流行病學
世界發生率：約1:1,500,000～1:2,770,0004, 5)
芬蘭：由於創始者效應，發生率高達1:50,0005)
迴旋狀萎縮
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是腦回狀萎縮？
Section titled “1. 什麼是腦回狀萎縮？”腦回狀萎縮（脈絡膜和視網膜的腦回狀萎縮，GACR）是一種代謝性視網膜營養不良，由鳥氨酸氨基轉移酶（OAT）缺乏引起。OAT以維生素B6（吡哆醛磷酸；PLP）為輔酶，將鳥氨酸轉化為谷氨酸半醛。該缺乏導致血漿鳥氨酸升高至正常的10～20倍，引起脈絡膜和視網膜進行性萎縮。
流行病學與遺傳
Section titled “流行病學與遺傳”致病基因
OAT基因：位於染色體10q26.13，編碼439個胺基酸5)
已知變異：ClinVar中登記了44個可能致病和82個致病變異5)
遺傳模式
體染色體隱性遺傳：需要來自父母雙方的突變等位基因
攜帶者：異型合子攜帶者有時也可能表現出輕度表現型4)
OAT基因已報導多種致病性變異，但基因型與表現型的關聯尚未確立5)。對維生素B6有反應的患者比例，據報導從估計的5%到系統性回顧中的30%不等5)。
Q
腦迴狀萎縮會遺傳嗎？
A
由於是體染色體隱性遺傳，若父母雙方皆為帶因者，子女發病機率為25%。異型合子攜帶者的OAT mRNA約為正常的46%，有時可能表現出輕度表現型4)。若擔心遺傳問題，建議進行遺傳諮詢。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”按年齡層顯示症狀的經過。
| 年齡層 | 主要症狀 |
|---|---|
| 兒童期後期 | 夜盲、高度近視 |
| 10～20歲 | 視野狹窄、白內障 |
| 40歲以後 | 黃斑病變/失明 |
- 夜盲：最早出現的主觀症狀，常在兒童後期（約10歲前）發病。
- 高度近視：平均等效球鏡屈光度報告為-8.96 D，與其他遺傳性視網膜疾病相比呈現顯著的高度近視 5)。
- 視野狹窄：隨著周邊萎縮的進展，出現環形暗點和視野狹窄。
- 視力下降：由黃斑病變進展或白內障引起。幾乎所有患者在20歲前出現後囊下白內障。
早期，視網膜中周邊部到遠周邊部出現散在的邊界清晰的圓形至橢圓形脈絡膜視網膜萎縮斑。這形成了「腦迴狀」外觀。根據Takki分類，疾病分期為I至IV期 7)。
從20歲左右開始，單個萎縮斑擴大並融合，呈扇貝形邊界向後極部進展。視網膜色素上皮（RPE）和脈絡膜微血管層均受影響。
黃斑劈裂是本疾病的重要併發症 1, 6, 7)。與CME不同，螢光素眼底血管造影無滲漏。
Guan等人報告了一例6歲女童，在開始維生素B6治療後，中心凹厚度從645 μm改善至554 μm 6)。該病例提示維生素B6可改善黃斑劈裂。
Jena等人對三兄弟進行了5年的超廣角眼底攝影（UWFI）追蹤，記錄了中心凹厚度的變化和按分期的萎縮進展 7)。
全身所見與併發症
Section titled “全身所見與併發症”- 認知功能障礙：已有輕度認知功能障礙和MRI上腦萎縮的報告。
- 肌酸缺乏：腦部和肌肉可能發生繼發性肌酸缺乏5)。神經症狀僅限於不到10%的患者5)。
- 懸韌帶脆弱：支撐水晶體的懸韌帶變得脆弱，可能導致假性水晶體震顫1)。
已有被誤診為視網膜色素變性（RP）的病例報告1)，血漿鳥氨酸測定對於確診至關重要（參見診斷與檢查方法）。
Q
疾病進展有多快？
A
視網膜電圖振幅據說以約16年的半衰期下降。Jena等人透過5年的UWFI追蹤記錄了萎縮的進展7)，雖然存在個體差異，但總體進展緩慢。早期飲食介入可能延緩進展。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”該病由OAT基因（10q26.13）的兩個等位基因均發生致病性變異引起。OAT是一種PLP（吡哆醛磷酸，維生素B6的活性形式）依賴性酶，因此某些變異可透過補充維生素B6恢復OAT活性。
以下為主要報告的變異示例。
