Hội chứng tăng cường tế bào hình nón S (Enhanced S-Cone Syndrome; ESCS) là một bệnh thoái hóa võng mạc tiến triển di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi mất tế bào hình que (tế bào cảm thụ ánh sáng cho thị lực ban đêm) và tăng sinh bất thường tế bào hình nón S (tế bào hình nón nhạy cảm với ánh sáng xanh bước sóng ngắn). Lần đầu tiên được báo cáo bởi Marmor và Jacobson vào năm 1990 1).
Gen chịu trách nhiệm chính là NR2E3 (15q22.32; siêu họ thụ thể nhân), với hơn 75 đột biến đã được xác định 2). Ngoài NR2E3, đột biến ở NRL (Neural Retina Leucine zipper) cũng có thể gây ra cùng kiểu hình 1, 3).
Hội chứng Goldmann-Favre (GFS) được coi là một kiểu hình trong cùng phổ bệnh với ESCS 3), và đã có báo cáo về sự nhầm lẫn chẩn đoán giữa chúng trong nhiều thập kỷ. García Caride và cộng sự (2021) báo cáo một trường hợp được theo dõi trong 30 năm với chẩn đoán sai là teo xoắn, sau đó được xác nhận là ESCS với đột biến đồng hợp tử NRL: c.238C>T (p.Gln80*) 3).
Trong võng mạc bình thường, tế bào hình nón S chiếm khoảng 8-10% tổng số tế bào hình nón. Trong mô võng mạc sau khi chết của ESCS, khoảng 92% tế bào cảm thụ ánh sáng là tế bào hình nón S 2), cho thấy mức độ tăng sinh bất thường rõ rệt.
Hiện nay, chúng được coi là các kiểu hình trong cùng một phổ bệnh. Chúng có chung các đột biến gen NR2E3/NRL và các dấu hiệu điện võng mạc đặc trưng. Có nhiều điểm chồng chéo lâm sàng, và các trường hợp nhầm lẫn chẩn đoán đã được báo cáo trong quá khứ 3).
Hình ảnh đáy mắt
Sắc tố dạng đồng xu: Dấu hiệu điển hình gặp ở khoảng 85% bệnh nhân1).
Tách lớp hoàng điểm: Sự tách rời giữa các lớp nội tại của võng mạc. Dấu hiệu chính có thể xác nhận bằng chụp cắt lớp quang học (OCT)1, 2, 4).
Mạch máu võng mạc ngoằn ngoèo: Đường đi bất thường của mạch máu2).
Đục thủy tinh thể dưới bao sau: Xảy ra ở các trường hợp tiến triển3).
Hình ảnh và kết quả xét nghiệm
SD-OCT: Cho thấy tách lớp hoàng điểm, dày võng mạc và cấu trúc hai lớp đặc trưng1).
FAF (Huỳnh quang tự phát đáy mắt): Vòng tăng huỳnh quang kép (double hyperautofluorescent ring) đặc trưng2).
Dịch kính: Sự hiện diện của tế bào trong dịch kính1).
CME (Phù hoàng điểm dạng nang): Xuất hiện như một dạng biến đổi hoàng điểm1, 4).
da Palma và cộng sự (2023) đã báo cáo một phụ nữ 33 tuổi mắc ESCS có vòng tăng huỳnh quang kép trên FAF2). Mô hình vòng này được ghi nhận ở bệnh nhân có đột biến NR2E3 (p.Arg309Gly), và chẩn đoán được xác nhận bằng xét nghiệm bảng gen 322 gen.
Thị lực giảm dần khi bệnh tiến triển, nhưng có sự khác biệt lớn giữa các cá nhân. Khoảng 30% bệnh nhân có thị lực 20/100 (0,1) hoặc thấp hơn. Tách lớp hoàng điểm và phù hoàng điểm dạng nang (CME) thường là những yếu tố chính gây giảm thị lực. Xem thêm phần “Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm” để biết chi tiết.
Tổng quan về gen gây bệnh ESCS và cơ chế phát bệnh.
| Gen | Vị trí nhiễm sắc thể | Vai trò chính |
|---|---|---|
| NR2E3 | 15q22.32 | Ức chế gen tế bào hình nón ở tế bào tiền thân hình que |
| NRL | — | Kiểm soát phiên mã sự biệt hóa tế bào cảm thụ ánh sáng |
NR2E3 hoạt động như một yếu tố phiên mã ức chế sự biệt hóa thành tế bào hình nón ở tế bào tiền thân hình que trong quá trình phát triển1). Khi gen này bị đột biến, sự biệt hóa thành tế bào hình que bị suy giảm, và các tế bào cảm thụ ánh sáng biệt hóa quá mức thành tế bào hình nón S (con đường mặc định)1). Hơn 75 đột biến gây bệnh đã được báo cáo ở NR2E32), và sự thay thế axit amin p.Arg309Gly đã được chứng minh làm giảm độ ổn định của protein2).
Đột biến ở NRL (ví dụ: c.238C>T; p.Gln80* đồng hợp tử) cũng tạo ra cùng kiểu hình3). NRL là yếu tố phiên mã nằm ở thượng nguồn của NR2E3 và cần thiết để cảm ứng biệt hóa thành tế bào hình que.
