الوبائيات
معدل الحدوث العالمي: حوالي 1:1,500,000 إلى 1:2,770,0004, 5)
فنلندا: بسبب تأثير المؤسس، يصل المعدل إلى 1:50,0005)
ضمور التلفيف الدماغي
نظرة سريعة
Section titled “نظرة سريعة”1. ما هو الضمور التلفيفي؟
Section titled “1. ما هو الضمور التلفيفي؟”الضمور التلفيفي للمشيمية والشبكية (Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina; GACR) هو حثل شبكي استقلابي ناتج عن نقص إنزيم أورنيثين أمينوترانسفيراز (OAT). يستخدم OAT فيتامين ب6 (بيريدوكسال فوسفات; PLP) كعامل مساعد لتحويل الأورنيثين إلى غلوتامات سيميل ألدهيد. يؤدي هذا النقص إلى ارتفاع الأورنيثين في البلازما إلى 10-20 ضعف المستوى الطبيعي، مما يسبب ضمورًا تدريجيًا في المشيمية والشبكية.
الوبائيات والوراثة
Section titled “الوبائيات والوراثة”الجين المسبب
جين OAT: يقع على الكروموسوم 10q26.13، ويشفر 439 حمضًا أمينيًا5)
الطفرات المعروفة: سجل ClinVar 44 طفرة محتملة الإمراض و82 طفرة إمراضية5)
نمط الوراثة
وراثة جسدية متنحية: الحاجة إلى أليلين متحولين من كلا الوالدين
الحاملون: قد يظهر الحاملون متغايرو الزيجوت نمطًا ظاهريًا خفيفًا 4)
تم الإبلاغ عن العديد من الطفرات الممرضة في جين OAT، لكن الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري لم يُثبت بعد 5). تتراوح نسبة المرضى المستجيبين لفيتامين B6 من 5% إلى 30% حسب المراجعات المنهجية 5).
Q
هل الضمور الجيري وراثي؟
A
بسبب الوراثة الجسدية المتنحية، إذا كان كلا الوالدين حاملين، فإن احتمال إصابة الطفل هو 25%. قد ينخفض mRNA لـ OAT لدى الحاملين متغايري الزيجوت إلى حوالي 46% من المستوى الطبيعي، مما قد يسبب نمطًا ظاهريًا خفيفًا 4). يُنصح بالاستشارة الوراثية إذا كان هناك قلق بشأن الوراثة.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”يُظهر مسار الأعراض حسب العمر.
| العمر | الأعراض الرئيسية |
|---|---|
| أواخر الطفولة | العشى الليلي، قصر النظر الشديد |
| 10-20 سنة | تضيق المجال البصري، إعتام عدسة العين |
| بعد سن الأربعين | اعتلال البقعة الصفراء والعمى |
- العشى الليلي: أول الأعراض الذاتية ظهورًا، وغالبًا ما يحدث في أواخر الطفولة (حتى سن 10 سنوات).
- قصر نظر شديد: متوسط الانكسار الكروي المكافئ هو -8.96 ديوبتر، مما يظهر قصر نظر شديدًا مقارنة بأمراض الشبكية الوراثية الأخرى5).
- تضيق المجال البصري: مع تقدم الضمور المحيطي، تظهر عتمة حلقية وتضيق المجال البصري.
- انخفاض حدة البصر: يحدث بسبب تقدم المرض في البقعة الصفراء أو إعتام عدسة العين. يظهر إعتام العدسة الخلفي تحت المحفظة لدى جميع المرضى تقريبًا بحلول العقد الثالث من العمر.
العلامات السريرية
Section titled “العلامات السريرية”علامات قاع العين
Section titled “علامات قاع العين”في المراحل المبكرة، تظهر بقع ضمور مشيمية شبكية دائرية إلى بيضاوية واضحة الحدود بشكل متقطع من المنطقة المحيطية الوسطى إلى البعيدة للشبكية. هذا هو أصل المظهر “الملتوي” (gyrate). يتم تصنيف المراحل من I إلى IV حسب تصنيف Takki7).
