Artmış S-Konu Sendromu (Enhanced S-Cone Syndrome; ESCS), çubuk hücrelerin (karanlıkta görmeyi sağlayan fotoreseptörler) kaybolduğu ve S konilerinin (kısa dalga boyu: mavi ışığı algılayan koniler) anormal şekilde çoğaldığı otozomal resesif ilerleyici bir retina dejenerasyonu hastalığıdır. İlk olarak 1990 yılında Marmor ve Jacobson tarafından tanımlanmıştır1).
Başlıca sorumlu gen NR2E3’tür (15q22.32; nükleer reseptör süper ailesi) ve 75’ten fazla mutasyon tanımlanmıştır2). NR2E3 dışında NRL (Nöral Retina Lösin fermuarı) mutasyonları da aynı fenotipe neden olabilir1, 3).
Goldmann-Favre sendromu (GFS), ESCS ile aynı hastalık spektrumundaki bir fenotip olarak kabul edilir3) ve onlarca yıl boyunca iki tanının karıştırıldığı vakalar bildirilmiştir. García Caride ve ark. (2021), 30 yıl boyunca jirat atrofi olarak yanlış teşhis edilen bir hastanın genetik analizle NRL: c.238C>T (p.Gln80*) homozigot mutasyonu taşıdığı ve ESCS olduğu doğrulanan bir vakayı bildirmiştir3).
Normal retinada S konileri tüm konilerin yaklaşık %8-10’unu oluşturur. ESCS’li hastaların ölüm sonrası retina dokusunda fotoreseptörlerin yaklaşık %92’sinin S konisi olduğu rapor edilmiştir2), bu da anormal çoğalmanın boyutunu göstermektedir.
Günümüzde aynı hastalık spektrumundaki fenotipler olarak kabul edilmektedir. Her ikisi de ortak NR2E3/NRL gen mutasyonlarına ve karakteristik elektroretinografi bulgularına sahiptir. Klinik olarak büyük ölçüde örtüşürler ve geçmişte tanısal karışıklık vakaları bildirilmiştir3).
Fundus Bulguları
Madeni para şeklinde pigment birikimleri: Hastaların yaklaşık %85’inde görülen tipik bulgu1).
Makula ayrışması: Retina iç katmanlarında tabaka ayrışması. Optik koherens tomografi (OCT) ile doğrulanabilen ana bulgu1, 2, 4).
Kıvrımlı retina damarları: Damarların anormal seyir paterni2).
Arka subkapsüler katarakt: İlerlemiş vakalarda eşlik eder3).
Görüntüleme ve Laboratuvar Bulguları
SD-OCT: Makula ayrışması, retina kalınlaşması ve karakteristik çift katmanlı yapıyı gösterir1).
FAF (Fundus Otofloresansı): Çift hiperotofloresan halka (double hyperautofluorescent ring) karakteristiktir2).
Vitreus bulguları: Vitreus hücrelerinin varlığı1).
KME (Kistoid Makula Ödemi): Makula değişikliklerinin bir formu olarak ortaya çıkar1, 4).
da Palma ve ark. (2023), FAF’de çift hiperotofloresan halka gösteren 33 yaşında bir ESCS’li kadın olgu bildirdi2). Bu halka paterni, NR2E3 mutasyonu (p.Arg309Gly) olan bir hastada kaydedildi ve 322 gen panel testi ile kesin tanıya ulaşıldı.
Hastalığın ilerlemesiyle görme azalır, ancak bireysel farklılıklar büyüktür. Hastaların yaklaşık %30’unda görme keskinliği 20/100 (0.1) veya daha altına düşer. Makula ayrışması ve kistoid makula ödemi (KME) sıklıkla görme azalmasının ana nedenleridir. Ayrıntılar için «Tanı ve Test Yöntemleri» bölümüne bakın.
ESCS’nin neden olan genleri ve patogenezinin özeti sunulmaktadır.
| Gen | Kromozom lokusu | Ana rol |
|---|---|---|
| NR2E3 | 15q22.32 | Çubuk öncü hücrelerinde koni genlerinin baskılanması |
| NRL | — | Fotoreseptör farklılaşmasının transkripsiyonel kontrolü |
NR2E3, gelişim aşamasındaki çubuk öncü hücrelerinde, koniye farklılaşmayı baskılayan bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür1). Bu gendeki mutasyon, çubuk farklılaşmasını bozar ve fotoreseptörlerin aşırı şekilde “varsayılan yol” olan S konilerine farklılaşmasına neden olur1). NR2E3’te 75’ten fazla patojenik mutasyon rapor edilmiştir2) ve p.Arg309Gly amino asit ikamesinin protein stabilitesinde azalmaya yol açtığı gösterilmiştir2).
