos de confusión diagnóstica en el pasado 3).
Hallazgos de fondo de ojo
Pigmentación en forma de moneda: Un hallazgo típico observado en aproximadamente el 85% de los pacientes1).
Esquisis macular: Separación de las capas internas de la retina. Un hallazgo clave detectable mediante tomografía de coherencia óptica (OCT)1, 2, 4).
Vasos retinianos tortuosos: Patrón vascular anormal2).
Catarata subcapsular posterior: Complica los casos avanzados3).
Hallazgos de imagen y pruebas
SD-OCT: Muestra esquisis macular, engrosamiento retiniano y una característica estructura de doble capa1).
FAF (Autofluorescencia de fondo de ojo): Caracterizado por un doble anillo hiperautofluorescente2).
Hallazgos vítreos: Presencia de células vítreas1).
CME (Edema macular quístico): Aparece como una forma de cambio macular1, 4).
da Palma et al. (2023) reportaron una mujer de 33 años con ESCS que presentaba un doble anillo hiperautofluorescente en FAF2). Este patrón de anillo se registró en una paciente con una mutación NR2E3 (p.Arg309Gly), y se llegó a un diagnóstico definitivo mediante una prueba de panel de 322 genes.
La agudeza visual disminuye a medida que la enfermedad progresa, pero existe una variación individual considerable. Aproximadamente el 30% de los pacientes tienen una agudeza visual de 20/100 (0.1) o peor. La esquisis macular y el edema macular quístico (CME) suelen ser las principales causas de la disminución visual. Consulte también la sección sobre “Diagnóstico y métodos de prueba”.
Resumen de los genes causantes y la patogénesis de ESCS.
| Gen | Locus cromosómico | Función principal |
|---|---|---|
| NR2E3 | 15q22.32 | Supresión de genes de conos en células precursoras de bastones |
| NRL | — | Regulación transcripcional de la diferenciación de fotorreceptores |
NR2E3 funciona como un factor de transcripción que suprime la diferenciación en conos en las células precursoras de bastones en desarrollo 1). Las mutaciones en este gen alteran la diferenciación de bastones, lo que lleva a una diferenciación excesiva de los fotorreceptores en conos S, la “vía predeterminada” 1). Se han reportado más de 75 mutaciones patogénicas en NR2E3 2), y se ha demostrado que la sustitución de aminoácidos p.Arg309Gly reduce la estabilidad de la proteína 2).
Las mutaciones en NRL (p. ej., c.238C>T; p.Gln80* homocigoto) también producen el mismo fenotipo 3). NRL es un factor de transcripción situado aguas arriba de NR2E3 y es esencial para inducir la diferenciación de bastones.
Debido al patrón de herencia autosómico recesivo, se han reportado casos en familias con matrimonios consanguíneos 4).
La electrorretinografía es la prueba más importante y característica para el diagnóstico de ESCS.
Los siguientes hallazgos se consideran patognomónicos de ESCS 1):
En casos atípicos, se ha reportado un ERG de bastones normal, siendo el primer informe de ERG de bastones normal en ESCS 2). La existencia de estos casos atípicos resalta la importancia de las pruebas genéticas amplias.
| Prueba | Hallazgos principales |
|---|---|
| SD-OCT | Esquisis macular, engrosamiento retiniano, signo de doble capa |
| FAF | Anillo doble hiperautofluorescente |
| AOSLO | Densidad de conos 2–3 veces lo normal |
AOSLO (oftalmoscopio de barrido láser con óptica adaptativa) ha visualizado el mosaico de conos en ESCS in vivo, mostrando una densidad de conos 2–3 veces mayor que la de los controles normales 1). Sin embargo, la densidad total de fotorreceptores es menor de lo normal, lo que sugiere que solo un subconjunto de fotorreceptores se convierte a un fenotipo similar al de los conos 1).
El diagnóstico diferencial más importante es la atrofia girata. Ambas enfermedades presentan hallazgos fundoscópicos similares (depósitos de pigmento en forma de moneda, ceguera nocturna), pero en la atrofia girata los niveles de ornitina en sangre están elevados. En ESCS, los niveles de ornitina en sangre son normales, lo que es clave para la diferenciación 3). En el caso reportado por García Caride et al., los niveles normales de ornitina fueron pasados por alto, lo que llevó a un diagnóstico erróneo durante 30 años 3).
Los hallazgos característicos del electrorretinograma (formas de onda escotópica y fotópica similares, respuestas de bastones indetectables) se consideran patognomónicos de ESCS 1). La confirmación de niveles normales de ornitina en sangre descarta la atrofia girata, y las pruebas genéticas identifican mutaciones en NR2E3/NRL 2, 3). En casos atípicos, el ERG de bastones puede estar preservado, lo que hace que las pruebas genéticas sean más importantes.
Actualmente no existe un tratamiento curativo establecido para ESCS. El manejo se centra principalmente en el tratamiento sintomático de las complicaciones.
