流行病学
世界发病率：约1:1,500,000～1:2,770,0004, 5)
芬兰：由于奠基者效应，发病率高达1:50,0005)
回旋状萎缩
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是脑回状萎缩？
Section titled “1. 什么是脑回状萎缩？”脑回状萎缩（脉络膜和视网膜的脑回状萎缩，GACR）是一种代谢性视网膜营养不良，由鸟氨酸氨基转移酶（OAT）缺乏引起。OAT以维生素B6（吡哆醛磷酸；PLP）为辅酶，将鸟氨酸转化为谷氨酸半醛。该缺乏导致血浆鸟氨酸升高至正常的10～20倍，引起脉络膜和视网膜进行性萎缩。
流行病学与遗传
Section titled “流行病学与遗传”致病基因
OAT基因：位于染色体10q26.13，编码439个氨基酸5)
已知变异：ClinVar中登记了44个可能致病和82个致病变异5)
遗传方式
常染色体隐性遗传：需要来自父母双方的突变等位基因
携带者：杂合携带者有时也可能表现出轻度表型4)
OAT基因已报道多种致病性变异，但基因型与表型的相关性尚未确定5)。据报道，对维生素B6有反应的患者比例从估计的5%到系统评价中的30%不等5)。
Q
脑回状萎缩会遗传吗？
A
由于是常染色体隐性遗传，如果父母双方都是携带者，子女发病的概率为25%。杂合携带者的OAT mRNA水平约为正常的46%，有时可能表现出轻度表型4)。如果担心遗传问题，建议进行遗传咨询。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”按年龄段显示症状的经过。
| 年龄段 | 主要症状 |
|---|---|
| 儿童期后期 | 夜盲、高度近视 |
| 10～20岁 | 视野狭窄、白内障 |
| 40岁以后 | 黄斑病变/失明 |
- 夜盲：最早出现的主观症状，常在儿童后期（约10岁前）发病。
- 高度近视：平均等效球镜屈光度报告为-8.96 D，与其他遗传性视网膜疾病相比呈现显著的高度近视 5)。
- 视野缩小：随着周边萎缩的进展，出现环形暗点和视野缩小。
- 视力下降：由黄斑病变进展或白内障引起。几乎所有患者在20岁前出现后囊下白内障。
早期，视网膜中周边部到远周边部出现散在的边界清晰的圆形至椭圆形脉络膜视网膜萎缩斑。这形成了“脑回状”外观。根据Takki分类，疾病分期为I至IV期 7)。
从20岁左右开始，单个萎缩斑扩大并融合，呈扇贝形边界向后极部进展。视网膜色素上皮（RPE）和脉络膜毛细血管层均受累。
黄斑劈裂是本疾病的重要并发症 1, 6, 7)。与CME不同，荧光素眼底血管造影无渗漏。
Guan等人报告了一例6岁女童，在开始维生素B6治疗后，中心凹厚度从645 μm改善至554 μm 6)。该病例提示维生素B6可改善黄斑劈裂。
Jena等人对三兄弟进行了5年的超广角眼底成像（UWFI）随访，记录了中心凹厚度的变化和按分期的萎缩进展 7)。
全身所见与并发症
Section titled “全身所见与并发症”- 认知功能障碍：已有报道轻度认知功能障碍和MRI上的脑萎缩。
- 肌酸缺乏：脑和肌肉可能发生继发性肌酸缺乏5)。神经系统症状仅限于不到10%的患者5)。
- 悬韧带脆弱：支撑晶状体的悬韧带变得脆弱，可能导致假性晶状体震颤1)。
已有被误诊为视网膜色素变性（RP）的病例报道1)，血浆鸟氨酸测定对于确诊至关重要（参见诊断与检查方法）。
Q
疾病进展有多快？
A
视网膜电图振幅据说以约16年的半衰期下降。Jena等人通过5年的UWFI随访记录了萎缩的进展7)，虽然存在个体差异，但总体进展缓慢。早期饮食干预可能延缓进展。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”该病由OAT基因（10q26.13）的两个等位基因均发生致病性变异引起。OAT是一种PLP（吡哆醛磷酸，维生素B6的活性形式）依赖性酶，因此某些变异可通过补充维生素B6恢复OAT活性。
以下为主要报道的变异示例。
- c.425-1G>A（剪接位点变异）：在对维生素B6有反应的病例中发现3)
- c.1186C>T / c.748C>T：杂合携带者表现出轻度表型的病例4)
