Epidemiyoloji
Dünya genelinde görülme sıklığı: Yaklaşık 1:1,500,000 - 1:2,770,0004, 5)
Finlandiya: Kurucu etkisi nedeniyle 1:50,000 gibi yüksek sıklık5)
Jirat atrofi
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Jirat Atrofi Nedir?
Section titled “1. Jirat Atrofi Nedir?”Jirat atrofi (Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina; GACR), ornitin aminotransferaz (OAT) eksikliğine bağlı metabolik bir retina distrofisidir. OAT, B6 vitaminini (piridoksal fosfat; PLP) koenzim olarak kullanarak ornitini glutamat semialdehite dönüştürür. Bu eksiklik plazma ornitinini normalin 10-20 katına çıkarır ve koroid ile retinada ilerleyici atrofiye yol açar.
Epidemiyoloji ve Genetik
Section titled “Epidemiyoloji ve Genetik”Sorumlu Gen
OAT geni: Kromozom 10q26.13’te yer alır, 439 amino asit kodlar5)
Bilinen mutasyonlar: ClinVar’da 44 likely pathogenic ve 82 pathogenic mutasyon kayıtlıdır5)
Kalıtım şekli
Otozomal resesif kalıtım: Her iki ebeveynden mutasyonlu alel gereklidir
Taşıyıcılar: Heterozigot taşıyıcılar hafif fenotip gösterebilir4)
OAT geninde çok sayıda patojenik mutasyon bildirilmiştir, ancak genotip-fenotip korelasyonu henüz kurulmamıştır5). Vitamin B6’ya yanıt veren hasta oranının %5’ten sistematik derlemede %30’a kadar değiştiği bildirilmiştir5).
Q
Girat atrofi kalıtsal mıdır?
A
Otozomal resesif kalıtım nedeniyle, her iki ebeveyn de taşıyıcı ise çocuğun hastalığa yakalanma olasılığı %25’tir. Heterozigot taşıyıcılarda OAT mRNA’sı normalin yaklaşık %46’sına düşer ve hafif fenotip görülebilir4). Kalıtım konusunda endişe varsa genetik danışmanlık alınması önerilir.
2. Ana belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Ana belirtiler ve klinik bulgular”Sübjektif belirtiler
Section titled “Sübjektif belirtiler”Belirtilerin seyri yaşa göre gösterilmiştir.
| Yaş | Ana belirtiler |
|---|---|
| Çocukluğun son dönemi | Gece körlüğü ve yüksek miyopi |
| 10-20’li yaşlar | Görme alanı daralması ve katarakt |
| 40 yaş sonrası | Makula hasarı ve körlük |
- Gece körlüğü: İlk ortaya çıkan subjektif semptomdur ve genellikle çocukluğun sonlarında (yaklaşık 10 yaşına kadar) başlar.
- Yüksek miyopi: Ortalama sferik eşdeğer refraksiyon -8.96 D olarak bildirilmiştir ve diğer kalıtsal retina hastalıklarına kıyasla belirgin derecede yüksek miyopi gösterir5).
- Görme alanı daralması: Periferik atrofi ilerledikçe halka şeklinde skotom ve görme alanı daralması ortaya çıkar.
- Görme keskinliğinde azalma: Makuladaki hastalık ilerlemesi veya katarakt nedeniyle oluşur. Arka subkapsüler katarakt, 20’li yaşlara kadar hemen hemen tüm hastalarda görülür.
Klinik bulgular
Section titled “Klinik bulgular”Fundus bulguları
Section titled “Fundus bulguları”Erken evrelerde, retinanın orta periferinden uzak periferine kadar, sınırları belirgin yuvarlak-oval koroidoretinal atrofi lekeleri dağınık olarak ortaya çıkar. Bu, ‘jiroskop benzeri’ görünümün kaynağıdır. Takki sınıflamasına göre evre I-IV olarak sınıflandırılır7).
20’li yaşlardan itibaren bireysel atrofi lekeleri büyür ve birleşir, tarak benzeri sınırlar (scalloped border) oluşturarak arka kutba doğru ilerler. Hem retina pigment epiteli (RPE) hem de koroid kapiller tabakası etkilenir.
