A síndrome do cone S aumentado (Enhanced S-Cone Syndrome; ESCS) é uma doença degenerativa retiniana progressiva autossômica recessiva caracterizada pela perda de bastonetes (fotorreceptores responsáveis pela visão noturna) e proliferação anormal de cones S (cones sensíveis à luz azul de comprimento de onda curto). Foi relatada pela primeira vez por Marmor e Jacobson em 1990 1).
O principal gene responsável é o NR2E3 (15q22.32; superfamília de receptores nucleares), com mais de 75 mutações identificadas 2). Além do NR2E3, mutações no NRL (Neural Retina Leucine zipper) também podem causar o mesmo fenótipo 1, 3).
A síndrome de Goldmann-Favre (GFS) é considerada um fenótipo dentro do mesmo espectro da ESCS 3), e foram relatados casos de confusão diagnóstica entre elas por décadas. García Caride et al. (2021) relataram um caso acompanhado por 30 anos com diagnóstico errôneo de atrofia girata, posteriormente confirmado como ESCS com mutação homozigótica NRL: c.238C>T (p.Gln80*) 3).
Na retina normal, os cones S constituem cerca de 8-10% do total de cones. Em tecido retiniano post-mortem de ESCS, foi relatado que aproximadamente 92% dos fotorreceptores eram cones S 2), destacando o grau de proliferação anormal.
Atualmente, são consideradas fenótipos dentro do mesmo espectro da doença. Compartilham mutações genéticas comuns em NR2E3/NRL e achados característicos no eletrorretinograma. Há grande sobreposição clínica, e casos de confusão diagnóstica foram relatados no passado 3).
Achados de Fundo de Olho
Pigmentação em forma de moeda: Achado típico presente em cerca de 85% dos pacientes1).
Esquise macular: Separação entre as camadas internas da retina. Achado principal confirmável por Tomografia de Coerência Óptica (OCT)1, 2, 4).
Vasos retinianos tortuosos: Padrão anormal de trajeto vascular2).
Catarata subcapsular posterior: Complica casos avançados3).
Achados de Imagem e Exames
SD-OCT: Mostra esquise macular, espessamento retiniano e estrutura de dupla camada característica1).
FAF (Autofluorescência de Fundo): Anel duplo hiperautofluorescente (double hyperautofluorescent ring) característico2).
Achados vítreos: Presença de células no vítreo1).
EMC (Edema Macular Cistóide): Aparece como uma forma de alteração macular1, 4).
da Palma et al. (2023) relataram uma mulher de 33 anos com ESCS que apresentou anel duplo hiperautofluorescente na FAF2). Esse padrão de anel foi registrado em uma paciente com mutação NR2E3 (p.Arg309Gly), e o diagnóstico foi confirmado por painel genético de 322 genes.
A acuidade visual diminui com a progressão da doença, mas há grande variação individual. Cerca de 30% dos pacientes apresentam acuidade visual de 20/100 (0,1) ou menos. A esquise macular e o edema macular cistóide (EMC) são frequentemente os principais fatores de diminuição da acuidade visual. Consulte também a seção “Diagnóstico e Métodos de Exame” para mais detalhes.
Resumo dos genes causadores da ESCS e mecanismo da doença.
| Gene | Locus Cromossômico | Função Principal |
|---|---|---|
| NR2E3 | 15q22.32 | Supressão de genes de cone em células precursoras de bastonete |
| NRL | — | Controle transcricional da diferenciação de fotorreceptores |
NR2E3 funciona como um fator de transcrição que suprime a diferenciação em cones nas células precursoras de bastonetes durante o desenvolvimento1). Mutações nesse gene prejudicam a diferenciação em bastonetes, e os fotorreceptores se diferenciam excessivamente em cones S (via padrão)1). Mais de 75 mutações patogênicas foram relatadas no NR2E32), e a substituição de aminoácido p.Arg309Gly demonstrou reduzir a estabilidade da proteína2).
Mutações em NRL (ex.: c.238C>T; p.Gln80* homozigoto) também produzem o mesmo fenótipo3). NRL é um fator de transcrição a montante do NR2E3 e é essencial para induzir a diferenciação em bastonetes.
Como o padrão de herança é autossômico recessivo, casos foram relatados em famílias com casamento consanguíneo4).
A eletrorretinografia é o exame mais importante e característico no diagnóstico de ESCS.
Os seguintes achados são considerados patognomônicos para ESCS1):
Em casos atípicos, foram relatados ERG de bastonetes normais, com o primeiro relato mostrando ERG de bastonetes normal em ESCS2). A existência desses casos atípicos destaca a importância de testes genéticos abrangentes.
| Exame | Principais Achados |
|---|---|
| SD-OCT | Esquise macular, espessamento retiniano, estrutura de duas camadas |
| FAF | Anel duplo de hiperfluorescência |
| AOSLO | Densidade de cones 2 a 3 vezes o normal |
AOSLO (Oftalmoscópio a Laser de Varredura com Óptica Adaptativa) permite a visualização in vivo do mosaico de cones na ESCS, demonstrando que a densidade de cones é 2 a 3 vezes maior que a dos controles normais1). Por outro lado, a densidade total de fotorreceptores é menor que o normal, sugerindo que apenas uma parte dos fotorreceptores é convertida para o tipo cone1).