- c.251C>T / c.648+2T>G：合并中心凹劈裂的儿童病例6)
- c.991C>T：新生儿期表现为高氨血症的病例8)
在杂合携带者中，OAT mRNA降至正常水平的约46%，可能表现出轻度表型4)。有指出无义介导的mRNA降解（NMD）可能是GACR发病机制的一个因素4)。
血浆鸟氨酸值参考
Section titled “血浆鸟氨酸值参考”血浆鸟氨酸值是诊断和治疗效果监测的指标。
| 状态 | 鸟氨酸值 |
|---|---|
| 正常 | 25～115 μM |
| 典型GA | 400～1500 μM |
| 新生儿期 | 低值→高值 |
GA患者的实测值有报道为1463.2 μM3)、1180 μM6)、1063 nmol/mL1)等。
年龄导致的OAT功能差异
Section titled “年龄导致的OAT功能差异”重要的是，OAT的生理功能因年龄而异。
- 新生儿期：在肠道中，OAT向鸟氨酸合成方向作用。缺乏会导致低鸟氨酸血症和高氨血症8)。
- 婴儿期后：OAT功能转向鸟氨酸分解方向。缺乏会导致鸟氨酸蓄积，引起GA特有的高鸟氨酸血症。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”GA诊断的核心是确认血浆鸟氨酸显著升高（正常值的10～20倍）。对于有夜盲、高度近视和特征性周边萎缩斑的患者，必须进行氨基酸分析。
- 血浆氨基酸分析：血浆鸟氨酸显著升高是诊断的基础。特征性表现为正常值的10～20倍（400～1500μM以上）。
- 眼底检查：确认从周边向后极进展的边界清晰的萎缩斑。
- 超广角眼底成像（UWFI）：有助于显示周边病变的全貌，对监测进展有用7)。
- 光学相干断层扫描（OCT）：用于检测黄斑劈裂和监测中心凹厚度6)。
- 视网膜电图（ERG）：全视野视网膜电图定量评估视杆和视锥细胞功能下降。
- 基因分析（WES/WGS）：鉴定OAT基因的致病性变异，从而确诊3, 4)。
| 疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 无脉络膜症 | 无RPE色素，X连锁 |
| 视网膜色素变性 | 骨细胞样色素沉着 |
| 铺路石样变性 | 不累及后极部 |
血浆鸟氨酸测定是鉴别GA与这些疾病最重要的检查。已有误诊为RP的报道1)，对于出现周边萎缩斑的患者，务必检查鸟氨酸水平。
Q
如何与视网膜色素变性区分？
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”GA的治疗目标是降低血浆鸟氨酸水平，从而延缓视网膜变性的进展。
饮食疗法
低蛋白、限制精氨酸饮食：限制鸟氨酸的前体——精氨酸的摄入，以降低血浆鸟氨酸水平。
依从性：长期坚持往往困难6, 7)。需要营养师的持续支持。
维生素B6
剂量：在B6反应性病例中，高剂量维生素B6（例如500毫克/天）已被报道可降低鸟氨酸并改善卵黄样劈裂6)。
反应率：范围为5%至30%5)。由突变类型决定。
肌酸补充
目的：OAT缺乏抑制AGAT，导致大脑和肌肉继发性肌酸缺乏5)。
效果：肌酸补充旨在纠正全身并发症。
饮食疗法详情
Section titled “饮食疗法详情”- 限制精氨酸饮食（低蛋白饮食）：限制鸟氨酸前体精氨酸。长期坚持有望降低血浆鸟氨酸并延缓视网膜变性进展。维持依从性是最大挑战6, 7)。
- L-赖氨酸10-15克/天：给予与精氨酸竞争转运体的L-赖氨酸，据报道可降低鸟氨酸21-31%5)。
维生素B6疗法
Section titled “维生素B6疗法”维生素B6（吡哆醇）是OAT辅酶PLP的前体。在B6反应性突变的患者中，给予维生素B6可恢复OAT活性。
一名携带剪接位点突变c.425-1G>A的患者接受低蛋白饮食和维生素B6治疗3个月，血浆鸟氨酸降低44%3)。
一名携带c.251C>T/c.648+2T>G突变的6岁女童接受饮食疗法和维生素B6治疗9个月，鸟氨酸水平从257.92 μM降至132.71 μM。此外，OCT显示中心凹厚度从645 μm改善至554 μm6)。
并非所有患者都对维生素B6有反应。反应率范围为5%至30%5)。首先给予高剂量维生素B6数周，通过血浆鸟氨酸水平的变化判断反应性。
白内障和黄斑并发症的治疗
