Epidemiologia
Incidência mundial: Cerca de 1:1.500.000 a 1:2.770.0004, 5)
Finlândia: Efeito fundador resulta em alta incidência de 1:50.0005)
Atrofia girata
Pontos-chave
Seção intitulada “Pontos-chave”1. O que é Atrofia Girata?
Seção intitulada “1. O que é Atrofia Girata?”A Atrofia Girata da Coroide e Retina (Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina; GACR) é uma distrofia retiniana metabólica causada pela deficiência de ornitina aminotransferase (OAT). A OAT usa vitamina B6 (fosfato de piridoxal; PLP) como coenzima para converter ornitina em glutamato semialdeído. Essa deficiência eleva a ornitina plasmática para 10-20 vezes o normal, resultando em atrofia progressiva da coroide e retina.
Epidemiologia e Genética
Seção intitulada “Epidemiologia e Genética”Gene Causador
Gene OAT: Localizado no cromossomo 10q26.13, codifica 439 aminoácidos5)
Mutações conhecidas: ClinVar registra 44 mutações provavelmente patogênicas e 82 patogênicas5)
Padrão de herança
Herança autossômica recessiva: necessidade de alelos mutantes de ambos os pais
Portadores: portadores heterozigotos podem apresentar fenótipos leves 4)
Muitas mutações patogênicas no gene OAT foram relatadas, mas a correlação genótipo-fenótipo não está estabelecida 5). A proporção de pacientes responsivos à vitamina B6 varia de 5% a 30% em revisões sistemáticas 5).
Q
A atrofia girata é hereditária?
A
Devido à herança autossômica recessiva, se ambos os pais são portadores, o risco de a criança ser afetada é de 25%. Portadores heterozigotos têm mRNA OAT reduzido para cerca de 46% do normal e podem apresentar fenótipos leves 4). Aconselhamento genético é recomendado se houver preocupação com a hereditariedade.
2. Principais sintomas e achados clínicos
Seção intitulada “2. Principais sintomas e achados clínicos”Sintomas subjetivos
Seção intitulada “Sintomas subjetivos”A evolução dos sintomas por idade é mostrada abaixo.
| Idade | Principais sintomas |
|---|---|
| Final da infância | Cegueira noturna, miopia alta |
| 10-20 anos | Estreitamento do campo visual, catarata |
| Após os 40 anos | Degeneração macular e cegueira |
- Cegueira noturna: Primeiro sintoma subjetivo a aparecer, geralmente no final da infância (até cerca de 10 anos de idade).
- Miopia elevada: O equivalente esférico médio é relatado como -8,96 D, apresentando miopia acentuadamente alta em comparação com outras doenças retinianas hereditárias5).
- Estreitamento do campo visual: Com a progressão da atrofia periférica, surgem escotoma anular e estreitamento do campo visual.
- Diminuição da acuidade visual: Ocorre devido à progressão da lesão na mácula ou catarata. A catarata subcapsular posterior aparece em quase todos os pacientes até os 20 anos.
Achados clínicos
Seção intitulada “Achados clínicos”Achados de fundo de olho
Seção intitulada “Achados de fundo de olho”Nos estágios iniciais, aparecem manchas de atrofia coriorretiniana arredondadas a ovais, com bordas nítidas, dispersas da região periférica média à periferia distante da retina. Esta é a origem da aparência “girada” (gyrate). Os estágios são classificados de I a IV pela classificação de Takki7).
A partir dos 20 anos, as manchas de atrofia individuais aumentam e se fundem, progredindo em direção ao polo posterior com bordas em forma de leque (scalloped border). Tanto o epitélio pigmentar da retina (EPR) quanto a lâmina coriocapilar são afetados.
Foveosquise (foveoschisis)
Seção intitulada “Foveosquise (foveoschisis)”A foveosquise (separação da retina macular) é uma complicação importante desta doença1, 6, 7). Diferencia-se do edema macular cistóide (EMC) por não apresentar vazamento na angiografia fluoresceínica.
Guan et al. relataram o caso de uma menina de 6 anos cuja espessura foveal melhorou de 645 μm para 554 μm após o início da terapia com vitamina B66). Este caso sugere melhora da foveosquise com vitamina B6.
Jena et al. realizaram acompanhamento de 5 anos com imagem ultra-ampla (UWFI) em três irmãos, registrando variações na espessura foveal e progressão da atrofia por estágio7).
Achados sistêmicos e complicações
Seção intitulada “Achados sistêmicos e complicações”- Disfunção cognitiva: Foram relatados comprometimento cognitivo leve e atrofia cerebral na RM.
- Deficiência de creatina: Pode ocorrer deficiência secundária de creatina no cérebro e músculos 5). Os sintomas neurológicos ocorrem em menos de 10% de todos os pacientes 5).