A doença mais importante no diagnóstico diferencial é a atrofia girata (gyrate atrophy). Ambas as doenças apresentam achados fundoscópicos semelhantes (pigmentação em forma de moeda e cegueira noturna), mas na atrofia girata, os níveis sanguíneos de ornitina estão elevados. Na ESCS, os níveis de ornitina são normais, sendo este o principal ponto de diferenciação3). O caso de García Caride ilustra que o diagnóstico incorreto persistiu por 30 anos devido à omissão do valor normal de ornitina3).
Os achados característicos do eletrorretinograma (semelhança das ondas de adaptação ao escuro e claro, e ausência de resposta dos bastonetes) são considerados específicos da ESCS1). A dosagem de ornitina sérica exclui a atrofia girata, e o painel genético confirma mutações nos genes NR2E3/NRL2, 3). Em casos atípicos, o ERG de bastonetes pode estar preservado, tornando o teste genético ainda mais importante.
Atualmente, não há tratamento curativo para a ESCS. O tratamento é principalmente sintomático e voltado para as complicações.
Tratamento Medicamentoso
Inibidores da Anidrase Carbônica (IAC): Primeira linha para esquizese macular e edema macular cistóide. Utiliza-se acetazolamida 500 mg/dia via oral2) ou colírio de dorzolamida4).
Terapia anti-VEGF: Relato de eficácia com bevacizumabe em casos com neovascularização tipo 3 (NV3)4).
Tratamento Cirúrgico
Maldonado et al. (2021) relataram que, em um paciente com ESCS apresentando declínio progressivo da visão (20/200), após o diagnóstico de neovascularização Tipo 3, a administração de bevacizumabe por 8 vezes resultou em melhora e estabilização da visão para 20/50 4). Neste caso, o manejo do edema macular cistóide com colírio de dorzolamida também foi realizado concomitantemente 4).
Os inibidores da anidrase carbônica (CAI) são a primeira escolha. A administração sistêmica de acetazolamida 2) ou colírio de dorzolamida 4) pode reduzir a esquise. Os corticosteroides são relatados como ineficazes 1) e não são recomendados. Quando acompanhada de neovascularização Tipo 3, a terapia anti-VEGF é adicionada.
O centro do mecanismo do ESCS é o distúrbio de diferenciação dos bastonetes devido à perda de função de NR2E3/NRL.
No desenvolvimento normal, as células precursoras da retina possuem uma via padrão para se diferenciar em cones (incluindo cones S). O NRL desvia essa via para a direção dos bastonetes, e o NR2E3 estabiliza a expressão de genes específicos dos bastonetes, alcançando a proporção normal de fotorreceptores (95% bastonetes, 5% cones). Quando ocorrem mutações em NR2E3 ou NRL 1):
Por outro lado, observações com AOSLO mostram que a densidade de cones aumenta 2 a 3 vezes em relação ao normal, mas a densidade total de fotorreceptores é menor que o normal 1). Isso indica que apenas uma parte dos fotorreceptores é convertida para o tipo cone. Os fotorreceptores remanescentes podem incluir fotorreceptores híbridos com características de bastonetes e cones, e foi sugerida semelhança com camundongos rd7 (modelo de deficiência de NR2E3) 1).
Maldonado et al. (2021) relataram evidências multimodais de neovascularização tipo 3 (neovascularização intraretiniana) na ESCS 4).
78% dos focos hiperrefletivos (lesões puntiformes hiperintensas) detectados dentro da camada nuclear externa (ONL) na SD-OCT foram posteriormente confirmados como lesões precursoras da neovascularização tipo 3 4). Esse achado, quando combinado com a avaliação do fluxo sanguíneo pela OCT-A, contribui para a detecção precoce da neovascularização.
As células progenitoras da retina possuem uma ‘via padrão’ para se diferenciarem em cones S. Normalmente, NRL e NR2E3 desviam essa via para os bastonetes. Quando ocorrem mutações nesses genes, o desvio não acontece e as células progenitoras se diferenciam excessivamente em cones S como via padrão 1). Como resultado, os bastonetes estão quase completamente ausentes e os cones S ocupam a maior parte da retina.
Ammar et al. (2021) visualizaram o mosaico de cones in vivo de pacientes com ESCS em detalhes pela primeira vez usando AOSLO 1).
A densidade de cones medida por AOSLO foi 2 a 3 vezes maior que a dos controles normais, enquanto a densidade total de fotorreceptores foi menor que o normal 1). Em pacientes jovens, a estrutura laminar da retina central também foi confirmada como histologicamente preservada. Esse achado sugere a possibilidade de tecido funcional remanescente que pode ser alvo para terapia gênica no futuro.
da Palma et al. (2023) diagnosticaram um caso atípico de ESCS usando um painel de 322 genes 2). Este caso apresentou resposta preservada dos bastonetes no eletrorretinograma (primeiro relato de ESCS com eletrorretinograma de bastonetes normal), tornando o diagnóstico apenas com base nos achados clínicos difícil. O teste de painel genético abrangente demonstrou contribuir para a melhora da precisão diagnóstica em casos atípicos.
García Caride et al. (2021) identificaram uma nova mutação no NRL em um caso de ESCS com mutação homozigótica NRL c.238C>T (p.Gln80*) 3). Este caso foi tratado como GFS por um longo período, mas a análise genética confirmou novamente que ESCS e GFS estão no mesmo espectro. Este achado apoia a importância de realizar testes genéticos em casos suspeitos de GFS.
Foram confirmados casos em pacientes jovens nos quais a estrutura das camadas retinianas centrais é preservada 1), sendo esperados como candidatos futuros para terapia gênica. O conceito de terapia de reposição do gene NR2E3 foi estudado no modelo de camundongo rd7, e pesquisas básicas para aplicação em humanos estão em andamento.
