سندرم واگنر (Wagner syndrome) یک بیماری ارثی دژنراتیو شبکیه است که با مایع شدن زجاجیه مشخص میشود. اولین بار در سال ۱۹۳۸ توسط واگنر گزارش شد. علت آن جهش در ژن VCAN (CSPG2) است که پروتئوگلیکان کندرویتین سولفات ورسیکان (versican) را کد میکند. وراثت اتوزومال غالب با نفوذ کامل دارد؛ یعنی همه بیماران با جهش VCAN، صرف نظر از شدت، مبتلا میشوند.
شیوع تخمینی کمتر از ۱ در یک میلیون نفر است و این بیماری بسیار نادر است. گزارشهای موجود در ادبیات پزشکی شامل حدود ۱۰۰ مورد خانوادگی و تکگیر است. گرایش به نژاد خاصی ندارد و در نژادهای مختلف اروپایی، آسیایی و آفریقایی گزارش شده است. علائم خارج چشمی ندارد و عوارض سیستمیک وجود ندارد.
گزارش شده است که اروزیو ویترئورتینوپاتی (ERVR) با وراثت اتوزومال غالب که توسط Brown و همکاران در سال 1994 گزارش شد، به دلیل ژنتیکی مشابه با سندرم واگنر ایجاد می شود. همچنین، به دلیل شباهت بالینی با نوع چشمی محدود سندرم استیکلر، قبل از شناسایی ژن، گاهی به عنوان یک بیماری واحد در نظر گرفته می شد.
به دلیل وراثت اتوزومال غالب، احتمال به ارث بردن جهش VCAN از والد مبتلا 50% است. اگر جهش در هیچ یک از والدین یافت نشود (جهش جدید)، خطر برای خواهر و برادر کم است، اما به دلیل احتمال موزائیسم سلول های زایا، کمی بیشتر از جمعیت عمومی است. خطر ابتلا برای فرزند فرد مبتلا 50% است.
یافته های چشمی سندرم واگنر متنوع هستند. می توان آنها را به دو گروه زیر تقسیم کرد.
یافته های زجاجیه
زجاجیه خالی نوری: یافته مشخصه ای که با میکروسکوپ اسلیت لامپ تأیید می شود. زجاجیه به طور قابل توجهی مایع شده و پدیده تیندال از بین رفته است.
نوارها و پرده های بدون عروق زجاجیه: کدورت های غشایی و طنابی شکل در زجاجیه مایع شده که به شبکیه ناحیه استوا چسبیده اند.
دژنراسیون حلقوی بدون عروق زجاجیه محیطی: الگوی حلقوی دژنراسیون زجاجیه در نزدیکی ناحیه استوا مشاهده می شود.
یافتههای فوندوس و شبکیه
وارونگی مسیر عروق سر عصب بینایی: که inverted papilla نیز نامیده میشود، یافتهای مشخصه سندرم واگنر است.
آتروفی پیشرونده کوروئید و شبکیه: تغییرات متنوعی از جمله تجمع رنگدانه، غلاف عروقی، دژنراسیون شبکهای رنگدانهای و آتروفی محیطی را نشان میدهد.
غشای اپیرتینال و تغییرات کششی: در OCT، یک ساختار بازتابی بالا شبیه غشاء که به ناحیه اطراف فووه آ چسبیده است (الگویی متفاوت از جداشدگی زجاجیه خلفی وابسته به سن) دیده میشود.
جداشدگی شبکیه: هر دو نوع رگماتوژن (RRD) و کششی رخ میدهد. در برخی موارد، پلاکهای اگزوداتیو شبیه بیماری کوتس نیز دیده میشود.
در مورد فراوانی جداشدگی شبکیه، در یک مطالعه پیگیری روی خانوادهای سوئیسی، RRD در ۱۴٪ (میانگین سن شروع ۲۰ سال) و جداشدگی کششی محیطی در ۲۵٪ از کل چشمها (۵۵٪ در افراد بالای ۴۵ سال) مشاهده شد. در مطالعهای روی خانوادهای فرانسوی، از ۱۲ نفر معاینه شده، ۹ نفر دچار جداشدگی شبکیه شدند و میانه سن شروع ۸ سال بود.
یافتههای نادر شامل عدسی کروی، فووه آ نابجا، تخریب زجاجیه درخشان، آتروفی عصب بینایی، ویترئورتینوپاتی اگزوداتیو و یووئیت نیز گزارش شده است.
