Эпидемиология
Мировая заболеваемость : примерно 1:1 500 000 – 1:2 770 0004, 5)
Финляндия : высокая частота 1:50 000 из-за эффекта основателя5)
Гироидная атрофия
Ключевые моменты с первого взгляда
Заголовок раздела «Ключевые моменты с первого взгляда»1. Что такое гиратная атрофия?
Заголовок раздела «1. Что такое гиратная атрофия?»Гиратная атрофия сосудистой оболочки и сетчатки (Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina; GACR) — это метаболическая дистрофия сетчатки, обусловленная дефицитом орнитинаминтрансферазы (OAT). OAT использует витамин B6 (пиридоксальфосфат; PLP) в качестве кофермента для превращения орнитина в глутамат-полуальдегид. Этот дефицит приводит к повышению уровня орнитина в плазме в 10–20 раз по сравнению с нормой, вызывая прогрессирующую атрофию сосудистой оболочки и сетчатки.
Эпидемиология и генетика
Заголовок раздела «Эпидемиология и генетика»Ген-причина
Ген OAT : расположен на хромосоме 10q26.13, кодирует 439 аминокислот5)
Известные мутации : в ClinVar зарегистрировано 44 вероятно патогенных и 82 патогенных мутации5)
Тип наследования
Аутосомно-рецессивное наследование: требуются мутантные аллели от обоих родителей
Носители: гетерозиготные носители иногда могут иметь легкий фенотип4)
В гене OAT описано множество патогенных мутаций, но корреляция генотип-фенотип не установлена5). Доля пациентов, отвечающих на витамин B6, по оценкам, варьирует от 5% до 30% по данным систематических обзоров5).
Q
Передается ли гиратная атрофия по наследству?
A
Вследствие аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя являются носителями, риск развития заболевания у ребенка составляет 25%. У гетерозиготных носителей уровень мРНК OAT снижен примерно до 46% от нормы, и они могут иметь легкий фенотип4). При беспокойстве о наследственности рекомендуется генетическое консультирование.
2. Основные симптомы и клинические признаки
Заголовок раздела «2. Основные симптомы и клинические признаки»Субъективные симптомы
Заголовок раздела «Субъективные симптомы»Течение симптомов представлено по возрастным группам.
| Возраст | Основные симптомы |
|---|---|
| Позднее детство | Куриная слепота, высокая миопия |
| 10–20 лет | Сужение поля зрения, катаракта |
| После 40 лет | Макулярная дистрофия и слепота |
- Гемералопия (куриная слепота): первый субъективный симптом, часто появляется в позднем детстве (примерно до 10 лет).
- Высокая миопия: средний сферический эквивалент рефракции составляет -8,96 D, что представляет собой значительно более высокую миопию по сравнению с другими наследственными заболеваниями сетчатки5).
- Сужение поля зрения: по мере прогрессирования периферической атрофии появляются кольцевидная скотома и сужение поля зрения.
- Снижение остроты зрения: возникает из-за прогрессирования поражения макулы или катаракты. Задняя субкапсулярная катаракта появляется почти у всех пациентов к 20 годам.
Клинические признаки
Заголовок раздела «Клинические признаки»Офтальмоскопическая картина
Заголовок раздела «Офтальмоскопическая картина»На ранней стадии от средней до дальней периферии сетчатки появляются рассеянные, четко очерченные круглые или овальные очаги хориоретинальной атрофии. Это является источником вида «извилин мозга». Классификация Такки делит заболевание на стадии I–IV7).
Примерно с 20 лет отдельные очаги атрофии увеличиваются и сливаются, прогрессируя к заднему полюсу с фестончатыми краями (scalloped border). Повреждаются как пигментный эпителий сетчатки (ПЭС), так и хориокапилляры.
Фовеошизис
Заголовок раздела «Фовеошизис»Фовеошизис (макулярный ретиношизис) является важным осложнением этого заболевания1, 6, 7). Он отличается от кистозного макулярного отека (КМО) отсутствием просачивания при флюоресцентной ангиографии.
Guan и соавт. сообщили об улучшении толщины фовеа с 645 мкм до 554 мкм после начала терапии витамином B6 у 6-летней девочки6). Этот случай предполагает улучшение фовеошизиса под действием витамина B6.
Jena и соавт. зарегистрировали колебания толщины фовеа и прогрессирование атрофии по стадиям при 5-летнем наблюдении с помощью сверхширокоугольной фундус-фотографии (UWFI) у трех братьев7).
Системные проявления и осложнения
Заголовок раздела «Системные проявления и осложнения»- Когнитивные нарушения: Сообщалось о легких когнитивных нарушениях и атрофии головного мозга на МРТ.
- Дефицит креатина: Может возникать вторичный дефицит креатина в головном мозге и мышцах5). Неврологические симптомы наблюдаются менее чем у 10% всех пациентов5).