ابتداءً من العقد الثالث من العمر، تتوسع وتندمج بقع الضمور الفردية، وتتقدم نحو القطب الخلفي مع حدود تشبه المروحة (scalloped border). تتأثر كل من الظهارة الصبغية للشبكية (RPE) والصفيحة الشعرية المشيمية.
انشقاق النقرة (foveoschisis)
Section titled “انشقاق النقرة (foveoschisis)”انشقاق النقرة (foveoschisis) هو أحد المضاعفات الهامة لهذا المرض1, 6, 7). يختلف عن الوذمة البقعية الكيسية (CME) في أنه لا يظهر تسربًا في تصوير الأوعية بالفلوريسئين.
أبلغ Guan وآخرون عن حالة لطفلة تبلغ من العمر 6 سنوات تحسنت فيها سماكة النقرة من 645 ميكرومتر إلى 554 ميكرومتر بعد بدء العلاج بفيتامين B66). هذه حالة تشير إلى تحسن انشقاق النقرة بفيتامين B6.
سجل Jena وآخرون متابعة لمدة 5 سنوات باستخدام التصوير فائق العرض (UWFI) لثلاثة أشقاء، حيث لاحظوا تغيرات في سماكة النقرة وتقدم الضمور حسب المرحلة7).
العلامات الجهازية والمضاعفات
Section titled “العلامات الجهازية والمضاعفات”- الضعف الإدراكي: تم الإبلاغ عن ضعف إدراكي خفيف وضمور دماغي في التصوير بالرنين المغناطيسي.
- نقص الكرياتين: قد يحدث نقص ثانوي في الكرياتين في الدماغ والعضلات 5). تبقى الأعراض العصبية أقل من 10% من جميع المرضى 5).
- ضعف الألياف الناحلة: قد تضعف الألياف الناحلة التي تدعم العدسة، مما يؤدي إلى رعشة العدسة الكاذبة 1).
خطر التشخيص الخاطئ
Section titled “خطر التشخيص الخاطئ”تم الإبلاغ عن حالات تم تشخيصها خطأً على أنها التهاب الشبكية الصباغي (RP) 1)، وقياس الأورنيثين في البلازما ضروري للتشخيص النهائي (راجع التشخيص وطرق الفحص).
Q
ما مدى سرعة تقدم المرض؟
A
يُقال إن سعة مخطط كهربية الشبكية تنخفض بنصف عمر يبلغ حوالي 16 عامًا. سجل Jena وآخرون تقدم الضمور في متابعة UWFI لمدة 5 سنوات 7)، وعلى الرغم من وجود اختلافات فردية، إلا أنه يتقدم ببطء بشكل عام. قد يؤدي التدخل المبكر بالعلاج الغذائي إلى إبطاء التقدم.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”الخلفية الوراثية
Section titled “الخلفية الوراثية”يحدث المرض بسبب طفرات ممرضة في كلا الأليلين من جين OAT (10q26.13). نظرًا لأن OAT هو إنزيم يعتمد على PLP (فوسفات البيريدوكسال، الشكل النشط لفيتامين B6)، فإن بعض الطفرات تستعيد نشاط OAT عند إعطاء فيتامين B6.
فيما يلي أمثلة على الطفرات الرئيسية المبلغ عنها.
- c.425-1G>A (طفرة موقع الوصل): تم تحديدها في حالة أظهرت استجابة لفيتامين B6 3)
- c.1186C>T / c.748C>T: حالة حامل متغاير أظهر نمطًا ظاهريًا خفيفًا 4)
- c.251C>T / c.648+2T>G: حالة طفل مصحوبة بانشقاق النقرة 6)
- c.991C>T: حالة ظهرت كفرط أمونيا الدم في فترة حديثي الولادة 8)
في الناقلات متغايرة الزيجوت، ينخفض mRNA لـ OAT إلى حوالي 46% من المستوى الطبيعي، وقد يظهر نمط ظاهري خفيف 4). وقد أُشير إلى أن تحلل mRNA غير الحسي المعتمد (NMD) قد يساهم في آلية تطور GACR 4).
