กลุ่มอาการเพิ่มจำนวนเซลล์รูปกรวย S (Enhanced S-Cone Syndrome; ESCS) เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมแบบค่อยเป็นค่อยไป ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยบนออโตโซม มีลักษณะเฉพาะคือการสูญเสียเซลล์รูปแท่ง (เซลล์รับแสงสำหรับการมองเห็นในที่มืด) และการเพิ่มจำนวนผิดปกติของเซลล์รูปกรวย S (เซลล์รูปกรวยที่ไวต่อแสงสีน้ำเงินคลื่นสั้น) รายงานครั้งแรกโดย Marmor และ Jacobson ในปี 1990 1)
ยีนหลักที่รับผิดชอบคือ NR2E3 (15q22.32; ซูเปอร์แฟมิลีตัวรับนิวเคลียร์) โดยมีการระบุการกลายพันธุ์มากกว่า 75 ชนิด 2) นอกจาก NR2E3 แล้ว การกลายพันธุ์ใน NRL (Neural Retina Leucine zipper) ก็สามารถทำให้เกิดฟีโนไทป์เดียวกันได้ 1, 3)
กลุ่มอาการ Goldmann-Favre (GFS) ถือเป็นฟีโนไทป์ในสเปกตรัมโรคเดียวกันกับ ESCS 3) และมีรายงานกรณีที่การวินิจฉัยสับสนระหว่างสองโรคนี้เป็นเวลาหลายทศวรรษ García Caride และคณะ (2021) รายงานกรณีหนึ่งที่ติดตามเป็นเวลา 30 ปีด้วยการวินิจฉัยผิดว่าเป็นจอประสาทตาฝ่อแบบเกลียว ต่อมาได้รับการยืนยันว่าเป็น ESCS โดยมีการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัส NRL: c.238C>T (p.Gln80*) 3)
ในจอประสาทตาปกติ เซลล์รูปกรวย S คิดเป็นประมาณ 8-10% ของเซลล์รูปกรวยทั้งหมด ในเนื้อเยื่อจอประสาทตาหลังเสียชีวิตของผู้ป่วย ESCS มีรายงานว่าประมาณ 92% ของเซลล์รับแสงเป็นเซลล์รูปกรวย S 2) ซึ่งแสดงให้เห็นถึงระดับการเพิ่มจำนวนที่ผิดปกติอย่างชัดเจน
ปัจจุบันถือว่าเป็นฟีโนไทป์ในสเปกตรัมโรคเดียวกัน มีการกลายพันธุ์ยีน NR2E3/NRL ร่วมกัน และผลการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาที่มีลักษณะเฉพาะ มีความทับซ้อนทางคลินิกมาก และมีรายงานกรณีที่วินิจฉัยสับสนในอดีต 3)
ผลการตรวจจอประสาทตา
รอยสีคล้ำรูปเหรียญ: อาการแสดงทั่วไปที่พบในผู้ป่วยประมาณ 85%1)
จอประสาทตาชั้นในแยกออก (Macular schisis): การแยกชั้นระหว่างชั้นในของจอประสาทตา อาการแสดงหลักที่สามารถยืนยันได้ด้วยเครื่องตรวจการเชื่อมโยงกันของแสง (OCT)1, 2, 4)
หลอดเลือดจอประสาทตาคดเคี้ยว: รูปแบบการเดินของหลอดเลือดที่ผิดปกติ2)
ต้อกระจกใต้แคปซูลด้านหลัง: เกิดร่วมในกรณีที่โรคดำเนินไปมาก3)
ผลการตรวจภาพและห้องปฏิบัติการ
SD-OCT: แสดงจอประสาทตาชั้นในแยกออก จอประสาทตาหนา และโครงสร้างสองชั้นที่มีลักษณะเฉพาะ1)
FAF (การเรืองแสงอัตโนมัติของจอประสาทตา): วงแหวนเรืองแสงอัตโนมัติสองชั้น (double hyperautofluorescent ring) ที่มีลักษณะเฉพาะ2)
ผลการตรวจวุ้นตา: พบเซลล์ในวุ้นตา1)
CME (จอประสาทตาบวมน้ำแบบถุงน้ำ): ปรากฏเป็นรูปแบบหนึ่งของการเปลี่ยนแปลงที่จอประสาทตา1, 4)
da Palma และคณะ (2023) รายงานผู้หญิงอายุ 33 ปีที่เป็น ESCS ซึ่งแสดงวงแหวนเรืองแสงอัตโนมัติสองชั้นในการตรวจ FAF2) รูปแบบวงแหวนนี้ถูกบันทึกในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ NR2E3 (p.Arg309Gly) และการวินิจฉัยได้รับการยืนยันโดยการตรวจแผงยีน 322 ยีน