در مقایسه با جمعیت عمومی به طور قابل توجهی بیشتر است. در پیگیری خانواده سوئیسی، ۵۵٪ از بیماران بالای ۴۵ سال دچار جداشدگی کششی محیطی شدند. در خانواده فرانسوی، ۹ نفر از ۱۲ نفر دچار جداشدگی شبکیه شدند و میانه سن شروع ۸ سال بود. فراوانی در خانوادههای مختلف بسیار متفاوت است.
علت سندرم واگنر تنها استعداد ژنتیکی است و هیچ عامل خطر شناخته شده دیگری وجود ندارد.
ژن VCAN در کروموزوم 5q13-5q15 قرار دارد و پروتئوگلیکان ماتریکس خارج سلولی به نام ورسایکن را کد میکند. ورسایکن بسته به وجود یا عدم وجود توالی اگزون ۷ یا ۸، چهار زیرگروه (V0 تا V3) دارد. در سندرم واگنر، کاهش زیرگروههای حاوی اگزون ۸ (V0 و V1) مشخصه است.
تمام جهشهای بیماریزای VCAN گزارش شده، جهش در محلهای پذیرش یا اهدای پیرایش در اینترونهای ۷ و ۸ هستند که منجر به ناهنجاری در پیرایش جایگزین میشوند.
بسیاری از بیمارانی که برای ارزیابی سندرم واگنر مراجعه میکنند، سابقه خانوادگی مشخصی دارند. در صورت وجود سابقه خانوادگی مثبت و یافتههای بالینی مربوطه، تشخیص بالینی امکانپذیر است و در صورت عدم وجود سابقه خانوادگی، آزمایش ژنتیکی به تشخیص قطعی کمک میکند.
آزمایشهای زیر برای تشخیص و ارزیابی استفاده میشوند:
| آزمایش | یافتهها / هدف |
|---|---|
| الکترورتینوگرافی میدان کامل | کاهش دامنه امواج a و b (هر دو سیستم میلهای و مخروطی) |
| آنژیوگرافی فلورسین | آتروفی RPE و از دست رفتن مویرگهای کوروئید |
| OCT / OCTA | ساختار غشایی، نازک شدن شبکیه، و از بین رفتن اطراف عروقی |
برای تشخیص قطعی، بهترین گام اول، توالییابی محلهای پذیرش و اهدای اسپلایس در اینترونهای 7 و 8 ژن VCAN است. با PCR، ناحیه مرزی اینترون 7-اگزون 8 یا اگزون 8-اینترون 8 تکثیر شده و تغییر هتروزیگوت در توالی (ناهنجاری اسپلایس) تشخیص داده میشود. از آنجایی که ورسایکن در گلبولهای سفید خون محیطی نیز بیان میشود، میتوان RNA را از خون استخراج کرده و با PCR واقعی-زمانی کاهش بیان اگزون 8 را تشخیص داد. اگر آزمایش هدفمند در دسترس نباشد، توالییابی کامل ژن VCAN انجام میشود. پانلهای چندژنی شامل VCAN و سایر ژنهای سندرمهای افتراقی نیز قابل استفاده هستند.
تغییرات زجاجیهای حجرهای شبیه به رتینوپاتی اگزوداتیو خانوادگی (FEVR)، سندرم استیکلر و سندرم گلدمن-فاور است. با پیشرفت دژنراسیون شبکیه، افتراق از رتینیت پیگمانتوزا و کوروئیدرمی دشوار میشود. بیماریهای افتراقی اصلی به شرح زیر هستند:
در صورت وجود سابقه خانوادگی مثبت و یافتههای بالینی مشخص (زجاجیه خالی نوری، آتروفی کوروئید-شبکیه) میتوان تشخیص بالینی داد. برای تأیید، آزمایش ژنتیک برای شناسایی جهش در محلهای اسپلایس اینترونهای 7 و 8 ژن VCAN انجام میشود. از آنجایی که نوع چشمی محدود سندرم استیکلر از نظر بالینی مشابه است، افتراق با آزمایش ژنتیک ضروری است.
هیچ درمان ریشهای (تغییردهنده بیماری) برای سندرم واگنر وجود ندارد. درمان بر اساس درمان علامتی عوارض همراه است و معاینات منظم چشم پزشکی توسط متخصص زجاجیه-شبکیه حداقل سالی یک بار ضروری است. همچنین ارجاع به متخصص ژنتیک بالینی و مشاور ژنتیک توصیه میشود.