مستوى الأورنيثين في البلازما كمرجع
Section titled “مستوى الأورنيثين في البلازما كمرجع”مستوى الأورنيثين في البلازما هو مؤشر للتشخيص ومراقبة فعالية العلاج.
| الحالة | مستوى الأورنيثين |
|---|---|
| طبيعي | 25–115 ميكرومول |
| GA نموذجي | 400–1500 ميكرومول |
| فترة حديثي الولادة | منخفض → مرتفع |
تم الإبلاغ عن قيم مقاسة لمرضى GA مثل 1463.2 ميكرومول 3)، و1180 ميكرومول 6)، و1063 نانومول/مل 1).
اختلاف وظيفة OAT حسب العمر
Section titled “اختلاف وظيفة OAT حسب العمر”من المهم أن الوظيفة الفسيولوجية لـ OAT تختلف حسب العمر.
- فترة حديثي الولادة: في الأمعاء، يعمل OAT في اتجاه تخليق الأورنيثين. يؤدي نقصه إلى نقص أورنيثين الدم وفرط أمونيا الدم 8).
- بعد مرحلة الرضاعة: يعمل إنزيم OAT في اتجاه تحلل الأورنيثين. يؤدي نقصه إلى تراكم الأورنيثين، مما يسبب فرط أورنيثين الدم المميز لضمور الجيراطة.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”خطوات التشخيص
Section titled “خطوات التشخيص”جوهر تشخيص ضمور الجيراطة هو تأكيد الارتفاع الملحوظ في الأورنيثين البلازمي (10-20 ضعف الطبيعي). يجب إجراء تحليل الأحماض الأمينية للمرضى الذين يعانون من العشى الليلي، قصر النظر الشديد، والبقع الضامرة المحيطية المميزة.
الفحوصات المختلفة
Section titled “الفحوصات المختلفة”- تحليل الأحماض الأمينية البلازمية: الارتفاع الشديد في الأورنيثين البلازمي هو أساس التشخيص. يتميز بارتفاع 10-20 ضعف القيمة الطبيعية (400-1500 ميكرومول/لتر أو أكثر).
- فحص قاع العين: يتم تأكيد وجود بقع ضامرة واضحة الحدود تتقدم من المحيط إلى القطب الخلفي.
- التصوير فائق الاتساع لقاع العين (UWFI): يُظهر الصورة الكاملة للآفات المحيطية، وهو مفيد لمراقبة التقدم 7).
- التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): يُستخدم للكشف عن انشقاق النقرة ومراقبة سمك النقرة 6).
- تخطيط كهربية الشبكية (ERG): يُستخدم تخطيط كهربية الشبكية لكامل المجال لتقييم انخفاض وظائف العصي والمخاريط بشكل كمي.
- التحليل الجيني (WES/WGS): يتم تحديد الطفرات الممرضة في جين OAT للوصول إلى التشخيص النهائي 3, 4).
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”| المرض | نقطة التمايز |
|---|---|
| ضمور المشيمية | لا صبغة في ظهارة الشبكية الصباغية، مرتبط بـ X |
| التهاب الشبكية الصباغي | ترسبات صباغية على شكل عظام |
| تنكس مرصوف بالحصى | لا يمتد إلى القطب الخلفي |
قياس الأورنيثين في البلازما هو الاختبار الأكثر أهمية لتمييز الضمور الحلقي للشبكية عن هذه الأمراض. تم الإبلاغ عن حالات تشخيص خاطئ على أنها التهاب الشبكية الصباغي 1)، لذلك يجب فحص مستوى الأورنيثين في المرضى الذين يعانون من بقع ضمورية محيطية.