Foveoschisis
Section titled “Foveoschisis”Foveoschisis (makula retinoskizisi) bu hastalığın önemli bir komplikasyonudur1, 6, 7). Floresein anjiyografide sızıntı göstermemesi, onu CME’den ayırır.
Guan ve ark., 6 yaşındaki bir kız çocuğunda B6 vitamini tedavisi başlatıldıktan sonra merkezi fovea kalınlığının 645 μm’den 554 μm’ye düzeldiğini bildirdi6). Bu vaka, B6 vitamini ile foveoschisis’te iyileşme olduğunu düşündürmektedir.
Jena ve ark., üç kardeşte 5 yıllık ultra geniş alan fundus görüntüleme (UWFI) takibinde, merkezi fovea kalınlığındaki değişiklikleri ve evrelere göre atrofi ilerlemesini kaydetti7).
Sistemik bulgular ve komplikasyonlar
Section titled “Sistemik bulgular ve komplikasyonlar”- Bilişsel işlev bozukluğu: Hafif bilişsel işlev bozukluğu ve MRG’de beyin atrofisi bildirilmiştir.
- Kreatin eksikliği: Beyin ve kaslarda sekonder kreatin eksikliği oluşabilir5). Nörolojik semptomlar tüm hastaların %10’undan azında görülür5).
- Zinn zonüllerinde zayıflık: Lensi destekleyen Zinn zonülleri zayıflar ve psödofakodonez oluşabilir1).
Yanlış tanı riski
Section titled “Yanlış tanı riski”Retinitis pigmentosa (RP) ile yanlış tanı konulan vakalar bildirilmiştir1) ve plazma ornitin ölçümü kesin tanı için gereklidir (bkz. Tanı ve test yöntemleri).
Q
Hastalığın ilerleme hızı ne kadardır?
A
Elektroretinogram amplitüdünün yaklaşık 16 yıllık bir yarılanma ömrü ile azaldığı söylenmektedir. Jena ve ark. 5 yıllık UWFI takibinde atrofi ilerlemesini kaydetmiştir7) ve bireysel farklılıklar olmakla birlikte genellikle yavaş ilerler. Diyet tedavisine erken müdahale ilerlemeyi yavaşlatabilir.
3. Nedenler ve risk faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve risk faktörleri”Genetik arka plan
Section titled “Genetik arka plan”Hastalık, OAT geninin (10q26.13) her iki allelinde patojenik mutasyonlar oluşmasıyla ortaya çıkar. OAT, PLP’ye (piridoksal fosfat, B6 vitamininin aktif formu) bağımlı bir enzimdir, bu nedenle bazı mutasyonlarda B6 vitamini uygulaması OAT aktivitesini geri kazandırabilir.
Bildirilen başlıca mutasyon örnekleri aşağıda verilmiştir.
- c.425-1G>A (splice bölge mutasyonu): B6 vitaminine yanıt veren vakalarda tanımlanmıştır3)
- c.1186C>T / c.748C>T: Hafif fenotip gösteren heterozigot taşıyıcı vakalar4)
- c.251C>T / c.648+2T>G: Foveoschisis ile birlikte görülen bir çocuk vakası6)
- c.991C>T: Yenidoğan döneminde hiperamonyemi olarak ortaya çıkan bir vaka8)
Heterozigot taşıyıcılarda OAT mRNA’sı normalin yaklaşık %46’sına düşer ve hafif bir fenotip gösterebilir4). Anlamsız aracılı mRNA bozunmasının (NMD) GACR gelişim mekanizmasına katkıda bulunabileceği belirtilmiştir4).
Plazma ornitin düzeyi referansı
Section titled “Plazma ornitin düzeyi referansı”Plazma ornitin düzeyi, tanı ve tedavi etkinliğinin izlenmesi için bir gösterge olarak kullanılır.
| Durum | Ornitin düzeyi |
|---|---|
| Normal | 25–115 μM |
| Tipik GA | 400–1500 μM |
| Yenidoğan dönemi | Düşük → yüksek |
GA hastalarında ölçülen değerler olarak 1463,2 μM3), 1180 μM6) ve 1063 nmol/mL1) rapor edilmiştir.
Yaşa göre OAT işlev farklılıkları
Section titled “Yaşa göre OAT işlev farklılıkları”OAT’ın fizyolojik işlevinin yaşa göre farklılık göstermesi önemli bir noktadır.