مدیریت آب مروارید
جراحی آب مروارید (کاشت لنز داخل چشمی): برای آب مرواریدهایی که اختلال قابل توجهی ایجاد میکنند انجام میشود. برای جلوگیری از ایجاد عروق جدید عنبیه و گلوکوم نئوواسکولار، استخراج خارج کپسولی توصیه میشود.
کدورت کپسول خلفی (PCO): در صورت بروز پس از جراحی، با کپسولوتومی خلفی با لیزر YAG درمان میشود.
مدیریت بیماریهای شبکیه
پارگی شبکیه (بدون جداشدگی): با فتوکوآگولاسیون لیزری شبکیه یا کرایوتراپی درمان میشود.
جداشدگی شبکیه، کشیدگی ماکولا، اپی رتینال ممبران: ویترکتومی (PPV) یا پنوموپکسی (بازگرداندن شبکیه) اندیکاسیون دارد. در جداشدگی کششی، برداشتن غشا و چسبندگیهای زجاجیه-شبکیه ضروری است و ممکن است رتینوتومی لازم باشد.
گلوکوم: نیاز به جراحی دارد.
عوارض اصلی PPV برای ترمیم جداشدگی شبکیه شامل پارگی جدید شبکیه، ویترئورتینوپاتی پرولیفراتیو (PVR) و سوراخ ماکولا است. در بیماران با پارگی عودکننده، اغلب تزریق روغن سیلیکون یا گاز لازم است.
مرکز پاتوفیزیولوژی سندرم واگنر این است که ناهنجاری در پیرایش ژن VCAN ساختار ورسایکن را تغییر داده و باعث مایعشدن زودرس زجاجیه میشود.
ژن VCAN در ناحیه 5q13-15 کروموزوم قرار دارد و ورسایکن (versican) را کد میکند که یک پروتئوگلیکان بزرگ در ماتریکس خارج سلولی است. ورسایکن بسته به وجود یا عدم وجود اگزون 7 یا 8 دارای چهار زیرگروه (V0 تا V3) است. در حالت طبیعی، ناحیه گلیکوزآمینوگلیکان (GAG) ورسایکن از چسبندگی فیبریلهای کلاژن جلوگیری کرده و خاصیت ژلهای زجاجیه را حفظ میکند.
در سندرم واگنر، جهش در محل پذیرنده یا دهنده پیرایش در اینترون 7 یا 8 باعث ناهنجاری در پیرایش انتخابی شده و زیرگروههای حاوی اگزون 8 (V0 و V1) کاهش مییابند. در نتیجه، مقدار گلیکوزآمینوگلیکان در ورسایکن به شدت کاهش یافته، فیبریلهای کلاژن تجمع یافته و مایعشدن زودرس زجاجیه رخ میدهد. در حفره زجاجیه مایعشده، کدورتهای غشایی و طنابی باقی میمانند که با چسبیدن به شبکیه استوایی یا شبکیه دژنره باعث ایجاد کشش میشوند.
این زنجیره تغییرات زمینهساز مایعشدن زجاجیه، تشکیل حجاب، کشش شبکیه و در نهایت آتروفی پیشرفته شبکیه و مشیمیه است. از آنجایی که نفوذ کامل است، همه افراد دارای جهش VCAN نوعی دژنراسیون زجاجیه را نشان میدهند.
Kloeckener-Gruissem B, Amstutz C. VCAN-Related Vitreoretinopathy. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; 2009 (updated 2016). PMID: 20301747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301747/
Mukhopadhyay A, Nikopoulos K, Maugeri A, et al. Erosive vitreoretinopathy and Wagner disease are caused by intronic mutations in CSPG2/Versican that result in an imbalance of splice variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(8):3565-72. PMID: 16877430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16877430/
Kloeckener-Gruissem B, Bartholdi D, Abdou MT, Zimmermann DR, Berger W. Identification of the genetic defect in the original Wagner syndrome family. Mol Vis. 2006;12:350-5. PMID: 16636652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16636652/
Kloeckener-Gruissem B, Neidhardt J, Magyar I, et al. Novel VCAN mutations and evidence for unbalanced alternative splicing in the pathogenesis of Wagner syndrome. Eur J Hum Genet. 2013;21(3):352-6. PMID: 22739342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22739342/
Brown DM, Kimura AE, Weingeist TA, Stone EM. Erosive vitreoretinopathy. A new clinical entity. Ophthalmology. 1994;101(4):694-704. PMID: 8152765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8152765/