- Слабость цинновых связок: Цинновы связки, поддерживающие хрусталик, могут ослабевать, что может привести к псевдофакадонезу1).
Риск ошибочного диагноза
Заголовок раздела «Риск ошибочного диагноза»Сообщалось о случаях ошибочного диагноза пигментного ретинита (RP)1); определение уровня орнитина в плазме необходимо для окончательного диагноза (см. Диагностика и методы обследования).
Q
Как быстро прогрессирует заболевание?
A
Амплитуда электроретинограммы снижается с периодом полураспада около 16 лет. Jena и соавт. зафиксировали прогрессирование атрофии в течение 5 лет наблюдения с помощью UWFI7); прогрессирование обычно медленное, хотя существуют индивидуальные различия. Раннее вмешательство с помощью диетотерапии может замедлить прогрессирование.
3. Причины и факторы риска
Заголовок раздела «3. Причины и факторы риска»Генетический фон
Заголовок раздела «Генетический фон»Заболевание вызывается патогенными мутациями в обоих аллелях гена OAT (10q26.13). OAT является PLP (пиридоксальфосфат, активная форма витамина B6)-зависимым ферментом; поэтому при некоторых мутациях активность OAT может восстанавливаться при введении витамина B6.
Основные зарегистрированные примеры мутаций приведены ниже.
- c.425-1G>A (мутация сайта сплайсинга): идентифицирована у пациентов с ответом на витамин B63)
- c.1186C>T / c.748C>T: случаи гетерозиготных носителей с легким фенотипом4)
- c.251C>T / c.648+2T>G: педиатрический случай с ассоциированным фовеошизисом6)
- c.991C>T: случай, проявившийся в неонатальном периоде как гипераммониемия8)
У гетерозиготных носителей мРНК OAT снижается примерно до 46% от нормы, что может проявляться легким фенотипом 4). Было высказано предположение, что бессмысленная мРНК-зависимая деградация (NMD) может быть одним из механизмов развития GACR 4).
Ориентировочные значения уровня орнитина в плазме
Заголовок раздела «Ориентировочные значения уровня орнитина в плазме»Уровень орнитина в плазме является показателем для диагностики и мониторинга эффективности лечения.
| Состояние | Уровень орнитина |
|---|---|
| Норма | 25–115 μM |
| Типичная GA | 400–1500 μM |
| Неонатальный период | Низкий → Высокий |
У пациентов с GA сообщалось о следующих измеренных значениях: 1463,2 μM 3), 1180 μM 6), 1063 нмоль/мл 1) и др.
Возрастные различия функции OAT
Заголовок раздела «Возрастные различия функции OAT»Важно отметить, что физиологическая функция OAT различается в зависимости от возраста.
- Неонатальный период: В кишечнике OAT работает в направлении синтеза орнитина. Дефицит приводит к гипоорнитинемии и гипераммониемии 8).
- После младенческого возраста: OAT функционирует в направлении распада орнитина. Дефицит приводит к накоплению орнитина и характерной для GA гиперорнитинемии.
4. Диагностика и методы обследования
Заголовок раздела «4. Диагностика и методы обследования»Диагностический процесс
Заголовок раздела «Диагностический процесс»Основой диагностики GA является подтверждение значительного повышения уровня орнитина в плазме (в 10–20 раз выше нормы). У пациентов с куриной слепотой, высокой миопией и характерными периферическими атрофическими пятнами обязательно проводится анализ аминокислот.
Различные обследования
Заголовок раздела «Различные обследования»- Анализ аминокислот плазмы: значительное повышение уровня орнитина в плазме является основой диагностики. Характерно повышение в 10–20 раз выше нормы (400–1500 мкМ и более).
- Офтальмоскопия: выявляются четко очерченные атрофические пятна, прогрессирующие от периферии к заднему полюсу.
- Сверхширокоугольная фундус-фотография (UWFI): полезна для визуализации общей картины периферических поражений и мониторинга прогрессирования7).
- Оптическая когерентная томография (ОКТ): используется для выявления фовеошизиса и мониторинга толщины фовеа6).
- Электроретинография (ЭРГ): количественная оценка снижения функции палочек и колбочек с помощью глобальной электроретинографии.
- Генетический анализ (WES/WGS): выявление патогенных мутаций в гене OAT для постановки окончательного диагноза3, 4).
Дифференциальная диагностика
Заголовок раздела «Дифференциальная диагностика»| Заболевание | Дифференцирующий признак |
|---|---|
| Хороидеремия | Отсутствие пигмента РПЭ, X-сцепленное |
| Пигментный ретинит | Костно-тельцевидная пигментация |
| Булыжниковидная дегенерация | Не распространяется на задний полюс |
Измерение уровня орнитина в плазме является наиболее важным тестом для дифференциации ГА от этих заболеваний. Сообщалось о случаях ошибочного диагноза ПР 1); у пациентов с периферическими атрофическими пятнами необходимо всегда проверять уровень орнитина.