- Yenidoğan dönemi: Bağırsakta OAT, ornitin sentezi yönünde çalışır. Eksikliği hipoornitinemi ve hiperamonyemiye yol açar8).
- Bebeklik sonrası dönem: OAT, ornitini parçalama yönünde çalışır. Eksiklik, ornitin birikimine ve GA’ya özgü hiperornitinemiye yol açar.
4. Tanı ve test yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve test yöntemleri”Tanı süreci
Section titled “Tanı süreci”GA tanısının temeli, plazma ornitininde belirgin yükselmenin (normalin 10-20 katı) doğrulanmasıdır. Gece körlüğü, yüksek miyopi ve karakteristik periferik atrofi lekeleri olan hastalarda mutlaka amino asit analizi yapılmalıdır.
Çeşitli testler
Section titled “Çeşitli testler”- Plazma amino asit analizi: Plazma ornitininde belirgin yükselme tanının temelidir. Normalin 10-20 katı (400-1500 µM ve üzeri) karakteristiktir.
- Fundus muayenesi: Periferden arka kutba ilerleyen keskin sınırlı atrofi lekeleri doğrulanır.
- Ultra geniş açılı fundus görüntüleme (UWFI): Periferik lezyonların genel görünümünü sağlar ve ilerleme takibinde faydalıdır7).
- Optik koherens tomografi (OCT): Foveoschisis tespiti ve foveal kalınlık takibi için kullanılır6).
- Elektroretinografi (ERG): Tam alan elektroretinografi ile çubuk ve koni fonksiyonlarındaki azalma kantitatif olarak değerlendirilir.
- Genetik analiz (WES/WGS): OAT genindeki patojenik varyantlar tanımlanır ve kesin tanıya ulaşılır3, 4).
Ayırıcı tanı
Section titled “Ayırıcı tanı”| Hastalık | Ayırt edici noktalar |
|---|---|
| Koroidermi | RPE pigmentsiz • X’e bağlı |
| Retinitis pigmentoza | Kemik cisimciği benzeri pigment birikimi |
| Kaldırım taşı dejenerasyonu | Arka kutba uzanmaz |
Plazma ornitin ölçümü, GA’yı bu hastalıklardan ayırt etmek için en önemli testtir. RP ile yanlış tanı konulan vakalar bildirilmiştir 1) ve periferik atrofik lekeleri olan hastalarda mutlaka ornitin düzeyi kontrol edilmelidir.
Q
Retinitis pigmentozadan nasıl ayırt edilir?
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”GA tedavisinde amaç, plazma ornitinini düşürerek retina dejenerasyonunun ilerlemesini yavaşlatmaktır.
Diyet tedavisi
Düşük proteinli, arginin kısıtlı diyet: Ornitinin öncüsü olan arginin alımını kısıtlayarak plazma ornitinini düşürür.
Uyum: Uzun süreli devam ettirme genellikle zordur 6, 7). Diyetisyen tarafından sürekli destek gereklidir.
B6 Vitamini
Doz: B6’ya yanıt veren olgularda yüksek doz B6 vitamini (örn. 500 mg/gün) ile ornitin düşüşü ve foveoskizis iyileşmesi bildirilmiştir 6).
Yanıt oranı: %5 ile %30 arasında değişir 5). Mutasyon tipine bağlıdır.
Kreatin Takviyesi
Amaç: OAT eksikliği nedeniyle AGAT inhibe olur ve beyin ile kasta sekonder kreatin eksikliği oluşur 5).
Etki: Kreatin takviyesi ile sistemik komplikasyonların düzeltilmesi hedeflenir.
Diyet Tedavisinin Detayları
Section titled “Diyet Tedavisinin Detayları”- Arginin kısıtlı diyet (düşük proteinli diyet): Ornitin öncüsü olan arginin kısıtlanır. Uzun süreli devam ile plazma ornitini düşer ve retina dejenerasyonunun ilerlemesinin yavaşlaması beklenir. Uyumun sağlanması en büyük zorluktur 6, 7).
- L-lizin 10-15 g/gün: Arginin ile taşıyıcı için rekabet eden L-lizin uygulaması ile ornitinin %21-31 oranında düştüğü bildirilmiştir 5).