Farmacoterapia
Inhibidores de la anhidrasa carbónica (IAC): Tratamiento de primera línea para la esquizis macular y el edema macular quístico. Se utiliza acetazolamida sistémica 500 mg/día 2) o dorzolamida tópica 4).
Terapia anti-VEGF: Se ha reportado que bevacizumab es efectivo en casos complicados con neovascularización tipo 3 (NV3) 4).
Terapia Quirúrgica
Cirugía de cataratas: Se realiza en casos avanzados con catarata subcapsular posterior 3).
Limitaciones del tratamiento: Se ha confirmado que los esteroides son ineficaces para la esquizis macular 1). Los tratamientos para el reemplazo o reparación fundamental de los fotorreceptores se encuentran actualmente en fase de investigación.
Maldonado et al. (2021) informaron que en un paciente con ESCS con pérdida progresiva de la visión (20/200), tras diagnosticar neovascularización tipo 3, ocho inyecciones de bevacizumab mejoraron y estabilizaron la agudeza visual a 20/50 4). En este caso, el edema macular quístico también se manejó con gotas oftálmicas de dorzolamida 4).
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica (IAC) son el tratamiento de primera línea. La acetazolamida sistémica 2) o la dorzolamida tópica 4) pueden reducir la esquizis. Se ha informado que los esteroides son ineficaces 1) y no se recomiendan. Se añade terapia anti-VEGF cuando hay neovascularización tipo 3.
El mecanismo central de la patogénesis de ESCS es la alteración de la diferenciación de bastones debido a la pérdida de función de NR2E3/NRL.
En el desarrollo normal, las células progenitoras de la retina tienen una “vía predeterminada” que se diferencia en conos (incluidos los conos S). NRL desvía esta vía hacia los bastones, y NR2E3 estabiliza aún más la expresión de genes específicos de bastones, logrando la proporción normal de fotorreceptores (95% bastones, 5% conos). Cuando ocurren mutaciones en NR2E3 o NRL 1):
Mientras tanto, las observaciones con AOSLO muestran que la densidad de conos aumenta de 2 a 3 veces lo normal, pero la densidad total de fotorreceptores es menor de lo normal 1). Esto indica que solo una parte de los fotorreceptores se convierte al tipo cono. Se sugiere que los fotorreceptores restantes pueden incluir fotorreceptores híbridos con características tanto de bastones como de conos, y se ha señalado la similitud con ratones rd7 (modelo con deficiencia de NR2E3) 1).
Maldonado et al. (2021) reportaron evidencia multimodal de neovascularización tipo 3 (neovascularización intrarretiniana) en ESCS 4).
En SD-OCT, el 78% de los focos hiperreflectivos detectados dentro de la capa nuclear externa (ONL) se confirmaron posteriormente como lesiones precursoras de neovascularización tipo 3 4). Este hallazgo, combinado con la evaluación del flujo sanguíneo mediante OCT-A, contribuye a la detección temprana de la neovascularización.
Las células progenitoras de la retina poseen inherentemente una “vía predeterminada” para diferenciarse en conos S. Normalmente, NRL y NR2E3 redirigen esta vía hacia la diferenciación de bastones. Cuando ocurren mutaciones en estos genes, la redirección falla y las células progenitoras se diferencian en exceso como conos S predeterminados 1). Como resultado, los bastones están casi completamente ausentes y los conos S ocupan la mayor parte de la retina.
Ammar et al. (2021) utilizaron AOSLO para visualizar por primera vez en detalle el mosaico de conos in vivo en pacientes con ESCS 1).
La densidad de conos medida por AOSLO fue de 2 a 3 veces la de los controles normales, mientras que la densidad total de fotorreceptores fue menor que la normal 1). En pacientes jóvenes, se confirmó que la estructura laminar de la retina central se mantenía histológicamente. Este hallazgo sugiere que puede quedar tejido funcional que podría ser un objetivo para futuras terapias génicas.
da Palma et al. (2023) diagnosticaron un caso atípico de ESCS mediante una prueba de panel de 322 genes 2). En este caso, el electrorretinograma mostró respuestas de bastones preservadas (primer informe de ESCS con ERG de bastones normal), lo que dificultó el diagnóstico basado únicamente en los hallazgos clínicos. Se demostró que las pruebas exhaustivas de panel genético contribuyen a mejorar la precisión diagnóstica en casos atípicos.
García Caride et al. (2021) identificaron una nueva mutación en NRL en un caso de ESCS con una mutación homocigota NRL c.238C>T (p.Gln80*) 3). Este caso había sido manejado como GFS durante mucho tiempo, pero el análisis genético reconfirmó que ESCS y GFS están en el mismo espectro. Este hallazgo respalda la importancia de realizar pruebas genéticas en casos sospechosos de GFS.
En pacientes jóvenes, se han confirmado casos en los que se conserva la estructura de la capa retiniana central1), y la terapia génica se espera como una candidata futura. El concepto de la terapia de reemplazo del gen NR2E3 se ha estudiado en el modelo de ratón rd7, y la investigación básica para la aplicación en humanos está en curso.
