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视网膜与玻璃体

S锥体增强综合征

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是S锥体增强综合征？

Section titled “1. 什么是S锥体增强综合征？”

S锥体增强综合征（Enhanced S-Cone Syndrome; ESCS）是一种常染色体隐性遗传的进行性视网膜变性，特征为视杆细胞缺失和S锥体（短波长蓝光敏感锥体）异常增殖。1990年由Marmor和Jacobson首次报道1)。

主要致病基因是NR2E3（15q22.32；核受体超家族），已鉴定出超过75种突变2)。NRL（神经视网膜亮氨酸拉链）的突变也可导致相同表型1, 3)。

Goldmann-Favre综合征（GFS）被认为是与ESCS同一疾病谱系中的表型3)，两者之间的诊断混淆已有数十年。García Caride等人（2021）报告了一例被误诊为回旋状萎缩30年的病例，后经基因分析确认为携带NRL: c.238C>T（p.Gln80*）纯合突变的ESCS3)。

在正常视网膜中，S锥体约占所有锥体的8-10%。在ESCS的死后视网膜组织中，约92%的光感受器被报道为S锥体2)，突显了其异常增殖的程度。

Q Goldmann-Favre综合征和S锥体增强综合征是两种不同的疾病吗？
A

目前认为它们是同一疾病谱系中的表型。它们具有共同的NR2E3/NRL基因突变和特征性视网膜电图表现。临床上有大量重叠，过去曾有诊断混淆的病例报道3)。

2. 主要症状和临床发现

Section titled “2. 主要症状和临床发现”

自觉症状

Section titled “自觉症状”
  • 夜盲：最早且最主要的症状，始于儿童期1)。视杆细胞缺失导致暗视力显著受损。
  • 闪光感：与视网膜变性相关的闪光感，多篇报道有描述2, 4)。
  • 畏光（对光敏感）：对光过敏，被认为与S锥体的过度优势有关2)。
  • 视力下降：随着疾病进展出现。约30%的患者视力降至20/100（0.1）或以下。

临床所见

Section titled “临床所见”

眼底所见

钱币状色素沉着：约85%患者可见的典型表现1)。

黄斑劈裂：视网膜内层间分离。光学相干断层扫描（OCT）可确认的主要所见1, 2, 4)。

迂曲的视网膜血管：血管异常走行模式2)。

后囊下白内障：进展期病例合并出现3)。

影像与检查所见

SD-OCT：显示黄斑劈裂、视网膜增厚及特征性双层结构1)。

FAF（眼底自发荧光）：特征性表现为双重高自发荧光环2)。

玻璃体所见：玻璃体细胞存在1)。

CME（囊样黄斑水肿）：作为黄斑变化的一种形式出现1, 4)。

da Palma等人（2023）报告了一例33岁女性ESCS患者，FAF显示双重高自发荧光环2)。该环模式见于携带NR2E3突变（p.Arg309Gly）的患者，通过322基因面板检测确诊。

Q 视力会下降到什么程度？
A

随着疾病进展，视力会下降，但个体差异很大。约30%的患者视力降至20/100（0.1）或以下。黄斑劈裂和囊样黄斑水肿（CME）常是视力下降的主要原因。详情请参见“诊断与检查方法”一节。

3. 原因和风险因素

Section titled “3. 原因和风险因素”

概述ESCS的致病基因和发病机制。

基因染色体位点主要功能
NR2E315q22.32在视杆前体细胞中抑制视锥基因
NRL—光感受器分化的转录调控

NR2E3 在发育中的视杆前体细胞中作为转录因子，抑制向视锥细胞的分化 1)。该基因发生突变时，视杆细胞分化受损，导致光感受器过度分化为S视锥细胞（“默认途径”）1)。NR2E3 已有超过75种致病突变被报道 2)，其中氨基酸置换 p.Arg309Gly 已被证明会降低蛋白质稳定性 2)。