B6 Vitamini Tedavisi
Section titled “B6 Vitamini Tedavisi”B6 vitamini (piridoksin), OAT’nin koenzimi PLP’nin öncüsüdür. B6’ya yanıt veren mutasyonlara sahip hastalarda B6 vitamini uygulaması OAT aktivitesini geri kazandırır.
Splays bölgesi mutasyonu c.425-1G>A olan bir hastaya 3 ay boyunca düşük proteinli diyet ve B6 vitamini verildiğinde plazma ornitini %44 azalmıştır 3).
c.251C>T/c.648+2T>G mutasyonlarına sahip 6 yaşındaki bir kız çocuğuna 9 ay boyunca diyet tedavisi ve B6 vitamini uygulanmış, ornitin düzeyi 257.92 μM’den 132.71 μM’ye düşmüştür. Ayrıca OCT’de foveal kalınlık 645 μm’den 554 μm’ye iyileşmiştir 6).
Tüm hastalar B6 vitaminine yanıt vermez. Yanıt oranı %5-30 arasında değişir 5). Önce yüksek doz B6 vitamini birkaç hafta uygulanır ve plazma ornitin düzeyindeki değişimle yanıt değerlendirilir.
Katarakt ve Makula Komplikasyonlarının Tedavisi
Section titled “Katarakt ve Makula Komplikasyonlarının Tedavisi”- Katarakt cerrahisi: Arka subkapsüler katarakt ilerlemişse cerrahi endikedir. Genellikle 20’li yaşların sonlarında yapılır. Cerrahi sırasında zonüllerin kırılganlığına yeterince dikkat edilmelidir 1, 5).
- Karbonik anhidraz inhibitörleri: Kistoid makula ödemi olan vakalarda asetazolamid 250 mg günde 3 kez kullanılabilir 1).
Q
B6 vitamini herkeste etkili midir?
A
Yanıt oranı tahminen %5-30’dur ve tüm hastalarda etkili değildir 5). B6 yanıtı OAT mutasyon tipine bağlıdır; örneğin splice bölge mutasyonu c.425-1G>A yanıt göstermiştir 3). Tanı sonrası birkaç haftalık deneme tedavisi yapılır ve plazma ornitin düşüşü ile yanıt değerlendirilir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”OAT’nin Rolü ve Eksikliğinin Etkileri
Section titled “OAT’nin Rolü ve Eksikliğinin Etkileri”OAT, ornitini glutamat semialdehite dönüştüren PLP bağımlı bir enzimdir. OAT eksikliği plazma ornitininde belirgin birikime yol açar, ancak retina ve koroidin neden spesifik olarak hasar gördüğüne dair çeşitli hipotezler öne sürülmüştür 5).
Retina Spesifik Hasar için 5 Hipotez
Section titled “Retina Spesifik Hasar için 5 Hipotez”Retinanın spesifik olarak hasar görmesini açıklamak için aşağıdaki hipotezler öne sürülmüştür 5):
- Ornitin direkt toksisitesi: Yüksek ornitin konsantrasyonu RPE hücreleri için direkt toksiktir. RPE, ornitini katyonik amino asit taşıyıcısı CAT-1 aracılığıyla alır.
- Prolin eksikliği: OAT eksikliği nedeniyle ornitinin proline dönüşümü bozulur. RPE ve fotoreseptörler arasındaki prolin metabolizma döngüsü engellenir.
- Poliamin anormalliği: Ornitin birikimi poliamin sentezini değiştirerek hücre çoğalmasını ve sağkalımını etkiler.
- Glutatyon eksikliğine bağlı oksidatif stres: OAT eksikliği glutatyon sentez yolunu etkileyerek oksidatif stresi artırır.
- Kreatin eksikliği: Ornitin birikimi AGAT’ı (arginin:glisin amidinotransferaz) inhibe ederek kreatin sentezini azaltır5).
Hiperornitinemi gösteren ancak oküler semptomları olmayan HHH sendromunun (hiperornitinemi, hiperamonyemi, homositrülinüri) varlığı, ornitin toksisitesinin tek başına retinal hasarı açıklayamayacağını düşündürmektedir2).