NRL’deki mutasyonlar (örneğin c.238C>T; p.Gln80* homozigot) da aynı fenotipe neden olur3). NRL, NR2E3’ün yukarı akışında yer alan bir transkripsiyon faktörüdür ve çubuk farklılaşmasının indüklenmesi için gereklidir.
Otozomal resesif kalıtım paterni nedeniyle, akraba evliliği olan ailelerde hastalık vakaları bildirilmiştir4).
Elektroretinografi, ESCS tanısında en önemli ve karakteristik testtir.
Aşağıdaki bulgular ESCS için patognomonik (hastalığa özgü) kabul edilir1):
Atipik vakalarda, normal çubuk ERG’si gösteren olgular bildirilmiştir ve ESCS’de normal çubuk ERG’si gösteren ilk rapor mevcuttur2). Bu tür atipik vakaların varlığı, geniş kapsamlı genetik testlerin önemini göstermektedir.
| Test | Ana Bulgular |
|---|---|
| SD-OCT | Makula yarığı, retina kalınlaşması, çift katman yapısı |
| FAF | Çift hiperfloresan halka |
| AOSLO | Konik yoğunluğu normalin 2-3 katı |
AOSLO (Adaptif Optik Taramalı Lazer Oftalmoskop) ile ESCS’de konik mozaiği in vivo olarak görüntülenebilir ve konik yoğunluğunun normal kontrollerin 2-3 katı olduğu gösterilmiştir1). Öte yandan, toplam fotoreseptör yoğunluğu normalden düşüktür ve fotoreseptörlerin yalnızca bir kısmının konik tipine dönüştüğü düşünülmektedir1).
En önemli ayırıcı tanı jirat atrofidir (gyrate atrophy). Her iki hastalık da benzer fundus bulguları (madeni para şeklinde pigmentasyon, gece körlüğü) gösterir, ancak jirat atrofide kan ornitin düzeyi yükselir. ESCS’de kan ornitin düzeyi normaldir ve bu ayırıcı tanının anahtarıdır3). García Caride’nin vakasında, normal ornitin düzeyinin gözden kaçırılması nedeniyle yanlış tanı 30 yıl sürmüştür3).
Elektroretinografinin karakteristik bulguları (karanlık ve aydınlık adaptasyon dalga formlarının benzerliği, çubuk yanıtının saptanamaması) ESCS için patognomonik kabul edilir1). Kan ornitin düzeyinin kontrolü ile jirat atrofi dışlanır ve gen panel testi ile NR2E3/NRL mutasyonları doğrulanır2, 3). Atipik vakalarda çubuk elektroretinografisi korunabilir ve genetik test daha önemli hale gelir.
ESCS için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Tedavi esas olarak komplikasyonların semptomatik tedavisine odaklanır.
İlaç Tedavisi
Karbonik anhidraz inhibitörleri (CAI): Makula yarığı ve kistoid makula ödeminde birinci basamak tedavi. Asetazolamid 500 mg/gün oral2) veya dorzolamid göz damlası4) kullanılır.
Anti-VEGF tedavisi: Tip 3 neovaskülarizasyon (NV3) komplikasyonu olan vakalarda bevacizumab uygulamasının etkili olduğu bildirilmiştir4).
Cerrahi Tedavi
Maldonado ve ark. (2021), ilerleyici görme azalması (20/200) olan bir ESCS hastasında, Tip 3 neovaskülarizasyon tanısı sonrası 8 doz bevacizumab uygulaması ile görme keskinliğinin 20/50’ye iyileştiğini ve stabilize olduğunu bildirmiştir 4). Bu vakada, dorzolamid damla ile kistoid makula ödemi yönetimi de eş zamanlı olarak yapılmıştır 4).
Karbonik anhidraz inhibitörleri (CAI) ilk seçenektir. Sistemik asetazolamid 2) veya dorzolamid damla 4) ile şizisin azalması beklenir. Steroidlerin etkisiz olduğu bildirilmiştir 1) ve kullanımı önerilmez. Tip 3 neovaskülarizasyon eşlik ediyorsa anti-VEGF tedavisi eklenir.