NRL 突变（例如 c.238C>T; p.Gln80* 纯合子）也会产生相同的表型 3)。NRL 是 NR2E3 上游的转录因子，对视杆细胞的分化诱导至关重要。

由于常染色体隐性遗传模式，近亲结婚的家庭中已有发病案例报道 4)。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

视网膜电图（ERG）

Section titled “视网膜电图（ERG）”

视网膜电图是诊断ESCS最重要且最具特征性的检查。

以下发现被认为是ESCS的病理性特征（pathognomonic）1)：

  • 暗适应与明适应波形相似：暗处（暗适应）和明处（明适应）的视网膜电图波形非常相似
  • 杆体反应不可检测：对标准杆体特异性刺激无反应1)
  • 短波长（SW）与长波长（LW）刺激的显著差异：反映S锥体主导的反应1)

在非典型病例中，有报道显示杆体视网膜电图正常，这是ESCS中首次报告正常杆体视网膜电图的病例2)。这些非典型病例的存在表明广泛基因检测的重要性。

影像学检查与辅助检查

Section titled “影像学检查与辅助检查”
检查主要发现
SD-OCT黄斑劈裂、视网膜增厚、双层结构
FAF双重高荧光环
AOSLO视锥细胞密度为正常的2~3倍

AOSLO（自适应光学扫描激光检眼镜） 可在活体内显示ESCS的视锥细胞镶嵌，表明视锥细胞密度为正常对照的2~3倍1)。然而，总光感受器密度低于正常，提示仅部分光感受器转化为视锥样表型1)。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

最重要的鉴别诊断是回旋状萎缩。两种疾病具有相似的眼底表现（钱币状色素沉着、夜盲），但回旋状萎缩患者血鸟氨酸水平升高。ESCS患者血鸟氨酸水平正常，这是鉴别的关键3)。García Caride等人报告的病例因忽略正常鸟氨酸水平而误诊30年3)。

Q 如何将ESCS与其他遗传性视网膜变性区分开来？
A

视网膜电图特征性表现（暗适应和明适应波形相似，杆体反应无法检测）被认为是ESCS的病理性特征1)。通过检测血鸟氨酸水平排除回旋状萎缩，并通过基因面板检测确定NR2E3/NRL突变2, 3)。非典型病例中杆体ERG可能保留，此时基因检测更为重要。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

目前尚无针对ESCS的根治性治疗方法。治疗主要针对并发症进行对症治疗。

药物治疗

碳酸酐酶抑制剂（CAI）：黄斑劈裂和囊样黄斑水肿的一线治疗。使用全身性乙酰唑胺500 mg/日2)或局部多佐胺滴眼液4)。

抗VEGF治疗：有报告称贝伐珠单抗对合并3型新生血管（NV3）的病例有效4)。

手术治疗

白内障手术：适用于合并后囊下白内障的晚期病例3)。

治疗的局限性：已证实类固醇对黄斑劈裂无效1)。针对光感受器的根本性置换或修复治疗目前处于研究阶段。

Maldonado等人（2021）报告，在一名出现进行性视力下降（20/200）的ESCS患者中，诊断为3型新生血管后，给予8次贝伐珠单抗注射，视力改善并稳定至20/50 4)。该病例同时使用多佐胺滴眼液管理囊样黄斑水肿 4)。

Q 黄斑劈裂有哪些有效治疗方法？
A

碳酸酐酶抑制剂（CAI）是一线治疗。全身使用乙酰唑胺 2) 或局部使用多佐胺 4) 可减轻劈裂。据报道类固醇无效 1)，不建议使用。合并3型新生血管时，加用抗VEGF治疗。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

ESCS发病机制的核心是NR2E3/NRL功能丧失导致视杆细胞分化障碍。

在正常发育中，视网膜前体细胞具有分化为视锥细胞（包括S视锥）的“默认通路”。NRL将该通路转向视杆细胞方向，NR2E3进一步稳定视杆细胞特异性基因的表达，从而实现正常的光感受器比例（视杆细胞95%，视锥细胞5%）。当NR2E3或NRL发生突变时 1)：