Yenidoğan dönemindeki özel durum
Section titled “Yenidoğan dönemindeki özel durum”OAT nakavt farelerde yenidoğan döneminde ölümcül hipoornitinemi ve hiperamonyemi görülür8). İnsanlarda da yenidoğan döneminde OAT bağırsakta ornitin sentezi yönünde çalıştığından, OAT eksikliği paradoksal olarak hipoornitinemi ve hiperamonyemiye neden olur8). Bebeklik döneminden sonra OAT işlevi yıkım yönüne döner ve ornitin birikimi ile tipik GA fenotipine geçilir.
RPE ilk hasar bölgesi
Section titled “RPE ilk hasar bölgesi”Histolojik olarak RPE ilk hasarlanan yapıdır, ardından hasar fotoreseptörlere ve koroid kapiller tabakasına yayılır. Periferden arka kutba ilerleme paterni, RPE ve fotoreseptörler arasındaki metabolik karşılıklı bağımlılığı yansıttığı düşünülmektedir.
7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifi (araştırma aşamasındaki raporlar)
Section titled “7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifi (araştırma aşamasındaki raporlar)”Gen tedavisi
Section titled “Gen tedavisi”Şu anda en umut verici gelecekteki tedavi yöntemi olarak gen tedavisi dikkat çekmektedir.
Bergen ve arkadaşları, oküler lokal AAV vektörü kullanılarak yapılan gen terapisinin GACR için umut verici olduğunu tartıştı. RPE65 gen terapisinin (Luxturna®) klinik başarısı referans bir örnek olarak gösterilmiş ve benzer bir yaklaşımın GACR’ye uygulanabileceği belirtilmiştir2).
- Oküler lokal AAV gen terapisi: RPE’ye lokal OAT gen transferi araştırılmaktadır2, 5).
- Karaciğer hedefli AAV gen terapisi: Karaciğerde OAT ekspresyonunun geri kazanılmasıyla sistemik ornitin düşüşü hedeflenir. Fare modelinde etkinlik doğrulanmıştır2).
- RPE hücre replasman tedavisi: iPSC (indüklenmiş pluripotent kök hücre) kaynaklı RPE hücreleri ile replasman tedavisi araştırılmaktadır2).
- Optogenetik: İlerlemiş vakalarda ışığa duyarlı proteinler kullanılarak kalan görsel fonksiyonun kullanılması araştırılmaktadır5).
Klinik uygulamanın on yıldan fazla süreceği tahmin edilmektedir2).
Q
Gen terapisini ne zaman alabilirim?
A
Şu anda araştırma aşamasındadır ve genel klinik kullanıma sunulmamıştır. Bergen ve arkadaşları fare modelindeki sonuçlara dayanarak gelecekteki potansiyeli tartışmış olsa da, insanlarda klinik uygulamanın on yıldan fazla süreceği tahmin edilmektedir2). Araştırmaların ilerlemesini beklerken mevcut standart tedaviye (diyet, B6 vitamini, katarakt cerrahisi) devam edilmesi önerilir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Horozoglu Ceran T, Sekeryapan Gediz B, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu Eye J. 2023;8(4):301-307.
- Bergen AA, Buijs MJN, ten Asbroek ALMA, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye? EMBO Mol Med. 2024;16(1):4-7.
- Molaei Ramshe S, Zardadi S, Alehabib E, et al. A Novel Ornithine Aminotransferase Splice Site Mutation Causes Vitamin B6-Responsive Gyrate Atrophy. J Ophthalmic Vis Res. 2024;19(1):118-132.
- Ju Y, Zong Y, Li X, et al. Mild Phenotypes of Gyrate Atrophy in a Heterozygous Carrier with One Variant Allele of OAT. Genes. 2024;15(8):1020.
- Buijs MJN, Balfoort BM, Brands MM, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected? Acta Ophthalmologica. 2025;103:e436-e455.
- Guan W, Wang G, Hu F, Peng X. Partial regression of foveoschisis following vitamin B6 supplementary therapy for gyrate atrophy in a Chinese girl. BMC Ophthalmology. 2021;21:93.
- Jena S, Tripathy K, Chawla R, Mansour AM. Ultrawide field imaging to document the progression of gyrate atrophy of the choroid and retina over 5 years. BMJ Case Rep. 2021;14:e244695.
- Kaczmarczyk A, Baker M, Diddle J, et al. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy. Mol Genet Metab Rep. 2022;31:100857.