Q
كيف يتم التمييز بينه وبين التهاب الشبكية الصباغي؟
A
قياس الأورنيثين في البلازما هو العامل الحاسم. في الضمور الحلقي للشبكية، يظهر فرط أورنيثين الدم الشديد بمستويات تصل إلى 10-20 ضعف الطبيعي، بينما في التهاب الشبكية الصباغي تكون مستويات الأورنيثين طبيعية 1). في فحص قاع العين، الترسبات الصباغية على شكل عظام مميزة لالتهاب الشبكية الصباغي، بينما في الضمور الحلقي للشبكية تسود البقع الضمورية واضحة الحدود.
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”يهدف علاج الضمور الحلقي للشبكية إلى إبطاء تقدم التنكس الشبكي عن طريق خفض مستوى الأورنيثين في البلازما.
العلاج الغذائي
نظام غذائي منخفض البروتين ومقيد بالأرجينين: تقييد تناول الأرجينين، وهو مقدمة الأورنيثين، لخفض مستوى الأورنيثين في البلازما.
الامتثال: غالبًا ما يكون من الصعب الاستمرار على المدى الطويل 6, 7). هناك حاجة إلى دعم مستمر من أخصائي التغذية.
فيتامين ب6
الجرعة: في الحالات المستجيبة لب6، تم الإبلاغ عن أن تناول جرعة عالية من فيتامين ب6 (مثل 500 ملغ/يوم) يخفض الأورنيثين ويحسن انشقاق النقرة 6).
معدل الاستجابة: يتراوح بين 5 و30% 5). يعتمد على نوع الطفرة.
مكملات الكرياتين
الهدف: يؤدي نقص OAT إلى تثبيط AGAT، مما يسبب نقصًا ثانويًا في الكرياتين في الدماغ والعضلات 5).
التأثير: تهدف مكملات الكرياتين إلى تصحيح المضاعفات الجهازية.
تفاصيل العلاج الغذائي
Section titled “تفاصيل العلاج الغذائي”- نظام غذائي مقيد بالأرجينين (نظام منخفض البروتين): يقيد الأرجينين، وهو مقدمة الأورنيثين. من المتوقع أن يؤدي الاستمرار على المدى الطويل إلى خفض الأورنيثين في البلازما وإبطاء تقدم التنكس الشبكي. الحفاظ على الامتثال هو التحدي الأكبر 6, 7).
- L-lysine 10-15 غ/يوم: تم الإبلاغ عن أن تناول L-lysine، الذي ينافس الأرجينين على الناقل، يخفض الأورنيثين بنسبة 21-31% 5).
العلاج بفيتامين ب6
Section titled “العلاج بفيتامين ب6”فيتامين ب6 (البيريدوكسين) هو مقدمة لـ PLP، وهو أنزيم OAT. في المرضى الذين لديهم طفرات مستجيبة لب6، يؤدي تناول فيتامين ب6 إلى استعادة نشاط OAT.
في مريض لديه طفرة موقع الوصل c.425-1G>A، أدى تناول نظام غذائي منخفض البروتين وفيتامين ب6 لمدة 3 أشهر إلى خفض الأورنيثين في البلازما بنسبة 44% 3).
في فتاة تبلغ من العمر 6 سنوات لديها طفرات c.251C>T/c.648+2T>G، أدى العلاج الغذائي وفيتامين ب6 لمدة 9 أشهر إلى انخفاض الأورنيثين من 257.92 ميكرومول/لتر إلى 132.71 ميكرومول/لتر. علاوة على ذلك، أظهر التصوير المقطعي التوافقي البصري تحسنًا في سمك النقرة من 645 ميكرومتر إلى 554 ميكرومتر 6).
ليس كل المرضى يستجيبون لفيتامين ب6. تتراوح معدلات الاستجابة بين 5 و30% 5). أولاً، يتم إعطاء جرعة عالية من فيتامين ب6 لعدة أسابيع، ويتم تحديد الاستجابة من خلال التغير في مستوى الأورنيثين في البلازما.
