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Lumic Lumic：眼科百科
視網膜與玻璃體

S錐體增強症候群

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是S錐體增強症候群？

Section titled “1. 什麼是S錐體增強症候群？”

S錐體增強症候群（Enhanced S-Cone Syndrome; ESCS）是一種體染色體隱性遺傳的進行性視網膜變性疾病，特徵為視桿細胞缺失和S錐體（短波長藍光敏感錐體）異常增生。1990年由Marmor和Jacobson首次報告1)。

主要致病基因是NR2E3（15q22.32；核受體超家族），已鑑定出超過75種突變2)。NRL（神經視網膜亮氨酸拉鏈）的突變也可導致相同表現型1, 3)。

Goldmann-Favre症候群（GFS）被認為是與ESCS同一疾病譜系中的表現型3)，兩者之間的診斷混淆已有數十年。García Caride等人（2021）報告了一例被誤診為迴旋狀萎縮30年的病例，後經基因分析確認為帶有NRL: c.238C>T（p.Gln80*）純合突變的ESCS3)。

在正常視網膜中，S錐體約佔所有錐體的8-10%。在ESCS的死後視網膜組織中，約92%的光感受器被報告為S錐體2)，突顯其異常增生的程度。

Q Goldmann-Favre症候群和S錐體增強症候群是兩種不同的疾病嗎？
A

目前認為它們是同一疾病譜系中的表現型。它們具有共同的NR2E3/NRL基因突變和特徵性視網膜電圖表現。臨床上有大量重疊，過去曾有診斷混淆的病例報告3)。

2. 主要症狀與臨床發現

Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”
  • 夜盲：最早且最主要的症狀，始於兒童期1)。視桿細胞缺失導致暗視力顯著受損。
  • 閃光感：與視網膜變性相關的閃光感，多篇報告有描述2, 4)。
  • 畏光（對光敏感）：對光過敏，被認為與S錐體的過度優勢有關2)。
  • 視力下降：隨著疾病進展出現。約30%的患者視力降至20/100（0.1）或以下。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

眼底所見

錢幣狀色素沉著：約85%患者可見的典型表現1)。

黃斑劈裂：視網膜內層間分離。光學同調斷層掃描（OCT）可確認的主要所見1, 2, 4)。

迂曲的視網膜血管：血管異常走行模式2)。

後囊下白內障：進展期病例合併出現3)。

影像與檢查所見

SD-OCT：顯示黃斑劈裂、視網膜增厚及特徵性雙層結構1)。

FAF（眼底自發螢光）：特徵性表現為雙重高自發螢光環2)。

玻璃體所見：玻璃體細胞存在1)。

CME（囊樣黃斑水腫）：作為黃斑變化的一種形式出現1, 4)。

da Palma等人（2023）報告了一例33歲女性ESCS患者，FAF顯示雙重高自發螢光環2)。該環模式見於攜帶NR2E3突變（p.Arg309Gly）的患者，通過322基因面板檢測確診。

Q 視力會下降到什麼程度？
A

隨著疾病進展，視力會下降，但個體差異很大。約30%的患者視力降至20/100（0.1）或以下。黃斑劈裂和囊樣黃斑水腫（CME）常是視力下降的主要原因。詳情請參見「診斷與檢查方法」一節。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

概述ESCS的致病基因與發病機制。

基因染色體座位主要功能
NR2E315q22.32在視桿前驅細胞中抑制視錐基因
NRL—光受器分化的轉錄調控

NR2E3 在發育中的視桿前驅細胞中作為轉錄因子，抑制分化為視錐細胞 1)。該基因發生突變時，視桿細胞分化受損，導致光受器過度分化為S視錐細胞（「預設路徑」）1)。NR2E3 已有超過75種致病突變被報導 2)，其中胺基酸置換 p.Arg309Gly 已被證明會降低蛋白質穩定性 2)。

NRL 突變（例如 c.238C>T; p.Gln80* 純合子）也會產生相同的表現型 3)。NRL 是 NR2E3 上游的轉錄因子，對誘導視桿細胞分化至關重要。