- Zônula frágil: As zônulas que sustentam o cristalino podem enfraquecer, causando pseudofacodonese 1).
Risco de diagnóstico incorreto
Seção intitulada “Risco de diagnóstico incorreto”Foram relatados casos diagnosticados erroneamente como retinose pigmentar (RP) 1), e a medição da ornitina plasmática é essencial para o diagnóstico definitivo (consulte Diagnóstico e Métodos de Exame).
Q
Qual a velocidade de progressão da doença?
A
A amplitude do eletrorretinograma diminui com meia-vida de aproximadamente 16 anos. Jena et al. registraram progressão da atrofia em acompanhamento de UWFI por 5 anos 7), e embora haja variação individual, geralmente progride lentamente. A intervenção precoce com terapia dietética pode retardar a progressão.
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”Histórico genético
Seção intitulada “Histórico genético”A doença é causada por mutações patogênicas em ambos os alelos do gene OAT (10q26.13). Como a OAT é uma enzima dependente de PLP (fosfato de piridoxal, forma ativa da vitamina B6), algumas mutações podem restaurar a atividade da OAT com administração de vitamina B6.
Abaixo estão exemplos das principais mutações relatadas.
- c.425-1G>A (mutação no sítio de splicing): Identificada em um caso que mostrou resposta à vitamina B6 3)
- c.1186C>T / c.748C>T: Caso de portador heterozigoto que apresentou fenótipo leve 4)
- c.251C>T / c.648+2T>G: Caso pediátrico com foveosquise 6)
- c.991C>T: Caso que se apresentou como hiperamonemia no período neonatal 8)
Em portadores heterozigotos, o mRNA da OAT diminui para cerca de 46% do normal, podendo apresentar fenótipo leve 4). A degradação de mRNA sem sentido (NMD) foi apontada como um possível contribuinte para o mecanismo de desenvolvimento da GACR 4).
Valor de referência da ornitina plasmática
Seção intitulada “Valor de referência da ornitina plasmática”O nível de ornitina plasmática é um indicador para diagnóstico e monitoramento da eficácia do tratamento.
| Condição | Nível de Ornitina |
|---|---|
| Normal | 25–115 μM |
| GA Típico | 400–1500 μM |
| Período neonatal | Baixo → Alto |
Valores medidos em pacientes com GA foram relatados como 1463,2 μM 3), 1180 μM 6) e 1063 nmol/mL 1).
Diferença na função da OAT conforme a idade
Seção intitulada “Diferença na função da OAT conforme a idade”É importante que a função fisiológica da OAT difere conforme a idade.
- Período neonatal: No intestino, a OAT atua na direção da síntese de ornitina. A deficiência causa hipoornitinemia e hiperamonemia 8).
- Após a infância: A OAT funciona na direção da degradação da ornitina. A deficiência leva ao acúmulo de ornitina, resultando em hiperornitinemia característica da AG.
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”Fluxo do diagnóstico
Seção intitulada “Fluxo do diagnóstico”O cerne do diagnóstico da AG é a confirmação da elevação acentuada da ornitina plasmática (10 a 20 vezes o normal). Em pacientes com cegueira noturna, miopia alta e manchas atróficas periféricas características, a análise de aminoácidos deve ser realizada.
Vários exames
Seção intitulada “Vários exames”- Análise de aminoácidos plasmáticos: A elevação acentuada da ornitina plasmática é a base do diagnóstico. Caracteriza-se por um aumento de 10 a 20 vezes o valor normal (400-1500 μM ou mais).
- Exame de fundo de olho: Confirmam-se manchas atróficas de bordas nítidas que progridem da periferia para o polo posterior.
- Fotografia de fundo de olho ultra-angular (UWFI): Mostra a imagem completa das lesões periféricas, sendo útil para monitoramento da progressão 7).
- Tomografia de coerência óptica (OCT): Utilizada para detectar foveosquise e monitorar a espessura foveal 6).
- Eletrorretinografia (ERG): A ERG de campo total é usada para avaliar quantitativamente a diminuição da função dos bastonetes e cones.
- Análise genética (WES/WGS): Mutações patogênicas no gene OAT são identificadas para chegar ao diagnóstico definitivo 3, 4).
Diagnóstico diferencial
Seção intitulada “Diagnóstico diferencial”| Doença | Ponto de diferenciação |
|---|---|
| Coroidermia | Sem pigmento do EPR, ligado ao X |
| Retinite pigmentosa | Depósitos pigmentares em espículas ósseas |
| Degeneração em calçamento | Não se estende ao polo posterior |
A medição da ornitina plasmática é o teste mais importante para diferenciar a GA dessas doenças. Casos de diagnóstico errôneo como RP foram relatados 1), portanto, o nível de ornitina deve ser verificado em pacientes com manchas atróficas periféricas.