علاج إعتام عدسة العين ومضاعفات البقعة
Section titled “علاج إعتام عدسة العين ومضاعفات البقعة”- جراحة إعتام عدسة العين: إذا تقدم إعتام عدسة العين تحت المحفظة الخلفي، يصبح التدخل الجراحي ضروريًا. غالبًا ما تُجرى في أواخر العشرينات. يجب توخي الحذر الشديد أثناء الجراحة بسبب ضعف الأربطة الهدبية 1, 5).
- مثبطات الأنهيدراز الكربوني: في حالات الوذمة البقعية الكيسية، قد يُستخدم أسيتازولاميد 250 ملغ 3 مرات يوميًا 1).
Q
هل فيتامين B6 فعال للجميع؟
A
تقدر نسبة الاستجابة بـ 5-30%، لذا ليس فعالًا لجميع المرضى 5). تعتمد الاستجابة لـ B6 على نوع طفرة OAT؛ فقد أظهرت طفرات مثل c.425-1G>A استجابة 3). بعد التشخيص، يُجرى اختبار علاجي لعدة أسابيع، ويتم تقييم الاستجابة بانخفاض الأورنيثين في البلازما.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية المرض التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية المرض التفصيلية”دور OAT وتأثير نقصه
Section titled “دور OAT وتأثير نقصه”OAT هو إنزيم يعتمد على PLP يحول الأورنيثين إلى غلوتامات نصف ألدهيد. يؤدي نقص OAT إلى تراكم ملحوظ للأورنيثين في البلازما، ولكن سبب تأثر الشبكية والمشيمية بشكل خاص لا يزال موضع عدة فرضيات 5).
5 فرضيات لتأثر الشبكية بشكل خاص
Section titled “5 فرضيات لتأثر الشبكية بشكل خاص”الفرضيات المطروحة لتفسير تأثر الشبكية بشكل خاص تشمل 5):
- السمية المباشرة للأورنيثين: تركيزات عالية من الأورنيثين سامة مباشرة لخلايا RPE. تمتص خلايا RPE الأورنيثين عبر ناقل الأحماض الأمينية الكاتيونية CAT-1.
- نقص البرولين: يؤدي نقص OAT إلى تعطيل تحويل الأورنيثين إلى برولين. يتم تثبيط دورة استقلاب البرولين بين RPE والمستقبلات الضوئية.
- شذوذ البولي أمين: يؤدي تراكم الأورنيثين إلى تغيير تخليق البولي أمين، مما يؤثر على تكاثر الخلايا وبقائها.
- الإجهاد التأكسدي الناتج عن نقص الجلوتاثيون: يؤثر نقص OAT على مسار تخليق الجلوتاثيون، مما يزيد من الإجهاد التأكسدي.
- نقص الكرياتين: يثبط تراكم الأورنيثين إنزيم AGAT (أرجينين: جلايسين أميدينو ترانسفيراز)، مما يقلل من تخليق الكرياتين5).
وجود متلازمة HHH (فرط أورنيثين الدم، فرط أمونيا الدم، بيلة هوموسيترولينية) التي تظهر فرط أورنيثين الدم ولكن بدون أعراض عينية يشير إلى أن سمية الأورنيثين وحدها لا يمكنها تفسير اعتلال الشبكية2).
الحالة المرضية الخاصة في فترة حديثي الولادة
Section titled “الحالة المرضية الخاصة في فترة حديثي الولادة”في الفئران التي تعاني من نقص OAT، تظهر في فترة حديثي الولادة نقصًا مميتًا في الأورنيثين وفرط أمونيا الدم8). في البشر أيضًا، في فترة حديثي الولادة، يعمل OAT في الأمعاء في اتجاه تخليق الأورنيثين، لذلك يؤدي نقص OAT بشكل متناقض إلى نقص الأورنيثين وفرط أمونيا الدم8). بعد مرحلة الرضاعة، يتحول وظيفة OAT إلى اتجاه التحلل، لذلك ينتقل إلى الحالة النمطية لـ GA بسبب تراكم الأورنيثين.