Q
Как отличить его от пигментного ретинита?
A
Определение уровня орнитина в плазме является решающим. При ГА наблюдается выраженная гиперорнитинемия (в 10–20 раз выше нормы), тогда как при ПР уровень орнитина в норме 1). При офтальмоскопии костно-тельцевидная пигментация характерна для ПР, тогда как при ГА преобладают атрофические пятна с четкими границами.
5. Стандартное лечение
Заголовок раздела «5. Стандартное лечение»Лечение ГА направлено на замедление прогрессирования дегенерации сетчатки путем снижения уровня орнитина в плазме.
Диетотерапия
Низкобелковая диета с ограничением аргинина: ограничение потребления аргинина, предшественника орнитина, для снижения уровня орнитина в плазме.
Приверженность лечению : Долгосрочное продолжение часто затруднено 6, 7). Необходима постоянная поддержка диетолога.
Витамин B6
Дозировка : У пациентов, отвечающих на B6, сообщалось о снижении уровня орнитина и улучшении фовеошизиса при приеме высоких доз витамина B6 (например, 500 мг/сут) 6).
Частота ответа : Колеблется от 5 до 30% 5). Определяется типом мутации.
Добавки креатина
Цель : Дефицит OAT ингибирует AGAT, что приводит к вторичному дефициту креатина в головном мозге и мышцах 5).
Эффект : Добавки креатина направлены на коррекцию системных осложнений.
Подробности диетотерапии
Заголовок раздела «Подробности диетотерапии»- Диета с ограничением аргинина (низкобелковая диета) : Ограничивает аргинин, предшественник орнитина. При длительном соблюдении ожидается снижение уровня орнитина в плазме и замедление прогрессирования дегенерации сетчатки. Поддержание приверженности является самой большой проблемой 6, 7).
- L-лизин 10–15 г/сут : Сообщается, что введение L-лизина, который конкурирует с аргинином за транспортер, снижает уровень орнитина на 21–31% 5).
Терапия витамином B6
Заголовок раздела «Терапия витамином B6»Витамин B6 (пиридоксин) является предшественником PLP, кофермента OAT. У пациентов с мутациями, чувствительными к B6, введение витамина B6 восстанавливает активность OAT.
У пациента с мутацией сайта сплайсинга c.425-1G.A введение низкобелковой диеты и витамина B6 в течение 3 месяцев привело к снижению уровня орнитина в плазме на 44% 3).
У 6-летней девочки с мутациями c.251C>T/c.648+2T>G 9-месячная диетотерапия и введение витамина B6 привели к снижению уровня орнитина с 257,92 мкМ до 132,71 мкМ. Кроме того, ОКТ показала улучшение толщины фовеа с 645 мкм до 554 мкм 6).
Не все пациенты отвечают на витамин B6. Частота ответа варьирует от 5 до 30% 5). Сначала в течение нескольких недель вводят высокие дозы витамина B6 и оценивают ответ по изменению уровня орнитина в плазме.
Лечение катаракты и макулярных осложнений
Заголовок раздела «Лечение катаракты и макулярных осложнений»- Операция по удалению катаракты: При прогрессировании задней субкапсулярной катаракты показано хирургическое вмешательство. Чаще всего проводится в возрасте около 30 лет. Во время операции необходимо уделять особое внимание хрупкости цинновых связок1, 5).
- Ингибиторы карбоангидразы: При кистозном макулярном отеке может применяться ацетазоламид по 250 мг 3 раза в день1).
Q
Эффективен ли витамин B6 для всех?
A
Частота ответа оценивается в 5–30%, и он эффективен не у всех пациентов5). Реакция на B6 зависит от типа мутации OAT; например, при мутации сайта сплайсинга c.425-1G>A была показана реакция3). После диагностики проводится тест с введением препарата в течение нескольких недель, и реакция оценивается по снижению уровня орнитина в плазме.
6. Патофизиология и подробный механизм развития
Заголовок раздела «6. Патофизиология и подробный механизм развития»Роль OAT и последствия дефицита
Заголовок раздела «Роль OAT и последствия дефицита»OAT — это PLP-зависимый фермент, превращающий орнитин в глутамат-полуальдегид. Дефицит OAT приводит к значительному накоплению орнитина в плазме, однако существует несколько гипотез, объясняющих, почему специфически поражаются сетчатка и сосудистая оболочка5).
Пять гипотез специфического поражения сетчатки
Заголовок раздела «Пять гипотез специфического поражения сетчатки»Для объяснения того, почему сетчатка поражается специфически, были предложены следующие гипотезы5).
