กลุ่มอาการวากเนอร์ (Wagner syndrome) เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมที่มีลักษณะการเหลวของวุ้นตา รายงานครั้งแรกโดย Wagner ในปี 1938 สาเหตุเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน VCAN (CSPG2) ซึ่งสร้างโปรตีโอไกลแคนคอนดรอยตินซัลเฟต versican ถ่ายทอดแบบ autosomal dominant แบบ penetrance สมบูรณ์ กล่าวคือ ผู้ป่วยทุกรายที่มีการกลายพันธุ์ของ VCAN จะเกิดโรคในระดับที่แตกต่างกัน
ความชุกโดยประมาณน้อยกว่า 1 ต่อ 1,000,000 คน เป็นโรคที่หายากมาก โดยมีรายงานเพียงประมาณ 100 รายในเอกสารทางการแพทย์ รวมถึงรายงานในครอบครัวและรายเดี่ยว ไม่มีความโน้มเอียงทางเชื้อชาติเฉพาะ มีรายงานในหลายเชื้อชาติ เช่น ยุโรป เอเชีย และแอฟริกา ไม่มีอาการนอกตาหรือภาวะแทรกซ้อนทางระบบ
โรคจอตาเสื่อมแบบกร่อน (ERVR) ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมเด่น ซึ่งรายงานโดย Brown และคณะในปี 1994 พบว่ามีสาเหตุทางพันธุกรรมเดียวกันกับกลุ่มอาการวากเนอร์ นอกจากนี้ เนื่องจากมีลักษณะทางคลินิกคล้ายกับกลุ่มอาการสติกเลอร์ชนิดจำกัดเฉพาะตา จึงเคยถูกมองว่าเป็นโรคเดียวกันก่อนที่จะมีการระบุยีน
เนื่องจากการถ่ายทอดแบบออโตโซมเด่น ความน่าจะเป็นที่จะได้รับยีนกลายพันธุ์ VCAN จากพ่อหรือแม่ที่ป่วยคือ 50% หากไม่พบการกลายพันธุ์ในพ่อแม่ทั้งสองคน (การกลายพันธุ์ใหม่) ความเสี่ยงต่อพี่น้องจะต่ำ แต่สูงกว่าประชากรทั่วไปเล็กน้อยเนื่องจากความเป็นไปได้ของโมเสกในเซลล์สืบพันธุ์ ความเสี่ยงต่อบุตรของผู้ป่วยคือ 50%
อาการแสดงทางตาในกลุ่มอาการวากเนอร์มีความหลากหลาย สามารถแบ่งออกเป็นสองกลุ่มหลัก
อาการแสดงของวุ้นตา
วุ้นตาที่ว่างเปล่าทางแสง: เป็นลักษณะเฉพาะที่พบได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด เกิดการเหลวของวุ้นตาอย่างมีนัยสำคัญ โดยปรากฏการณ์ทินดอลหายไป
เส้นใยและแผ่นวุ้นตาไร้หลอดเลือด: ความขุ่นแบบเยื่อและเส้นใยภายในวุ้นตาที่เหลว ติดกับจอตาบริเวณเส้นศูนย์สูตร
วุ้นตาเสื่อมแบบวงแหวนไร้หลอดเลือดส่วนปลาย: รูปแบบวงแหวนของวุ้นตาเสื่อมใกล้เส้นศูนย์สูตร
ผลการตรวจอวัยวะลูกตาและจอประสาทตา
การกลับทิศทางของเส้นเลือดที่หัวประสาทตา: เรียกว่า inverted papilla เป็นลักษณะเฉพาะของกลุ่มอาการวากเนอร์
การฝ่อของคอรอยด์และจอประสาทตาแบบลุกลาม: แสดงการเปลี่ยนแปลงที่หลากหลาย รวมถึงการรวมตัวของเม็ดสี การหุ้มเส้นเลือด การเสื่อมแบบ lattice ที่มีเม็ดสี และการฝ่อบริเวณรอบนอก
เยื่อเหนือจอประสาทตาและการเปลี่ยนแปลงจากการดึงรั้ง: ในการตรวจ OCT พบโครงสร้างสะท้อนแสงสูงคล้ายเยื่อที่ยึดติดรอบรอยบุ๋มจอตา (รูปแบบที่แตกต่างจาก PVD ที่เกี่ยวข้องกับอายุ)