การมองเห็นลดลงเมื่อโรคดำเนินไป แต่มีความแตกต่างกันมากในแต่ละบุคคล ผู้ป่วยประมาณ 30% มีการมองเห็น 20/100 (0.1) หรือต่ำกว่า จอประสาทตาชั้นในแยกออกและจอประสาทตาบวมน้ำแบบถุงน้ำ (CME) มักเป็นปัจจัยหลักที่ทำให้การมองเห็นลดลง ดูเพิ่มเติมในหัวข้อ “การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ” สำหรับรายละเอียดเพิ่มเติม
สรุปยีนที่ทำให้เกิด ESCS และกลไกการเกิดโรค
| ยีน | ตำแหน่งบนโครโมโซม | บทบาทหลัก |
|---|---|---|
| NR2E3 | 15q22.32 | ยับยั้งยีนเซลล์รูปกรวยในเซลล์ตั้งต้นของเซลล์รูปแท่ง |
| NRL | — | ควบคุมการถอดรหัสของการแยกตัวของเซลล์รับแสง |
NR2E3 ทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ยับยั้งการแยกตัวเป็นเซลล์รูปกรวยในเซลล์ตั้งต้นของเซลล์รูปแท่งระหว่างการพัฒนา1) เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ในยีนนี้ การแยกตัวเป็นเซลล์รูปแท่งจะบกพร่อง และเซลล์รับแสงจะแยกตัวมากเกินไปเป็นเซลล์รูปกรวย S (วิถีเริ่มต้น)1) มีรายงานการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 75 ชนิดใน NR2E32) และการแทนที่กรดอะมิโน p.Arg309Gly แสดงให้เห็นว่าทำให้ความเสถียรของโปรตีนลดลง2)
การกลายพันธุ์ใน NRL (เช่น c.238C>T; p.Gln80* แบบโฮโมไซกัส) ก็ทำให้เกิดฟีโนไทป์เดียวกัน3) NRL เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่อยู่เหนือ NR2E3 และจำเป็นต่อการเหนี่ยวนำการแยกตัวเป็นเซลล์รูปแท่ง
เนื่องจากรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ จึงมีรายงานผู้ป่วยในครอบครัวที่มีการแต่งงานในเครือญาติ4)
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอตาเป็นการตรวจที่สำคัญและมีลักษณะเฉพาะมากที่สุดในการวินิจฉัย ESCS
ผลการตรวจต่อไปนี้ถือเป็นลักษณะเฉพาะของโรค (pathognomonic) สำหรับ ESCS1):
ในกรณีที่ไม่ปกติ มีรายงาน ERG ของเซลล์รูปแท่งปกติ โดยมีรายงานแรกที่แสดง ERG ของเซลล์รูปแท่งปกติใน ESCS2) การมีอยู่ของกรณีที่ไม่ปกติเหล่านี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของการตรวจทางพันธุกรรมที่ครอบคลุม
| การตรวจ | ผลการตรวจหลัก |
|---|---|
| SD-OCT | จอประสาทตาฉีกขาด (schisis), จอตาหนาตัว, โครงสร้างสองชั้น |
| FAF | วงแหวนเรืองแสงสองชั้น |
| AOSLO | ความหนาแน่นของเซลล์รูปกรวยสูงกว่าปกติ 2-3 เท่า |
AOSLO (กล้องตรวจตาเลเซอร์สแกนแบบปรับแสงได้) ทำให้เห็นโมเสกของเซลล์รูปกรวยใน ESCS ในร่างกาย และแสดงให้เห็นว่าความหนาแน่นของเซลล์รูปกรวยสูงกว่ากลุ่มควบคุมปกติ 2-3 เท่า1) ในขณะที่ความหนาแน่นรวมของเซลล์รับแสงต่ำกว่าปกติ แสดงว่ามีเพียงบางส่วนของเซลล์รับแสงที่เปลี่ยนเป็นชนิดรูปกรวย1)