Q
Como diferenciar da retinite pigmentosa?
A
A medição da ornitina plasmática é decisiva. Na GA, há hiperornitinemia grave com níveis 10-20 vezes o normal, enquanto na RP os níveis de ornitina são normais 1). No exame de fundo de olho, depósitos pigmentares em espículas ósseas são característicos da RP, enquanto na GA predominam manchas atróficas de bordas nítidas.
5. Tratamento padrão
Seção intitulada “5. Tratamento padrão”O tratamento da GA visa retardar a progressão da degeneração retiniana reduzindo a ornitina plasmática.
Terapia dietética
Dieta hipoproteica e restrita em arginina: Restringir a ingestão de arginina, precursora da ornitina, para reduzir a ornitina plasmática.
Adesão: Frequentemente difícil de manter a longo prazo 6, 7). É necessário apoio contínuo de um nutricionista.
Vitamina B6
Dosagem: Em casos responsivos à B6, a administração de altas doses de vitamina B6 (ex.: 500 mg/dia) foi relatada para reduzir a ornitina e melhorar a foveosquise 6).
Taxa de resposta: Varia de 5 a 30% 5). Determinada pelo tipo de mutação.
Suplementação de Creatina
Objetivo: A deficiência de OAT inibe a AGAT, causando deficiência secundária de creatina no cérebro e músculos 5).
Efeito: A suplementação de creatina visa corrigir complicações sistêmicas.
Detalhes da Terapia Dietética
Seção intitulada “Detalhes da Terapia Dietética”- Dieta restrita em arginina (dieta hipoproteica): Restringe a arginina, precursora da ornitina. Espera-se que a adesão a longo prazo reduza a ornitina plasmática e retarde a progressão da degeneração retiniana. Manter a adesão é o maior desafio 6, 7).
- L-lisina 10–15 g/dia: A administração de L-lisina, que compete com a arginina pelo transportador, foi relatada para reduzir a ornitina em 21–31% 5).
Terapia com Vitamina B6
Seção intitulada “Terapia com Vitamina B6”A vitamina B6 (piridoxina) é precursora do PLP, coenzima da OAT. Em pacientes com mutações responsivas à B6, a administração de vitamina B6 restaura a atividade da OAT.
Em um paciente com mutação no sítio de splicing c.425-1G>A, a administração de dieta hipoproteica e vitamina B6 por 3 meses reduziu a ornitina plasmática em 44% 3).
Em uma menina de 6 anos com mutações c.251C>T/c.648+2T>G, a terapia dietética e vitamina B6 por 9 meses reduziu a ornitina de 257,92 μM para 132,71 μM. Além disso, a OCT mostrou melhora na espessura foveal de 645 μm para 554 μm 6).
Nem todos os pacientes são responsivos à vitamina B6. As taxas de resposta variam de 5 a 30% 5). Primeiro, altas doses de vitamina B6 são administradas por algumas semanas, e a responsividade é determinada pela mudança nos níveis de ornitina plasmática.
Tratamento da Catarata e Complicações Maculares
Seção intitulada “Tratamento da Catarata e Complicações Maculares”- Cirurgia de Catarata: Se a catarata subcapsular posterior estiver avançada, a cirurgia é indicada. Geralmente é realizada no final dos 20 anos. A cirurgia deve ser feita com cuidado devido à fragilidade das zônulas de Zinn 1, 5).
- Inibidores da Anidrase Carbônica: Em casos de edema macular cistóide, pode-se usar acetazolamida 250 mg 3 vezes ao dia 1).
Q
A vitamina B6 é eficaz para todos?
A
A taxa de resposta é estimada em 5-30%, portanto não é eficaz para todos os pacientes 5). A responsividade à B6 depende do tipo de mutação do OAT; mutações como c.425-1G>A mostraram resposta 3). Após o diagnóstico, realize um teste terapêutico de algumas semanas e avalie a resposta pela redução da ornitina plasmática.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado da Doença
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado da Doença”Papel do OAT e Efeitos da Deficiência
Seção intitulada “Papel do OAT e Efeitos da Deficiência”OAT é uma enzima dependente de PLP que converte ornitina em glutamato semialdeído. A deficiência de OAT leva ao acúmulo acentuado de ornitina plasmática, mas por que a retina e a coroide são especificamente afetadas ainda é objeto de várias hipóteses 5).
5 Hipóteses para o Dano Específico da Retina
Seção intitulada “5 Hipóteses para o Dano Específico da Retina”As hipóteses propostas para explicar o dano específico da retina incluem 5):
- Toxicidade Direta da Ornitina: Altas concentrações de ornitina são diretamente tóxicas para as células do EPR. O EPR capta ornitina através do transportador de aminoácidos catiônicos CAT-1.