จอประสาทตาลอก: เกิดทั้งสองชนิด: ชนิดมีรอยฉีกขาด (RRD) และชนิดถูกดึงรั้ง บางรายมีจุดขาวขุ่นคล้ายโรค Coats
เกี่ยวกับความถี่ของจอประสาทตาลอก: ในการติดตามครอบครัวชาวสวิส RRD เกิดขึ้น 14% (อายุเฉลี่ยเริ่มต้น 20 ปี) และจอประสาทตาลอกชนิดถูกดึงรั้งบริเวณรอบนอกใน 25% ของดวงตาทั้งหมด (55% ในผู้ที่มีอายุมากกว่า 45 ปี) ในการศึกษาครอบครัวชาวฝรั่งเศส พบจอประสาทตาลอกใน 9 จาก 12 คน โดยอายุเริ่มต้นมัธยฐานคือ 8 ปี
ลักษณะที่พบได้น้อย ได้แก่ เลนส์ตาทรงกลม รอยบุ๋มจอตาผิดตำแหน่ง วุ้นตาเหลวเป็นประกาย ฝ่อของประสาทตา โรควุ้นตา-จอประสาทตาแบบมีน้ำซึม และม่านตาอักเสบ
สูงกว่าประชากรทั่วไปอย่างมีนัยสำคัญ ในการศึกษาครอบครัวชาวสวิส ผู้ป่วยอายุมากกว่า 45 ปี 55% มีจอประสาทตาลอกชนิดถูกดึงรั้งบริเวณรอบนอก ในครอบครัวชาวฝรั่งเศส จอประสาทตาลอกเกิดขึ้นใน 9 จาก 12 คน โดยอายุเริ่มต้นมัธยฐานคือ 8 ปี ความถี่แตกต่างกันมากระหว่างครอบครัว
สาเหตุของกลุ่มอาการวากเนอร์คือปัจจัยทางพันธุกรรมเท่านั้น ไม่มีปัจจัยเสี่ยงอื่นที่ทราบ
ยีน VCAN อยู่บนโครโมโซม 5q13-15 และเข้ารหัส versican ซึ่งเป็นโปรตีโอไกลแคนในเมทริกซ์นอกเซลล์ Versican มี 4 ชนิดย่อย (V0-V3) ขึ้นอยู่กับการมีลำดับเอ็กซอน 7 หรือ 8 ในกลุ่มอาการวากเนอร์ ชนิดย่อยที่มีเอ็กซอน 8 (V0 และ V1) จะลดลงอย่างมีลักษณะเฉพาะ
การกลายพันธุ์ที่ก่อโรคของ VCAN ทั้งหมดที่รายงานเป็นการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งเชื่อมต่อ (acceptor หรือ donor) ในอินตรอน 7 และ 8 ทำให้เกิดความผิดปกติในการต่อเชื่อมทางเลือก
ผู้ป่วยจำนวนมากที่เข้ารับการประเมินโรควากเนอร์มาพบแพทย์โดยมีประวัติครอบครัวที่ชัดเจน หากประวัติครอบครัวเป็นบวกและมีอาการทางคลินิกที่สอดคล้องกัน สามารถวินิจฉัยทางคลินิกได้ หากไม่มีประวัติครอบครัว การตรวจทางพันธุกรรมจะช่วยในการวินิจฉัยที่แน่นอน
การตรวจต่อไปนี้ใช้สำหรับการวินิจฉัยและประเมินผล:
| การตรวจ | ผลการตรวจ / วัตถุประสงค์ |
|---|---|
| การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาแบบเต็มลานสายตา | ความกว้างของคลื่น a และ b ลดลง (ทั้งระบบเซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวย) |
| การตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน | การฝ่อของ RPE และการสูญเสียเส้นเลือดฝอยคอรอยด์ |
| OCT / OCTA | โครงสร้างเยื่อบาง, จอประสาทตาบางลง, การหายไปรอบหลอดเลือด |
เพื่อการวินิจฉัยที่แน่นอน การวิเคราะห์ลำดับบริเวณ splice acceptor และ donor ในอินตรอน 7 และ 8 ของยีน VCAN เป็นขั้นตอนแรกที่ดีที่สุด ขยายบริเวณรอยต่ออินตรอน 7-เอ็กซอน 8 หรือเอ็กซอน 8-อินตรอน 8 ด้วย PCR และวินิจฉัยการเปลี่ยนแปลงแบบเฮเทอโรไซกัสของลำดับเบส (ความผิดปกติของการต่อเชื่อม) เนื่องจากเวอร์ซิแคนยังแสดงออกในเม็ดเลือดขาวส่วนปลาย จึงสามารถสกัด RNA จากเลือดและวินิจฉัยการแสดงออกของเอ็กซอน 8 ที่ลดลงด้วย real-time PCR หากไม่มีการตรวจแบบจำเพาะ ให้ทำการวิเคราะห์ลำดับยีน VCAN ทั้งหมด แผงหลายยีนที่รวม VCAN และยีนของกลุ่มอาการอื่นๆ ในการวินิจฉัยแยกโรคก็มีให้ใช้เช่นกัน