- Прямая токсичность орнитина: Высокие концентрации орнитина оказывают прямое токсическое действие на клетки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). ПЭС поглощает орнитин через катионный транспортер аминокислот CAT-1.
- Дефицит пролина: Дефицит OAT нарушает превращение орнитина в пролин. Ингибируется цикл метаболизма пролина между ПЭС и фоторецепторами.
- Аномалия полиаминов: Накопление орнитина изменяет синтез полиаминов, влияя на пролиферацию и выживание клеток.
- Окислительный стресс из-за дефицита глутатиона: Дефицит OAT влияет на путь синтеза глутатиона, увеличивая окислительный стресс.
- Дефицит креатина: Накопление орнитина ингибирует AGAT (аргинин:глицинамидинотрансферазу), снижая синтез креатина5).
Существование синдрома HHH (гиперорнитинемия, гипераммониемия, гомоцитруллинурия), который проявляет гиперорнитинемию, но не имеет глазных симптомов, предполагает, что только токсичность орнитина не может объяснить повреждение сетчатки2).
Особая патология неонатального периода
Заголовок раздела «Особая патология неонатального периода»У нокаутных по OAT мышей в неонатальном периоде наблюдается летальная гипоорнитинемия и гипераммониемия8). У человека также в неонатальном периоде OAT функционирует в кишечнике в направлении синтеза орнитина, поэтому дефицит OAT парадоксально приводит к гипоорнитинемии и гипераммониемии8). После младенческого возраста функция OAT переключается на катаболизм, что приводит к типичной картине GA из-за накопления орнитина.
ПЭС как первое место повреждения
Заголовок раздела «ПЭС как первое место повреждения»Гистологически ПЭС является первой повреждаемой структурой, затем повреждение распространяется на фоторецепторы и хориокапилляры. Считается, что прогрессирование от периферии к заднему полюсу отражает метаболическую взаимозависимость между ПЭС и фоторецепторами.
7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)
Заголовок раздела «7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)»Генная терапия
Заголовок раздела «Генная терапия»В настоящее время генная терапия рассматривается как наиболее многообещающее будущее лечение.
Bergen и соавторы обсудили, что генная терапия с использованием локального AAV-вектора в глазу является перспективной для GACR. Клинический успех генной терапии RPE65 (Luxturna®) служит примером для подражания, и указывается, что аналогичный подход может быть применен к GACR2).
- Локальная AAV-генная терапия глаза: Изучается локальная передача гена OAT в RPE2, 5).
- AAV-генная терапия, нацеленная на печень: Цель — снижение системного уровня орнитина за счет восстановления экспрессии OAT в печени. Эффективность подтверждена на мышиных моделях2).
- Терапия замены клеток RPE: Исследуется терапия замены клетками RPE, полученными из iPSC (индуцированных плюрипотентных стволовых клеток)2).
- Оптогенетика: Рассматривается использование светочувствительных белков для использования остаточной зрительной функции в запущенных случаях5).
По оценкам, для клинического применения потребуется более десяти лет2).
Q
Когда будет доступна генная терапия?
A
В настоящее время она находится на стадии исследований и еще не доступна в общей клинической практике. Bergen и соавторы обсуждают будущий потенциал на основе результатов на мышиных моделях, но ожидается, что клиническое применение у человека займет более десяти лет2). Необходимо продолжать текущее стандартное лечение (диетотерапия, витамин B6, хирургия катаракты), ожидая прогресса в исследованиях.
8. Ссылки
Заголовок раздела «8. Ссылки»- Horozoglu Ceran T, Sekeryapan Gediz B, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu Eye J. 2023;8(4):301-307.
- Bergen AA, Buijs MJN, ten Asbroek ALMA, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye? EMBO Mol Med. 2024;16(1):4-7.
- Molaei Ramshe S, Zardadi S, Alehabib E, et al. A Novel Ornithine Aminotransferase Splice Site Mutation Causes Vitamin B6-Responsive Gyrate Atrophy. J Ophthalmic Vis Res. 2024;19(1):118-132.
- Ju Y, Zong Y, Li X, et al. Mild Phenotypes of Gyrate Atrophy in a Heterozygous Carrier with One Variant Allele of OAT. Genes. 2024;15(8):1020.
- Buijs MJN, Balfoort BM, Brands MM, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected? Acta Ophthalmologica. 2025;103:e436-e455.
- Guan W, Wang G, Hu F, Peng X. Partial regression of foveoschisis following vitamin B6 supplementary therapy for gyrate atrophy in a Chinese girl. BMC Ophthalmology. 2021;21:93.
- Jena S, Tripathy K, Chawla R, Mansour AM. Ultrawide field imaging to document the progression of gyrate atrophy of the choroid and retina over 5 years. BMJ Case Rep. 2021;14:e244695.
- Kaczmarczyk A, Baker M, Diddle J, et al. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy. Mol Genet Metab Rep. 2022;31:100857.