RPE هو موقع الإصابة الأول
Section titled “RPE هو موقع الإصابة الأول”نسيجيًا، RPE هو الموقع الذي يصاب أولاً، ثم ينتشر الضرر إلى المستقبلات الضوئية والصفيحة الشعرية المشيمية. يُعتقد أن نمط التقدم من المحيط إلى القطب الخلفي يعكس الاعتماد الأيضي المتبادل بين RPE والمستقبلات الضوئية.
7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)”العلاج الجيني
Section titled “العلاج الجيني”حاليًا، يُعتبر العلاج الجيني أكثر العلاجات المستقبلية الواعدة.
ناقش Bergen وآخرون أن العلاج الجيني باستخدام ناقل AAV الموضعي للعين واعد لـ GACR. يُشار إلى النجاح السريري للعلاج الجيني RPE65 (Luxturna®) كمثال مرجعي، ويُشار إلى أنه يمكن تطبيق نهج مماثل على GACR2).
- العلاج الجيني الموضعي للعين باستخدام AAV: يتم دراسة إدخال جين OAT الموضعي إلى RPE2, 5).
- العلاج الجيني المستهدف للكبد باستخدام AAV: يهدف إلى خفض الأورنيثين الجهازي عن طريق استعادة تعبير OAT في الكبد. تم تأكيد التأثير في نماذج الفئران2).
- العلاج ببدائل خلايا RPE: يتم دراسة العلاج ببدائل خلايا RPE المشتقة من iPSC2).
- علم البصريات الوراثي: يتم دراسة استخدام البروتينات الحساسة للضوء للاستفادة من الوظيفة البصرية المتبقية في الحالات المتقدمة5).
من المتوقع أن يستغرق التطبيق السريري أكثر من 10 سنوات2).
Q
متى يمكنني تلقي العلاج الجيني؟
A
في الوقت الحالي، لا يزال في مرحلة البحث ولم يصل إلى التقديم السريري العام. ناقش Bergen وآخرون الإمكانيات المستقبلية بناءً على النتائج في نماذج الفئران، ولكن من المتوقع أن يستغرق التطبيق السريري على البشر أكثر من 10 سنوات2). يُطلب الاستمرار في العلاج القياسي الحالي (النظام الغذائي، فيتامين B6، جراحة إعتام عدسة العين) مع انتظار تقدم البحث.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Horozoglu Ceran T, Sekeryapan Gediz B, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu Eye J. 2023;8(4):301-307.
- Bergen AA, Buijs MJN, ten Asbroek ALMA, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye? EMBO Mol Med. 2024;16(1):4-7.
- Molaei Ramshe S, Zardadi S, Alehabib E, et al. A Novel Ornithine Aminotransferase Splice Site Mutation Causes Vitamin B6-Responsive Gyrate Atrophy. J Ophthalmic Vis Res. 2024;19(1):118-132.
- Ju Y, Zong Y, Li X, et al. Mild Phenotypes of Gyrate Atrophy in a Heterozygous Carrier with One Variant Allele of OAT. Genes. 2024;15(8):1020.
- Buijs MJN, Balfoort BM, Brands MM, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected? Acta Ophthalmologica. 2025;103:e436-e455.
- Guan W, Wang G, Hu F, Peng X. Partial regression of foveoschisis following vitamin B6 supplementary therapy for gyrate atrophy in a Chinese girl. BMC Ophthalmology. 2021;21:93.
- Jena S, Tripathy K, Chawla R, Mansour AM. Ultrawide field imaging to document the progression of gyrate atrophy of the choroid and retina over 5 years. BMJ Case Rep. 2021;14:e244695.
- Kaczmarczyk A, Baker M, Diddle J, et al. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy. Mol Genet Metab Rep. 2022;31:100857.