การเสื่อมของวุ้นตาลักษณะคล้ายม่านคล้ายกับ familial exudative vitreoretinopathy (FEVR), กลุ่มอาการสติกเลอร์ และกลุ่มอาการโกลด์แมน-ฟาฟร์ เมื่อการเสื่อมของจอประสาทตาดำเนินไป จะแยกจาก retinitis pigmentosa และ choroideremia ได้ยาก โรคที่ต้องแยกหลักมีดังนี้:
หากประวัติครอบครัวเป็นบวกและมีลักษณะทางคลินิกที่จำเพาะ (วุ้นตาว่างเปล่าทางแสง, จอประสาทตาและคอรอยด์ฝ่อ) สามารถวินิจฉัยทางคลินิกได้ เพื่อยืนยัน ให้ทำการตรวจทางพันธุกรรมเพื่อระบุการกลายพันธุ์ที่บริเวณ splice site ของอินตรอน 7 และ 8 ของยีน VCAN เนื่องจากความคล้ายคลึงของลักษณะทางคลินิกกับชนิดจำกัดเฉพาะตาของกลุ่มอาการสติกเลอร์ การแยกโรคโดยการตรวจทางพันธุกรรมจึงเป็นสิ่งจำเป็น
ยังไม่มีการรักษาที่แก้สาเหตุ (ปรับเปลี่ยนโรค) สำหรับกลุ่มอาการวากเนอร์ การรักษาจะเป็นไปตามอาการตามภาวะแทรกซ้อน และจำเป็นต้องตรวจตาเป็นประจำโดยจักษุแพทย์ผู้เชี่ยวชาญวุ้นตาและจอประสาทตาอย่างน้อยปีละครั้ง นอกจากนี้ ควรส่งต่อผู้ป่วยไปยังแพทย์พันธุศาสตร์คลินิกและที่ปรึกษาทางพันธุกรรม
การจัดการต้อกระจก
การผ่าตัดต้อกระจก (ใส่เลนส์แก้วตาเทียม): ทำในต้อกระจกที่ทำให้เกิดความบกพร่องทางการมองเห็นอย่างมีนัยสำคัญ แนะนำให้ผ่าตัดแบบถุงนอกเพื่อป้องกันการเกิดเส้นเลือดใหม่ที่ม่านตาหรือต้อหินจากเส้นเลือดใหม่
ต้อกระจกหลังผ่าตัด (PCO): หากเกิดขึ้นหลังผ่าตัด ให้รักษาด้วยการเปิดถุงเลนส์ด้านหลังด้วยเลเซอร์ YAG
การจัดการโรคจอประสาทตา
จอประสาทตาฉีกขาด (ไม่มีการลอกตัว): รักษาด้วยการจี้ด้วยเลเซอร์จอประสาทตาหรือการจี้เย็น
จอประสาทตาลอก, การดึงรั้งจุดรับภาพ, เยื่อเหนือจอประสาทตา: การผ่าตัดวุ้นตา (PPV) หรือการทำให้จอประสาทตากลับเข้าที่ด้วยลม (pneumopexy) เป็นข้อบ่งชี้ ในจอประสาทตาลอกแบบดึงรั้ง จำเป็นต้องนำเยื่อและการยึดเกาะระหว่างวุ้นตาและจอประสาทตาออก บางครั้งต้องผ่าจอประสาทตา (retinotomy)
ต้อหิน: เป็นข้อบ่งชี้ในการผ่าตัด
ภาวะแทรกซ้อนหลักของ PPV เพื่อซ่อมจอประสาทตาลอก ได้แก่ จอประสาทตาฉีกขาดใหม่, จอประสาทตาเสื่อมจากวุ้นตาขยายตัว (PVR), และรูที่จุดรับภาพ ผู้ป่วยที่มีการฉีกขาดซ้ำมักต้องฉีดซิลิโคนออยล์หรือแก๊ส
ศูนย์กลางของพยาธิกำเนิดของกลุ่มอาการวากเนอร์คือความผิดปกติของการต่อเชื่อมยีน VCAN ซึ่งเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของเวอร์ซิแคน ทำให้เกิดการเหลวของวุ้นตาในระยะแรก