- c.425-1G>A（剪接位點變異）：在對維生素B6有反應的病例中發現3)
- c.1186C>T / c.748C>T：雜合攜帶者表現出輕度表型的病例4)
- c.251C>T / c.648+2T>G：合併中心凹劈裂的兒童病例6)
- c.991C>T：新生兒期表現為高氨血症的病例8)
在異合子攜帶者中，OAT mRNA降至正常值的約46%，可能表現出輕度表現型4)。有指出無義介導的mRNA降解（NMD）可能是GACR發病機制的因素之一4)。
血漿鳥胺酸值參考
Section titled “血漿鳥胺酸值參考”血漿鳥胺酸值是診斷和治療效果監測的指標。
| 狀態 | 鳥胺酸值 |
|---|---|
| 正常 | 25～115 μM |
| 典型GA | 400～1500 μM |
| 新生兒期 | 低值→高值 |
GA患者的實測值有報導為1463.2 μM3)、1180 μM6)、1063 nmol/mL1)等。
年齡導致的OAT功能差異
Section titled “年齡導致的OAT功能差異”重要的是，OAT的生理功能因年齡而異。
- 新生兒期：在腸道中，OAT朝鳥胺酸合成方向作用。缺乏會導致低鳥胺酸血症和高氨血症8)。
- 嬰兒期後：OAT功能轉向鳥氨酸分解方向。缺乏會導致鳥氨酸蓄積，引起GA特有的高鳥氨酸血症。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”GA診斷的核心是確認血漿鳥氨酸顯著升高（正常值的10～20倍）。對於有夜盲、高度近視和特徵性周邊萎縮斑的患者，必須進行胺基酸分析。
- 血漿胺基酸分析：血漿鳥氨酸顯著升高是診斷的基礎。特徵性表現為正常值的10～20倍（400～1500μM以上）。
- 眼底檢查：確認從周邊向後極進展的邊界清晰的萎縮斑。
- 超廣角眼底攝影（UWFI）：有助於顯示周邊病變的全貌，對監測進展有用7)。
- 光學同調斷層掃描（OCT）：用於檢測黃斑劈裂和監測中心凹厚度6)。
- 視網膜電圖（ERG）：全視野視網膜電圖定量評估桿狀和錐狀細胞功能下降。
- 基因分析（WES/WGS）：鑑定OAT基因的致病性變異，從而確診3, 4)。
| 疾病 | 鑑別要點 |
|---|---|
| 無脈絡膜症 | 無RPE色素，X染色體連鎖 |
| 視網膜色素變性 | 骨小體樣色素沉著 |
| 鋪路石樣變性 | 不波及後極部 |
血漿鳥胺酸測定是鑑別GA與這些疾病最重要的檢查。已有誤診為RP的報告1)，對於出現周邊萎縮斑的患者，務必檢查鳥胺酸值。
Q
如何與視網膜色素變性區分？
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”GA的治療目標是降低血漿鳥胺酸水平，從而延緩視網膜變性的進展。
飲食療法
低蛋白、限制精胺酸飲食：限制鳥胺酸的前驅物——精胺酸的攝取，以降低血漿鳥胺酸水平。
遵從性：長期持續往往困難6, 7)。需要營養師的持續支持。
維生素B6
劑量：在B6反應性病例中，高劑量維生素B6（例如500毫克/天）已被報導可降低鳥胺酸並改善卵黃樣劈裂6)。
反應率：範圍為5%至30%5)。由突變類型決定。
肌酸補充
目的：OAT缺乏抑制AGAT，導致大腦和肌肉繼發性肌酸缺乏5)。
效果：肌酸補充旨在糾正全身併發症。
飲食療法詳情
Section titled “飲食療法詳情”- 限制精胺酸飲食（低蛋白飲食）：限制鳥胺酸前體精胺酸。長期堅持有望降低血漿鳥胺酸並延緩視網膜變性進展。維持遵從性是最大挑戰6, 7)。
- L-賴胺酸10-15克/天：給予與精胺酸競爭轉運體的L-賴胺酸，據報導可降低鳥胺酸21-31%5)。
維生素B6療法
Section titled “維生素B6療法”維生素B6（吡哆醇）是OAT輔酶PLP的前體。在B6反應性突變的患者中，給予維生素B6可恢復OAT活性。
一名攜帶剪接位點突變c.425-1G>A的患者接受低蛋白飲食和維生素B6治療3個月，血漿鳥胺酸降低44%3)。