โรคที่สำคัญที่สุดในการวินิจฉัยแยกโรคคือ จอประสาทตาฝ่อแบบเกลียว (gyrate atrophy) โรคทั้งสองมีลักษณะจอประสาทตาคล้ายกัน (เม็ดสีรูปเหรียญและตาบอดกลางคืน) แต่ใน gyrate atrophy ระดับออร์นิทีนในเลือดสูงขึ้น ใน ESCS ระดับออร์นิทีนในเลือดปกติ ซึ่งเป็นกุญแจสำคัญในการวินิจฉัยแยกโรค3) กรณีของ García Caride แสดงให้เห็นว่าการวินิจฉัยผิดพลาดนานถึง 30 ปีเนื่องจากมองข้ามค่าระดับออร์นิทีนปกติ3)
ผลการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาที่มีลักษณะเฉพาะ (คลื่นการปรับตัวในที่มืดและสว่างคล้ายกัน และไม่สามารถบันทึกการตอบสนองของเซลล์รูปแท่ง) ถือเป็นลักษณะเฉพาะของ ESCS1) การตรวจระดับออร์นิทีนในเลือดช่วยแยก gyrate atrophy และการตรวจยีนแบบแผงยืนยันการกลายพันธุ์ของ NR2E3/NRL2, 3) ในกรณีที่ไม่ปกติ คลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาของเซลล์รูปแท่งอาจยังคงปกติ ทำให้การตรวจยีนมีความสำคัญยิ่งขึ้น
ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่หายขาดสำหรับ ESCS การรักษาส่วนใหญ่เน้นที่การจัดการอาการและภาวะแทรกซ้อน
การรักษาด้วยยา
ยับยั้งเอนไซม์คาร์บอนิกแอนไฮเดรส (CAI): ทางเลือกแรกสำหรับจอประสาทตาลอกแบบร่องและจอประสาทตาบวมน้ำแบบถุงน้ำ ใช้ acetazolamide 500 มก./วัน รับประทาน2) หรือ dorzolamide ยาหยอดตา4)
การรักษาด้วย anti-VEGF: มีรายงานประสิทธิภาพของ bevacizumab ในกรณีที่มีเส้นเลือดใหม่ชนิดที่ 3 (NV3)4)
การรักษาด้วยการผ่าตัด
Maldonado และคณะ (2021) รายงานว่าในผู้ป่วย ESCS ที่มีการมองเห็นลดลงแบบก้าวหน้า (20/200) หลังการวินิจฉัยเส้นเลือดใหม่ชนิดที่ 3 การให้ยา bevacizumab จำนวน 8 ครั้ง ส่งผลให้การมองเห็นดีขึ้นและคงที่ที่ 20/50 4) ในกรณีนี้ มีการจัดการจอประสาทตาบวมน้ำชนิดซิสตอยด์ด้วยยาหยอดตา dorzolamide ร่วมด้วย 4)
Carbonic anhydrase inhibitor (CAI) เป็นทางเลือกแรก การให้ acetazolamide ทางระบบ 2) หรือยาหยอดตา dorzolamide 4) สามารถลดการแยกตัวได้ สเตียรอยด์มีรายงานว่าไม่ได้ผล 1) และไม่แนะนำให้ใช้ หากมีเส้นเลือดใหม่ชนิดที่ 3 ร่วมด้วย ให้เพิ่มการรักษาด้วย anti-VEGF
แกนกลางของกลไกการเกิด ESCS คือ ความผิดปกติของการแยกตัวเป็นเซลล์รูปแท่งเนื่องจากการสูญเสียการทำงานของ NR2E3/NRL
ในการพัฒนาปกติ เซลล์ตั้งต้นของจอประสาทตามีวิถีทางปกติในการแยกตัวเป็นเซลล์รูปกรวย (รวมถึงกรวย S) NRL เปลี่ยนวิถีนี้ไปทางเซลล์รูปแท่ง และ NR2E3 ทำให้การแสดงออกของยีนเฉพาะเซลล์รูปแท่งคงที่ ทำให้ได้สัดส่วนเซลล์รับแสงปกติ (แท่ง 95% กรวย 5%) เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ใน NR2E3 หรือ NRL 1):
ในทางกลับกัน การสังเกตด้วย AOSLO แสดงให้เห็นว่าความหนาแน่นของเซลล์รูปกรวยเพิ่มขึ้น 2-3 เท่าจากปกติ แต่ความหนาแน่นรวมของเซลล์รับแสงต่ำกว่าปกติ 1) ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์รับแสงเพียงบางส่วนเท่านั้นที่เปลี่ยนเป็นชนิดกรวย เซลล์รับแสงที่เหลืออาจรวมถึง เซลล์รับแสงลูกผสม ที่มีลักษณะของทั้งเซลล์รูปแท่งและรูปกรวย และมีการชี้ให้เห็นความคล้ายคลึงกับหนู rd7 (แบบจำลองการขาด NR2E3) 1)
