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Lumic Lumic：眼科百科
視網膜與玻璃體

瓦格納症候群

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是Wagner症候群？

Section titled “1. 什麼是Wagner症候群？”

Wagner症候群是一種以玻璃體液化為特徵的遺傳性視網膜變性疾病。1938年由Wagner首次報告。病因是編碼硫酸軟骨素蛋白聚糖versican的VCAN基因（CSPG2）突變。呈體染色體顯性遺傳，完全表現率，即所有攜帶VCAN突變的患者均會發病，程度不同。

估計盛行率低於百萬分之一，是一種極為罕見的疾病，文獻中家族性和散發性病例合計僅約100例。無特定種族傾向，已在歐洲、亞洲、非洲等多種族中報告。無眼外表現，無全身併發症。

1994年Brown等人報告的體染色體顯性遺傳之侵蝕性玻璃體視網膜病變（ERVR），已被發現與Wagner症候群具有相同的遺傳原因。此外，因其臨床表現與Stickler症候群的眼侷限型相似，在基因被鑑定之前曾被視為同一疾病。

Q Wagner症候群會從父母遺傳給孩子嗎？
A

由於是體染色體顯性遺傳，從患病父母遺傳到VCAN突變的機率為50%。若父母雙方均未發現突變（新發突變），兄弟姐妹的風險較低，但因生殖細胞嵌合體的可能性，略高於一般人群。患病者的子女發病風險為50%。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”
  • 視力下降：繼發於近視、白內障、視網膜牽引、視網膜前膜等。進展病例可因視網膜剝離導致失明。
  • 夜盲：不如視網膜色素變性嚴重，但反映了進行性脈絡膜視網膜萎縮。
  • 視野狹窄：隨視網膜變性進展而出現並加重。
  • 外斜視（假性斜視）：從兒童期即可觀察到。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

Wagner症候群的眼部表現多樣。大致可分為以下兩組。

玻璃體所見

光學空玻璃體：裂隙燈顯微鏡下確認的特徵性所見。玻璃體顯著液化，Tyndall現象消失。

無血管性玻璃體索條與紗膜：液化玻璃體內膜狀或索狀混濁附著於赤道部視網膜。

周邊部無血管性環狀玻璃體變性：赤道部附近可見環狀玻璃體變性模式。

眼底與視網膜所見

視神經乳頭血管走向逆位：也稱為 inverted papilla，是 Wagner 症候群的特徵性表現。

進行性脈絡膜視網膜萎縮：呈現多種變化，包括色素聚集、血管鞘、色素性格子狀變性與周邊部萎縮。

視網膜前膜與牽引性變化：OCT 顯示中心凹周圍持續附著的膜樣高反射結構（與年齡相關性 PVD 不同）。

視網膜剝離：可發生裂孔源性（RRD）與牽引性兩種型態。部分病例出現 Coats 病樣滲出斑。

視網膜剝離的頻率：在瑞士家族的追蹤研究中，RRD 發生率為 14%（平均發病年齡 20 歲），周邊牽引性視網膜剝離占所有眼睛的 25%（45 歲以上為 55%）。在法國家族研究中，12 人中有 9 人出現視網膜剝離，發病年齡中位數為 8 歲。

罕見表現包括球形水晶體、異位中心凹、閃輝性玻璃體液化、視神經萎縮、滲出性玻璃體視網膜病變與葡萄膜炎。

Q 視網膜剝離發生的頻率有多高？
A

顯著高於一般人群。在瑞士家族的追蹤中，45 歲以上患者 55% 出現周邊牽引性視網膜剝離。在法國家族中，12 人中有 9 人發生視網膜剝離，發病年齡中位數為 8 歲。不同家系間頻率差異很大。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

Wagner 症候群的原因僅為遺傳易感性，沒有其他已知的風險因素。

VCAN 基因位於染色體 5q13-15，編碼細胞外基質蛋白聚醣 versican。Versican 根據第 7 或第 8 外顯子序列的存在與否有四種亞型（V0~V3）。Wagner 症候群的特徵是含有第 8 外顯子的亞型（V0 和 V1）減少。

所有報導的 VCAN 致病突變均位於內含子 7 和 8 的剪接接受位或供給位點，導致選擇性剪接異常。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

許多接受Wagner症候群評估的患者就診時已有明確的家族史。若家族史陽性且存在相應的臨床表現，則可進行臨床診斷；若無家族史，基因檢測有助於確診。

所需檢查

Section titled “所需檢查”

以下檢查用於診斷和評估：

檢查所見/目的
全視野視網膜電圖a波和b波振幅降低（視桿和視錐系統均受影響）
螢光眼底血管攝影RPE萎縮和脈絡膜微血管脫落
OCT / OCTA膜樣結構、視網膜變薄、血管周圍消失
  • 視網膜電圖（ERG）：視桿和視錐系統的a波和b波振幅均降低。異常程度因人而異。
  • 螢光眼底血管攝影：可見RPE萎縮和脈絡膜微血管脫落。
  • OCT：可見外叢狀層破壞和全視網膜層顯著變薄。在玻璃體視網膜界面觀察到高反射的多層膜，形成特徵性模式，即圍繞中心凹附著並在中心凹上方形成「橋」，這與典型的年齡相關性玻璃體後剝離不同。
  • OCTA：可見淺層視網膜毛細血管網的血管周圍性消失。
  • 視野檢查：可能出現視野狹窄。

基因檢測

Section titled “基因檢測”