ESCS’nin oluşum mekanizmasının merkezinde, NR2E3/NRL fonksiyon kaybına bağlı çubuk hücre farklılaşma bozukluğu yer alır.
Normal gelişimde, retina öncül hücreleri koni (S koni dahil) hücrelerine farklılaşan bir ‘varsayılan yol’ izler. NRL bu yolu çubuk yönüne çevirir ve NR2E3, çubuk spesifik genlerin ekspresyonunu stabilize ederek normal fotoreseptör oranına (%95 çubuk, %5 koni) ulaşılmasını sağlar. NR2E3 veya NRL mutasyonu oluştuğunda 1):
Öte yandan, AOSLO ile yapılan gözlemlerde koni yoğunluğu normalin 2-3 katı artmış olmasına rağmen, toplam fotoreseptör yoğunluğu normalden düşüktür 1). Bu, fotoreseptörlerin yalnızca ‘bir kısmının’ koni tipine dönüştüğünü gösterir. Kalan fotoreseptörler, hem çubuk hem de koni özelliklerini taşıyan hibrit fotoreseptörler içerebilir ve rd7 fareleri (NR2E3 eksiklik modeli) ile benzerlik gösterdiği belirtilmiştir 1).
Maldonado ve ark. (2021), ESCS’de Tip 3 neovaskülarizasyon (intraretinal neovaskülarizasyon) için multimodal kanıtlar bildirdi 4).
SD-OCT’de dış nükleer tabaka (ONL) içinde tespit edilen hiperreflektif odakların (noktasal hiperyoğun lezyonlar) %78’inin daha sonra Tip 3 neovaskülarizasyonun öncü lezyonları olduğu doğrulandı 4). Bu bulgu, OCT-A ile kan akımı değerlendirmesi ile birleştirildiğinde neovaskülarizasyonun erken tespitine katkıda bulunur.
Retinal progenitör hücreler normalde S konisine farklılaşan bir “varsayılan yol”a sahiptir. Normalde NRL ve NR2E3 bu yolu çubuk yönüne çevirir. Bu genlerde mutasyon meydana geldiğinde dönüşüm gerçekleşmez ve progenitör hücreler varsayılan S konisi olarak aşırı farklılaşır 1). Sonuç olarak, çubuklar neredeyse tamamen kaybolur ve S konileri retinanın çoğunluğunu oluşturur.
Ammar ve ark. (2021), AOSLO kullanarak ESCS hastalarında in vivo koni mozaiğini ilk kez ayrıntılı olarak görselleştirdi 1).
AOSLO ile ölçülen koni yoğunluğu normal kontrollerin 2-3 katıydı, ancak toplam fotoreseptör yoğunluğu normalden düşüktü 1). Genç hastalarda santral retinanın katmanlı yapısının histolojik olarak korunduğu da doğrulandı. Bu bulgu, gelecekteki gen tedavisi için hedef olabilecek fonksiyonel dokunun kalmış olabileceğini düşündürmektedir.
da Palma ve ark. (2023), 322 genlik panel testi kullanarak atipik bir ESCS vakasını teşhis etti 2). Bu vakada elektroretinografide çubuk yanıtı korunmuştu (normal çubuk elektroretinogramı gösteren ilk ESCS raporu) ve sadece klinik bulgularla teşhis zordu. Kapsamlı gen panel testinin atipik vakalarda teşhis doğruluğunu artırmaya katkıda bulunduğu gösterildi.
García Caride ve ark. (2021), NRL c.238C>T (p.Gln80*) homozigot mutasyonu taşıyan bir ESCS vakasında yeni bir NRL mutasyonu tanımladı 3). Bu vaka uzun süre GFS olarak yönetilmişti, ancak genetik analiz ESCS ve GFS’nin aynı spektrum olduğunu yeniden doğruladı. Bu bulgu, GFS şüphesi olan vakalarda genetik test yapmanın önemini desteklemektedir.
Genç hastalarda merkezi retinanın katman yapısının korunduğu vakalar tespit edilmiştir1) ve bunlar gen terapisi için umut verici adaylar olarak görülmektedir. NR2E3 gen replasman tedavisi konsepti rd7 fare modelinde incelenmiş olup, insanlara uygulanmasına yönelik temel araştırmalar devam etmektedir.