Section titled “白内障和黄斑并发症的治疗”- 白内障手术：当后囊下白内障进展时，手术是适应症。通常在20岁后期进行。手术时需特别注意晶状体悬韧带的脆弱性1, 5)。
- 碳酸酐酶抑制剂：对于合并囊样黄斑水肿的病例，有时使用乙酰唑胺250mg每日三次1)。
Q
维生素B6对所有人都有效吗？
A
反应率估计为5-30%，并非对所有患者都有效5)。B6反应性取决于OAT突变的类型，例如剪接位点突变c.425-1G>A已显示出反应性3)。诊断后进行数周的给药试验，通过血浆鸟氨酸的下降来判断反应性。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”OAT的作用与缺乏的影响
Section titled “OAT的作用与缺乏的影响”OAT是一种PLP依赖性酶，将鸟氨酸转化为谷氨酸半醛。OAT缺乏导致血浆鸟氨酸显著积累，但关于为什么视网膜和脉络膜特别受损，提出了多种假说5)。
视网膜特异性损伤的五种假说
Section titled “视网膜特异性损伤的五种假说”以下假说被提出来解释视网膜特异性损伤的原因5)。
- 鸟氨酸直接毒性：高浓度鸟氨酸对视网膜色素上皮细胞有直接毒性。视网膜色素上皮细胞通过阳离子氨基酸转运体CAT-1摄取鸟氨酸。
- 脯氨酸缺乏：OAT缺乏导致鸟氨酸转化为脯氨酸受阻。RPE与光感受器之间的脯氨酸代谢循环受到抑制。
- 多胺异常：鸟氨酸积累改变多胺合成，影响细胞增殖和存活。
- 谷胱甘肽缺乏引起的氧化应激：OAT缺乏影响谷胱甘肽合成途径，增加氧化应激。
- 肌酸缺乏：鸟氨酸积累抑制AGAT（精氨酸:甘氨酸脒基转移酶），降低肌酸合成5)。
存在高鸟氨酸血症但无眼部症状的HHH综合征（高鸟氨酸血症、高氨血症、高瓜氨酸尿症）提示，仅鸟氨酸毒性无法解释视网膜损伤2)。
新生儿期的特殊病理状态
Section titled “新生儿期的特殊病理状态”OAT基因敲除小鼠在新生儿期出现致死性低鸟氨酸血症和高氨血症8)。在人类，新生儿期OAT在肠道中发挥合成鸟氨酸的功能，因此OAT缺乏反而导致低鸟氨酸血症和高氨血症8)。婴儿期后，OAT功能转向分解方向，从而过渡到鸟氨酸积累导致的GA典型病理状态。
RPE是最初的损伤部位
Section titled “RPE是最初的损伤部位”组织学上，RPE是最先受损的部位，随后损伤波及光感受器和脉络膜毛细血管层。从周边部向后极部进展的模式被认为反映了RPE与光感受器之间的代谢相互依赖关系。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”目前，基因治疗作为最有前景的未来治疗方法备受关注。
Bergen等人认为，使用AAV载体进行眼部局部基因治疗对GACR有前景。RPE65基因治疗（Luxturna®）的临床成功作为参考案例，并指出类似的方法可应用于GACR2)。
- 眼部局部AAV基因治疗：正在研究向RPE局部导入OAT基因2, 5)。
- 肝脏靶向AAV基因治疗：通过恢复肝脏中的OAT表达来降低全身鸟氨酸水平。在小鼠模型中已确认效果2)。
- RPE细胞替代疗法：正在研究使用iPSC来源的RPE细胞进行替代疗法2)。
- 光遗传学：对于晚期病例，正在考虑使用光敏蛋白利用残留视功能5)。
预计临床应用于临床需要10年以上2)。
Q
基因治疗何时可以接受？
A
目前仍处于研究阶段，尚未在一般临床中提供。Bergen等人基于小鼠模型的成果讨论了其前景，但预计应用于人类临床需要10年以上2)。建议在继续当前标准治疗（饮食疗法、维生素B6、白内障手术）的同时，等待研究的进展。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Ceran TH, Gediz BS, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu eye journal. 2023;8(4):301-307. doi:10.14744/bej.2023.72473. PMID:38089080; PMCID:PMC10711583.
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