一名攜帶c.251C>T/c.648+2T>G突變的6歲女童接受飲食療法和維生素B6治療9個月，鳥胺酸水平從257.92 μM降至132.71 μM。此外，OCT顯示中心凹厚度從645 μm改善至554 μm6)。
並非所有患者都對維生素B6有反應。反應率範圍為5%至30%5)。首先給予高劑量維生素B6數週，通過血漿鳥胺酸水平的變化判斷反應性。
白內障與黃斑部併發症的治療
Section titled “白內障與黃斑部併發症的治療”- 白內障手術：當後囊下白內障進展時，手術為適應症。通常在20歲後期進行。手術時需特別注意睫狀小帶的脆弱性1, 5)。
- 碳酸酐酶抑制劑：對於合併囊樣黃斑水腫的病例，有時使用乙醯唑胺250mg每日三次1)。
Q
維生素B6對所有人都有效嗎？
A
反應率估計為5-30%，並非對所有患者都有效5)。B6反應性取決於OAT突變的類型，例如剪接位點突變c.425-1G>A已顯示出反應性3)。診斷後進行數週的給藥試驗，通過血漿鳥氨酸的下降來判斷反應性。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”OAT的角色與缺乏的影響
Section titled “OAT的角色與缺乏的影響”OAT是一種PLP依賴性酶，將鳥氨酸轉化為麩胺酸半醛。OAT缺乏導致血漿鳥氨酸顯著累積，但關於為什麼視網膜和脈絡膜特別受損，提出了多種假說5)。
視網膜特異性損傷的五種假說
Section titled “視網膜特異性損傷的五種假說”以下假說被提出來解釋視網膜特異性損傷的原因5)。
- 鳥氨酸直接毒性：高濃度鳥氨酸對視網膜色素上皮細胞有直接毒性。視網膜色素上皮細胞通過陽離子胺基酸轉運體CAT-1攝取鳥氨酸。
- 脯胺酸缺乏：OAT缺乏導致鳥胺酸轉化為脯胺酸受阻。RPE與感光細胞之間的脯胺酸代謝循環受到抑制。
- 多胺異常：鳥胺酸累積改變多胺合成，影響細胞增殖與存活。
- 麩胱甘肽缺乏引起的氧化壓力：OAT缺乏影響麩胱甘肽合成途徑，增加氧化壓力。
- 肌酸缺乏：鳥胺酸累積抑制AGAT（精胺酸:甘胺酸脒基轉移酶），降低肌酸合成5)。
存在高鳥胺酸血症但無眼部症狀的HHH症候群（高鳥胺酸血症、高氨血症、高瓜胺酸尿症）提示，僅鳥胺酸毒性無法解釋視網膜損傷2)。
新生兒期的特殊病理狀態
Section titled “新生兒期的特殊病理狀態”OAT基因剔除小鼠在新生兒期出現致死性低鳥胺酸血症與高氨血症8)。在人類，新生兒期OAT在腸道中發揮合成鳥胺酸的功能，因此OAT缺乏反而導致低鳥胺酸血症與高氨血症8)。嬰兒期後，OAT功能轉向分解方向，從而過渡到鳥胺酸累積導致的GA典型病理狀態。
RPE是最初的損傷部位
Section titled “RPE是最初的損傷部位”組織學上，RPE是最先受損的部位，隨後損傷波及感光細胞與脈絡膜微血管層。從周邊部向後極部進展的模式被認為反映了RPE與感光細胞之間的代謝相互依賴關係。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”目前，基因治療作為最有前景的未來治療方法備受關注。
Bergen等人認為，使用AAV載體進行眼部局部基因治療對GACR有前景。RPE65基因治療（Luxturna®）的臨床成功作為參考案例，並指出類似的方法可應用於GACR2)。
- 眼部局部AAV基因治療：正在研究向RPE局部導入OAT基因2, 5)。
- 肝臟靶向AAV基因治療：通過恢復肝臟中的OAT表達來降低全身鳥氨酸水平。在小鼠模型中已確認效果2)。
- RPE細胞替代療法：正在研究使用iPSC來源的RPE細胞進行替代療法2)。
- 光遺傳學：對於晚期病例，正在考慮使用光敏蛋白利用殘留視功能5)。
預計臨床應用需要10年以上2)。
Q
基因治療何時可以接受？
A
目前仍處於研究階段，尚未在一般臨床中提供。Bergen等人基於小鼠模型的成果討論了其前景，但預計應用於人類臨床需要10年以上2)。建議在繼續當前標準治療（飲食療法、維生素B6、白內障手術）的同時，等待研究的進展。
8. 參考文獻
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