為確診，最佳第一步是對VCAN基因第7和第8內含子的剪接受體和供體位點進行序列分析。通過PCR擴增第7內含子-第8外顯子邊界或第8外顯子-第8內含子邊界，診斷鹼基序列的雜合變化（剪接異常）。由於versican也在周邊血白血球中表現，可從血液中萃取RNA，通過即時PCR診斷第8外顯子表現降低。如果無法進行標靶檢測，則進行整個VCAN基因的序列分析。也可使用包含VCAN及鑑別診斷中其他症候群基因的多基因面板。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

幕狀玻璃體變性類似於家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）、Stickler症候群和Goldmann-Favre症候群。隨著視網膜變性進展，與視網膜色素變性和無脈絡膜症的鑑別變得困難。主要鑑別疾病如下：

  • Stickler症候群：最重要。全身症狀（感音神經性聽力喪失、關節變性、臉部發育不全、顎裂）的有無是鑑別關鍵。眼局限型（COL2A1）通過基因檢測區分。
  • 侵蝕性玻璃體視網膜病變（ERVR）：與Wagner症候群由相同的VCAN基因突變引起。
  • 家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）
  • Goldmann-Favre症候群
  • 雪花狀玻璃體視網膜變性（SVD）、ADVIRC、ADNIV、Jansen症候群、Knobloch症候群
Q 如何確診？
A

如果家族史陽性且具有特徵性臨床發現（光學空玻璃體、脈絡膜視網膜萎縮等），可進行臨床診斷。確診需進行基因檢測，鑑定VCAN基因第7、8內含子剪接位點的突變。由於Stickler症候群眼局限型臨床表現相似，必須通過基因檢測進行鑑別。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

Wagner症候群尚無根本性（疾病修飾性）治療方法。治療以針對合併病變的對症治療為基礎，需要每年至少一次由玻璃體視網膜專科醫師進行定期眼科檢查。此外，應轉診至臨床遺傳學專家和遺傳諮詢師。

保守治療與內科治療

Section titled “保守治療與內科治療”
  • 屈光矯正：使用眼鏡或隱形眼鏡矯正近視。
  • 弱視管理：近視發生率高，兒童需進行弱視篩檢與治療。
  • 定期追蹤：至少每年由玻璃體視網膜專科醫師檢查（最佳矯正視力、裂隙燈、眼壓、間接檢眼鏡）。

外科治療

Section titled “外科治療”

視網膜疾病的處理

視網膜裂孔（無剝離）：以雷射光凝固或冷凍治療。

視網膜剝離、黃斑牽引、視網膜前膜：適用玻璃體切除術或氣體視網膜復位術。牽引性視網膜剝離需去除膜與玻璃體視網膜粘連，有時需行視網膜切開術。

青光眼：可能需要手術治療。

玻璃體切除術修復視網膜剝離的主要併發症包括新視網膜裂孔、增殖性玻璃體視網膜病變與黃斑裂孔。復發性裂孔患者常需矽油或氣體填充。

6. 病理生理學與詳細發病機制

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瓦格納症候群的核心病理是VCAN基因的剪接異常改變了多功能蛋白聚糖的結構，導致玻璃體早期液化。

VCAN基因位於染色體5q13-15，編碼細胞外基質中的大型蛋白聚糖——多功能蛋白聚糖（versican）。根據第7或第8外顯子的有無，多功能蛋白聚糖有四種亞型（V0至V3）。正常情況下，多功能蛋白聚糖的糖胺聚糖（GAG）區域抑制膠原纖維的黏附，維持玻璃體的凝膠狀性質。

在瓦格納症候群中，內含子7或8的剪接受體位點或供體位點的突變導致選擇性剪接異常，減少含有第8外顯子的亞型（V0和V1）。結果，多功能蛋白聚糖中的糖胺聚糖量大幅減少，導致膠原纖維聚集，引起玻璃體早期液化。液化的玻璃體腔中殘留膜狀和索狀混濁物，這些混濁物附著在赤道部視網膜或變性視網膜上，產生牽引。

這一系列變化是導致玻璃體液化、膜形成、視網膜牽引以及進一步發展為脈絡膜視網膜萎縮的根本病理過程。由於完全外顯，所有攜帶VCAN突變的個體都會表現出某種程度的玻璃體變性。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”

  1. Kloeckener-Gruissem B, Amstutz C. VCAN-Related Vitreoretinopathy. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; 2009 (updated 2016). PMID: 20301747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301747/

  2. Mukhopadhyay A, Nikopoulos K, Maugeri A, et al. Erosive vitreoretinopathy and Wagner disease are caused by intronic mutations in CSPG2/Versican that result in an imbalance of splice variants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(8):3565-72. PMID: 16877430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16877430/

  3. Kloeckener-Gruissem B, Bartholdi D, Abdou MT, Zimmermann DR, Berger W. Identification of the genetic defect in the original Wagner syndrome family. Mol Vis. 2006;12:350-5. PMID: 16636652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16636652/

  4. Kloeckener-Gruissem B, Neidhardt J, Magyar I, et al. Novel VCAN mutations and evidence for unbalanced alternative splicing in the pathogenesis of Wagner syndrome. Eur J Hum Genet. 2013;21(3):352-6. PMID: 22739342. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22739342/

  5. Brown DM, Kimura AE, Weingeist TA, Stone EM. Erosive vitreoretinopathy. A new clinical entity. Ophthalmology. 1994;101(4):694-704. PMID: 8152765. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8152765/

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