由於體染色體隱性遺傳模式，近親結婚的家庭中已有發病案例報導 4)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

視網膜電圖（ERG）

Section titled “視網膜電圖（ERG）”

視網膜電圖是診斷ESCS最重要且最具特徵性的檢查。

以下發現被認為是ESCS的病理特徵（pathognomonic）1)：

  • 暗適應與明適應波形相似：暗處（暗適應）與亮處（明適應）的視網膜電圖波形非常相似
  • 桿體反應無法檢測：對標準桿體特異性刺激無反應1)
  • 短波長（SW）與長波長（LW）刺激的顯著差異：反映S錐體主導的反應1)

在非典型病例中，有報告顯示桿體視網膜電圖正常，這是ESCS中首次報告正常桿體視網膜電圖的病例2)。這些非典型病例的存在顯示廣泛基因檢測的重要性。

影像學檢查與輔助檢查

Section titled “影像學檢查與輔助檢查”
檢查主要發現
SD-OCT黃斑劈裂、視網膜增厚、雙層結構
FAF雙重高螢光環
AOSLO視錐細胞密度為正常的2~3倍

AOSLO（適應光學掃描雷射檢眼鏡） 可在活體內顯示ESCS的視錐細胞鑲嵌，顯示視錐細胞密度為正常對照的2~3倍1)。然而，總光感受器密度低於正常，提示僅部分光感受器轉化為視錐樣表型1)。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

最重要的鑑別診斷是迴旋狀萎縮。兩種疾病具有相似的眼底表現（錢幣狀色素沉著、夜盲），但迴旋狀萎縮患者血中鳥胺酸濃度升高。ESCS患者血中鳥胺酸濃度正常，這是鑑別的關鍵3)。García Caride等人報告的病例因忽略正常鳥胺酸濃度而誤診30年3)。

Q 如何將ESCS與其他遺傳性視網膜變性疾病區分？
A

視網膜電圖特徵性表現（暗適應和明適應波形相似，桿體反應無法檢測）被認為是ESCS的病理性特徵1)。通過檢測血中鳥胺酸濃度排除迴旋狀萎縮，並通過基因檢測確定NR2E3/NRL突變2, 3)。非典型病例中桿體ERG可能保留，此時基因檢測更為重要。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

目前尚無針對ESCS的根治性治療方法。治療主要針對併發症進行症狀治療。

藥物治療

碳酸酐酶抑制劑（CAI）：黃斑劈裂和囊樣黃斑水腫的第一線治療。使用全身性乙醯唑胺500 mg/日2)或局部多佐胺眼藥水4)。

抗VEGF治療：有報告指出貝伐珠單抗對合併第3型新生血管（NV3）的病例有效4)。

手術治療

白內障手術：適用於合併後囊下白內障的晚期病例3)。

治療的局限性：已證實類固醇對黃斑劈裂無效1)。針對光感受器的根本性置換或修復治療目前處於研究階段。

Maldonado等人（2021）報告，在一名出現進行性視力下降（20/200）的ESCS患者中，診斷為第3型新生血管後，給予8次貝伐珠單抗注射，視力改善並穩定至20/50 4)。該病例同時使用多佐胺眼藥水管理囊樣黃斑水腫 4)。

Q 黃斑劈裂有哪些有效治療方法？
A

碳酸酐酶抑制劑（CAI）是一線治療。全身使用乙醯唑胺 2) 或局部使用多佐胺 4) 可減輕劈裂。據報導類固醇無效 1)，不建議使用。合併第3型新生血管時，加用抗VEGF治療。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

ESCS發病機制的核心是NR2E3/NRL功能喪失導致視桿細胞分化障礙。

在正常發育中，視網膜前驅細胞具有分化為視錐細胞（包括S視錐）的「預設路徑」。NRL將該路徑轉向視桿細胞方向，NR2E3進一步穩定視桿細胞特異性基因的表現，從而實現正常的光感受器比例（視桿細胞95%，視錐細胞5%）。當NR2E3或NRL發生突變時 1)：