ยีน VCAN อยู่บนโครโมโซม 5q13-15 และเข้ารหัสเวอร์ซิแคน ซึ่งเป็นโปรตีโอไกลแคนขนาดใหญ่ในเมทริกซ์นอกเซลล์ เวอร์ซิแคนมีสี่ชนิดย่อย (V0-V3) ขึ้นอยู่กับการมีหรือไม่มีเอ็กซอน 7 หรือ 8 โดยปกติ บริเวณไกลโคซามิโนไกลแคน (GAG) ของเวอร์ซิแคนจะยับยั้งการยึดเกาะของเส้นใยคอลลาเจน รักษาสภาพเจลของวุ้นตา
ในกลุ่มอาการวากเนอร์ การกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งรับ/ให้การต่อเชื่อมของอินตรอน 7 หรือ 8 ทำให้เกิดความผิดปกติของการต่อเชื่อมแบบเลือก ลดชนิดย่อยที่มีเอ็กซอน 8 (V0 และ V1) ส่งผลให้ปริมาณไกลโคซามิโนไกลแคนในเวอร์ซิแคนลดลงอย่างมาก ทำให้เส้นใยคอลลาเจนรวมตัวกันและเกิดการเหลวของวุ้นตาในระยะแรก ความขุ่นแบบเยื่อและแบบเส้นยังคงอยู่ในช่องวุ้นตาที่เหลว และยึดติดกับจอประสาทตาบริเวณเส้นศูนย์สูตรหรือจอประสาทตาเสื่อม ทำให้เกิดการดึงรั้ง
การเปลี่ยนแปลงต่อเนื่องนี้เป็นพื้นฐานของพยาธิกำเนิดที่นำไปสู่การเหลวของวุ้นตา การเกิดม่าน การดึงรั้งจอประสาทตา และต่อมาคือการฝ่อของคอรอยด์และจอประสาทตา เนื่องจากการแทรกซึมสมบูรณ์ บุคคลทุกคนที่มีการกลายพันธุ์ของ VCAN จะแสดงความเสื่อมของวุ้นตาในระดับหนึ่ง
Kloeckener-Gruissem B, Amstutz C. VCAN-Related Vitreoretinopathy. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; 2009 (updated 2016). PMID: 20301747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301747/
Mukhopadhyay A, Nikopoulos K, Maugeri A, et al. Erosive vitreoretinopathy and Wagner disease are caused by intronic mutations in CSPG2/Versican that result in an imbalance of splice variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(8):3565-72. PMID: 16877430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16877430/
Kloeckener-Gruissem B, Bartholdi D, Abdou MT, Zimmermann DR, Berger W. Identification of the genetic defect in the original Wagner syndrome family. Mol Vis. 2006;12:350-5. PMID: 16636652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16636652/
Kloeckener-Gruissem B, Neidhardt J, Magyar I, et al. Novel VCAN mutations and evidence for unbalanced alternative splicing in the pathogenesis of Wagner syndrome. Eur J Hum Genet. 2013;21(3):352-6. PMID: 22739342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22739342/
Brown DM, Kimura AE, Weingeist TA, Stone EM. Erosive vitreoretinopathy. A new clinical entity. Ophthalmology. 1994;101(4):694-704. PMID: 8152765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8152765/