  1. 视杆细胞分化诱导受损
  2. 前体细胞过度分化为默认的S视锥细胞
  3. 视网膜几乎完全由S视锥细胞构成（死后视网膜中92%为S视锥细胞）2)

另一方面，AOSLO观察显示视锥细胞密度增加至正常的2-3倍，但总光感受器密度低于正常 1)。这表明只有部分光感受器转化为视锥细胞类型。剩余的光感受器可能包含兼具视杆和视锥特征的混合光感受器，并且已指出与rd7小鼠（NR2E3缺陷模型）的相似性 1)。

3型新生血管的发生机制

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Maldonado等人（2021）报告了ESCS中3型新生血管（视网膜内新生血管）的多模态证据4)。

SD-OCT在外核层（ONL）内检测到的高反射灶中，78%随后被确认为3型新生血管的前驱病变4)。这一发现与OCT-A血流评估相结合，有助于早期发现新生血管。

Q 为什么视杆细胞消失而S视锥细胞增加？
A

视网膜前体细胞原本具有分化为S视锥细胞的“默认途径”。正常情况下，NRL和NR2E3将该途径转向视杆细胞分化。当这些基因发生突变时，转向失败，前体细胞过度分化为默认的S视锥细胞1)。结果，视杆细胞几乎完全缺失，S视锥细胞占据视网膜的大部分。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

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自适应光学（AO）成像的体内评估

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Ammar等人（2021）首次使用AOSLO详细可视化了ESCS患者体内的视锥细胞镶嵌结构1)。

AOSLO测量的视锥细胞密度是正常对照的2-3倍，而总光感受器密度低于正常1)。年轻患者的中心视网膜层状结构在组织学上得以保留。这一发现表明，可能仍存在可作为未来基因治疗靶点的功能性组织。

非典型病例与基因面板检测

Section titled “非典型病例与基因面板检测”

da Palma等人（2023）使用322基因面板检测诊断了一例非典型ESCS病例2)。该病例的视网膜电图显示视杆细胞反应保留（首次报告具有正常视杆细胞ERG的ESCS），仅凭临床发现难以诊断。全面的基因面板检测被证明有助于提高非典型病例的诊断准确性。

NRL突变的新鉴定及其与GFS的关系

Section titled “NRL突变的新鉴定及其与GFS的关系”

García Caride等人（2021）在一例携带NRL c.238C>T（p.Gln80*）纯合突变的ESCS病例中鉴定出新的NRL突变3)。该病例长期被作为GFS管理，但基因分析再次确认ESCS和GFS属于同一谱系。这一发现支持对疑似GFS病例进行基因检测的意义。

基因治疗的可能性

Section titled “基因治疗的可能性”

在年轻患者中，已确认有中心视网膜层结构保持完整的病例1)，基因治疗被视为未来的候选方案。NR2E3基因替代疗法的概念已在rd7小鼠模型中进行研究，针对人类应用的基础研究正在进行中。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Ammar MJ, Tsui I, Flynn HW Jr, Bhatt P, Gupta K, Modi Y, et al. Enhanced S-cone syndrome: visual function, cross-sectional imaging, and cellular structure with adaptive optics ophthalmoscopy. Retin Cases Brief Rep. 2021;15(6):694-701.
  2. da Palma MM, Guimarães N, Lança C. A double hyperautofluorescent ring in a 33-year-old-female patient. Retinal Cases & Brief Reports. 2023;17:S15-S18.
  3. García Caride S, Coco-Martín RM, García García M, Barbón-García JJ. Goldmann-Favre/Enhanced S Cone Syndrome, 30 years misdiagnosed as gyrate atrophy. Am J Ophthalmol Case Reports. 2021;21:101028.
  4. Maldonado RS, Teles J, Bhatt P, Garg S. Multimodal evidence of type 3 neovascularization in enhanced S-cone syndrome. Retin Cases Brief Rep. 2021;15(6):702-708.

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