  1. 視桿細胞分化誘導受損
  2. 前驅細胞過度分化為預設的S視錐細胞
  3. 視網膜幾乎完全由S視錐細胞構成（死後視網膜中92%為S視錐細胞）2)

另一方面，AOSLO觀察顯示視錐細胞密度增加至正常的2-3倍，但總光感受器密度低於正常 1)。這表明只有部分光感受器轉化為視錐細胞類型。剩餘的光感受器可能包含兼具視桿和視錐特徵的混合光感受器，並且已指出與rd7小鼠（NR2E3缺陷模型）的相似性 1)。

第3型新生血管的發生機制

Section titled “第3型新生血管的發生機制”

Maldonado等人（2021）報告了ESCS中第3型新生血管（視網膜內新生血管）的多模態證據4)。

SD-OCT在外核層（ONL）內檢測到的高反射灶中，78%隨後被確認為第3型新生血管的前驅病變4)。此發現與OCT-A血流評估相結合，有助於早期發現新生血管。

Q 為什麼視桿細胞消失而S視錐細胞增加？
A

視網膜前驅細胞原本具有分化為S視錐細胞的「預設路徑」。正常情況下，NRL和NR2E3將該路徑轉向視桿細胞分化。當這些基因發生突變時，轉向失敗，前驅細胞過度分化為預設的S視錐細胞1)。結果，視桿細胞幾乎完全缺失，S視錐細胞佔據視網膜的大部分。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

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自適應光學（AO）成像的體內評估

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Ammar等人（2021）首次使用AOSLO詳細可視化了ESCS患者體內的視錐細胞鑲嵌結構1)。

AOSLO測量的視錐細胞密度是正常對照的2-3倍，而總光感受器密度低於正常1)。年輕患者的中心視網膜層狀結構在組織學上得以保留。此發現表明，可能仍存在可作為未來基因治療靶點的功能性組織。

非典型病例與基因面板檢測

Section titled “非典型病例與基因面板檢測”

da Palma等人（2023）使用322基因面板檢測診斷了一例非典型ESCS病例2)。該病例的視網膜電圖顯示視桿細胞反應保留（首次報告具有正常視桿細胞ERG的ESCS），僅憑臨床發現難以診斷。全面的基因面板檢測被證明有助於提高非典型病例的診斷準確性。

NRL突變的新鑑定及其與GFS的關係

Section titled “NRL突變的新鑑定及其與GFS的關係”

García Caride等人（2021）在一例攜帶NRL c.238C>T（p.Gln80*）純合突變的ESCS病例中鑑定出新的NRL突變3)。該病例長期被作為GFS管理，但基因分析再次確認ESCS和GFS屬於同一譜系。此發現支持對疑似GFS病例進行基因檢測的意義。

基因治療的可能性

Section titled “基因治療的可能性”

在年輕患者中，已確認有中心視網膜層結構保持完整的病例1)，基因治療被視為未來的候選方案。NR2E3基因替代療法的概念已在rd7小鼠模型中進行研究，針對人類應用的基礎研究正在進行中。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Ammar MJ, Tsui I, Flynn HW Jr, Bhatt P, Gupta K, Modi Y, et al. Enhanced S-cone syndrome: visual function, cross-sectional imaging, and cellular structure with adaptive optics ophthalmoscopy. Retin Cases Brief Rep. 2021;15(6):694-701.
  2. da Palma MM, Guimarães N, Lança C. A double hyperautofluorescent ring in a 33-year-old-female patient. Retinal Cases & Brief Reports. 2023;17:S15-S18.
  3. García Caride S, Coco-Martín RM, García García M, Barbón-García JJ. Goldmann-Favre/Enhanced S Cone Syndrome, 30 years misdiagnosed as gyrate atrophy. Am J Ophthalmol Case Reports. 2021;21:101028.
  4. Maldonado RS, Teles J, Bhatt P, Garg S. Multimodal evidence of type 3 neovascularization in enhanced S-cone syndrome. Retin Cases Brief Rep. 2021;15(6):702-708.

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