- Deficiência de Prolina: A deficiência de OAT prejudica a conversão de ornitina em prolina. O ciclo metabólico da prolina entre o EPR e os fotorreceptores é inibido.
- Anormalidade de Poliaminas: O acúmulo de ornitina altera a síntese de poliaminas, afetando a proliferação e sobrevivência celular.
- Estresse Oxidativo por Deficiência de Glutationa: A deficiência de OAT afeta a via de síntese de glutationa, aumentando o estresse oxidativo.
- Deficiência de Creatina: O acúmulo de ornitina inibe a AGAT (arginina:glicina amidinotransferase), reduzindo a síntese de creatina5).
A existência da síndrome HHH (hiperornitinemia, hiperamonemia, homocitrulinúria) que apresenta hiperornitinemia mas sem sintomas oculares sugere que a toxicidade da ornitina sozinha não pode explicar a degeneração retiniana2).
Condição Patológica Especial no Período Neonatal
Seção intitulada “Condição Patológica Especial no Período Neonatal”Em camundongos knockout para OAT, ocorre hipoornitinemia e hiperamonemia fatais no período neonatal8). Em humanos também, no período neonatal, a OAT funciona no intestino na direção da síntese de ornitina, portanto a deficiência de OAT paradoxalmente causa hipoornitinemia e hiperamonemia8). Após a infância, a função da OAT muda para a direção de degradação, levando à transição para a patologia típica da GA devido ao acúmulo de ornitina.
EPR como Primeiro Local de Lesão
Seção intitulada “EPR como Primeiro Local de Lesão”Histologicamente, o EPR é o primeiro local a ser danificado, depois a lesão se espalha para os fotorreceptores e a lâmina coriocapilar. Acredita-se que o padrão de progressão da periferia para o polo posterior reflita a interdependência metabólica entre o EPR e os fotorreceptores.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Seção intitulada “7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)”Terapia Gênica
Seção intitulada “Terapia Gênica”Atualmente, a terapia gênica é considerada a terapia futura mais promissora.
Bergen et al. discutiram que a terapia gênica usando vetor AAV local no olho é promissora para GACR. O sucesso clínico da terapia gênica RPE65 (Luxturna®) serve como exemplo de referência, e é apontado que uma abordagem semelhante pode ser aplicada ao GACR2).
- Terapia gênica AAV local no olho: A introdução local do gene OAT no RPE está sendo estudada2, 5).
- Terapia gênica AAV direcionada ao fígado: Visa reduzir a ornitina sistêmica restaurando a expressão de OAT no fígado. O efeito foi confirmado em modelos de camundongos2).
- Terapia de substituição de células RPE: A terapia de substituição de células RPE derivadas de iPSC está sendo estudada2).
- Optogenética: O uso de proteínas fotossensíveis para aproveitar a função visual residual em casos avançados está sendo estudado5).
Estima-se que a aplicação clínica levará mais de 10 anos2).
Q
Quando poderei receber a terapia gênica?
A
Atualmente, ainda está em fase de pesquisa e não está disponível para prática clínica geral. Bergen et al. discutiram o potencial futuro com base em resultados em modelos de camundongos, mas a aplicação clínica em humanos deve levar mais de 10 anos2). Recomenda-se continuar o tratamento padrão atual (dieta, vitamina B6, cirurgia de catarata) enquanto se aguarda o progresso da pesquisa.
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Horozoglu Ceran T, Sekeryapan Gediz B, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu Eye J. 2023;8(4):301-307.
- Bergen AA, Buijs MJN, ten Asbroek ALMA, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye? EMBO Mol Med. 2024;16(1):4-7.
- Molaei Ramshe S, Zardadi S, Alehabib E, et al. A Novel Ornithine Aminotransferase Splice Site Mutation Causes Vitamin B6-Responsive Gyrate Atrophy. J Ophthalmic Vis Res. 2024;19(1):118-132.
- Ju Y, Zong Y, Li X, et al. Mild Phenotypes of Gyrate Atrophy in a Heterozygous Carrier with One Variant Allele of OAT. Genes. 2024;15(8):1020.
- Buijs MJN, Balfoort BM, Brands MM, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected? Acta Ophthalmologica. 2025;103:e436-e455.
- Guan W, Wang G, Hu F, Peng X. Partial regression of foveoschisis following vitamin B6 supplementary therapy for gyrate atrophy in a Chinese girl. BMC Ophthalmology. 2021;21:93.
- Jena S, Tripathy K, Chawla R, Mansour AM. Ultrawide field imaging to document the progression of gyrate atrophy of the choroid and retina over 5 years. BMJ Case Rep. 2021;14:e244695.
- Kaczmarczyk A, Baker M, Diddle J, et al. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy. Mol Genet Metab Rep. 2022;31:100857.