Maldonado และคณะ (2021) รายงานหลักฐานหลายรูปแบบของเส้นเลือด新生ชนิดที่ 3 (เส้นเลือด新生ในจอประสาทตา) ใน ESCS 4)
78% ของจุดสะท้อนแสงสูง (รอยโรคจุดสว่าง) ที่ตรวจพบภายในชั้นนิวเคลียสชั้นนอก (ONL) ด้วย SD-OCT ได้รับการยืนยันในภายหลังว่าเป็นรอยโรคก่อนเกิดของเส้นเลือด新生ชนิดที่ 3 4) การค้นพบนี้เมื่อรวมกับการประเมินการไหลเวียนเลือดด้วย OCT-A ช่วยในการตรวจหาเส้นเลือด新生ในระยะเริ่มต้น
เซลล์ต้นกำเนิดจอประสาทตาโดยปกติมี ‘วิถีเริ่มต้น’ ในการแยกความแตกต่างเป็นเซลล์รูปกรวย S โดยปกติ NRL และ NR2E3 จะเปลี่ยนวิถีนี้ไปทางเซลล์รูปแท่ง เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ในยีนเหล่านี้ การเปลี่ยนวิถีจะไม่เกิดขึ้น และเซลล์ต้นกำเนิดจะแยกความแตกต่างมากเกินไปเป็นเซลล์รูปกรวย S ตามวิถีเริ่มต้น 1) ผลลัพธ์คือเซลล์รูปแท่งหายไปเกือบหมด และเซลล์รูปกรวย S ครอบครองจอประสาทตาส่วนใหญ่
Ammar และคณะ (2021) แสดงภาพโมเสกเซลล์รูปกรวยในร่างกายของผู้ป่วย ESCS อย่างละเอียดเป็นครั้งแรกโดยใช้ AOSLO 1)
ความหนาแน่นของเซลล์รูปกรวยที่วัดด้วย AOSLO สูงกว่ากลุ่มควบคุมปกติ 2-3 เท่า ในขณะที่ความหนาแน่นรวมของเซลล์รับแสงต่ำกว่าปกติ 1) ในผู้ป่วยอายุน้อย โครงสร้างชั้นของจอประสาทตาส่วนกลางยังได้รับการยืนยันว่ายังคงอยู่ทางเนื้อเยื่อวิทยา การค้นพบนี้บ่งชี้ถึงความเป็นไปได้ของเนื้อเยื่อที่ยังทำงานได้ซึ่งอาจเป็นเป้าหมายสำหรับการบำบัดด้วยยีนในอนาคต
da Palma และคณะ (2023) วินิจฉัยกรณี ESCS ผิดปกติโดยใช้การตรวจแผงยีน 322 ยีน 2) กรณีนี้แสดงการตอบสนองของเซลล์รูปแท่งที่ยังคงอยู่ในการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตา (รายงานแรกของ ESCS ที่มีคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาของเซลล์รูปแท่งปกติ) ทำให้การวินิจฉัยจากผลการตรวจทางคลินิกเพียงอย่างเดียวทำได้ยาก การตรวจแผงยีนที่ครอบคลุมแสดงให้เห็นว่าช่วยเพิ่มความแม่นยำในการวินิจฉัยในกรณีผิดปกติ
García Caride และคณะ (2021) ระบุการกลายพันธุ์ใหม่ของ NRL ในกรณี ESCS หนึ่งรายที่มีการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัส NRL c.238C>T (p.Gln80*) 3) กรณีนี้ได้รับการจัดการเป็น GFS มาเป็นเวลานาน แต่การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมยืนยันอีกครั้งว่า ESCS และ GFS อยู่ในสเปกตรัมเดียวกัน การค้นพบนี้สนับสนุนความสำคัญของการตรวจทางพันธุกรรมในกรณีที่สงสัยว่าเป็น GFS
มีการยืนยันกรณีผู้ป่วยอายุน้อยที่โครงสร้างชั้นจอประสาทตาส่วนกลางยังคงอยู่ 1) จึงคาดหวังว่าจะเป็นผู้ที่มีสิทธิ์รับการบำบัดด้วยยีนในอนาคต แนวคิดของการบำบัดด้วยการทดแทนยีน NR2E3 ได้รับการศึกษาในแบบจำลองหนู rd7 และการวิจัยพื้นฐานเพื่อประยุกต์ใช้ในมนุษย์กำลังดำเนินการอยู่