Vì kiểu di truyền là lặn trên nhiễm sắc thể thường, các trường hợp đã được báo cáo trong các gia đình có hôn nhân cận huyết4).
Điện võng mạc là xét nghiệm quan trọng và đặc trưng nhất trong chẩn đoán ESCS.
Các phát hiện sau đây được coi là bệnh lý đặc hiệu (pathognomonic) cho ESCS1):
Trong các trường hợp không điển hình, đã có báo cáo về điện võng mạc tế bào que bình thường, với báo cáo đầu tiên cho thấy điện võng mạc tế bào que bình thường ở ESCS2). Sự tồn tại của các trường hợp không điển hình này nhấn mạnh tầm quan trọng của xét nghiệm di truyền toàn diện.
| Xét nghiệm | Phát hiện Chính |
|---|---|
| SD-OCT | Tách lớp hoàng điểm, dày võng mạc, cấu trúc hai lớp |
| FAF | Vòng tăng huỳnh quang kép |
| AOSLO | Mật độ tế bào hình nón gấp 2-3 lần bình thường |
AOSLO (Kính soi đáy mắt laser quét thích ứng) cho phép hình ảnh hóa khảm tế bào hình nón trong ESCS trên cơ thể sống, và cho thấy mật độ tế bào hình nón cao gấp 2-3 lần so với nhóm đối chứng bình thường1). Trong khi đó, mật độ tế bào cảm thụ ánh sáng tổng thể thấp hơn bình thường, cho thấy chỉ một phần tế bào cảm thụ ánh sáng được chuyển đổi thành loại hình nón1).
Bệnh quan trọng nhất cần chẩn đoán phân biệt là teo vòng xoắn (gyrate atrophy). Cả hai bệnh đều có biểu hiện đáy mắt tương tự (sắc tố hình đồng xu và quáng gà), nhưng trong teo vòng xoắn, nồng độ ornithine trong máu tăng cao. Trong ESCS, nồng độ ornithine máu bình thường, đây là chìa khóa để chẩn đoán phân biệt3). Trường hợp của García Caride cho thấy chẩn đoán sai kéo dài 30 năm do bỏ qua nồng độ ornithine bình thường3).
Các dấu hiệu đặc trưng trên điện võng mạc (dạng sóng thích nghi tối và sáng tương tự nhau, không ghi được đáp ứng tế bào que) được coi là đặc hiệu cho ESCS1). Xét nghiệm nồng độ ornithine máu giúp loại trừ teo vòng xoắn, và xét nghiệm gen bằng bảng gen xác nhận đột biến NR2E3/NRL2, 3). Trong các trường hợp không điển hình, điện võng mạc tế bào que có thể còn bảo tồn, khiến xét nghiệm gen càng quan trọng hơn.
Hiện chưa có phương pháp điều trị triệt để cho ESCS. Điều trị chủ yếu tập trung vào kiểm soát triệu chứng và biến chứng.
Điều trị bằng thuốc
Thuốc ức chế men carbonic anhydrase (CAI): Lựa chọn đầu tay cho bong võng mạc dạng khe và phù hoàng điểm dạng nang. Sử dụng acetazolamide 500 mg/ngày đường uống2) hoặc nhỏ mắt dorzolamide4).
Liệu pháp kháng VEGF: Có báo cáo về hiệu quả của bevacizumab trong các trường hợp có tân mạch loại 3 (NV3)4).
Điều trị phẫu thuật
Phẫu thuật đục thủy tinh thể: Thực hiện ở các trường hợp tiến triển có đục thủy tinh thể dưới bao sau3).
Hạn chế của điều trị: Steroid được xác nhận là không hiệu quả đối với bong võng mạc dạng khe1). Các liệu pháp thay thế hoặc sửa chữa tế bào cảm thụ ánh sáng vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu.
Maldonado và cộng sự (2021) báo cáo rằng ở một bệnh nhân ESCS bị suy giảm thị lực tiến triển (20/200), sau khi chẩn đoán tân mạch Loại 3, tiêm bevacizumab 8 lần đã cải thiện và ổn định thị lực lên 20/50 4). Trong trường hợp này, việc quản lý phù hoàng điểm dạng nang bằng thuốc nhỏ dorzolamide cũng được thực hiện đồng thời 4).
Thuốc ức chế carbonic anhydrase (CAI) là lựa chọn đầu tiên. Dùng acetazolamide toàn thân 2) hoặc thuốc nhỏ dorzolamide 4) có thể làm giảm bong. Steroid được báo cáo là không hiệu quả 1) và không được khuyến cáo. Nếu kèm tân mạch Loại 3, liệu pháp kháng VEGF được bổ sung.
Trọng tâm của cơ chế ESCS là rối loạn biệt hóa tế bào que do mất chức năng NR2E3/NRL.
Trong quá trình phát triển bình thường, các tế bào tiền thân võng mạc có con đường mặc định để biệt hóa thành tế bào nón (bao gồm nón S). NRL chuyển hướng con đường này về phía tế bào que, và NR2E3 ổn định biểu hiện gen đặc hiệu của tế bào que, đạt được tỷ lệ tế bào cảm quang bình thường (95% que, 5% nón). Khi đột biến xảy ra ở NR2E3 hoặc NRL 1):
Mặt khác, quan sát bằng AOSLO cho thấy mật độ tế bào nón tăng gấp 2-3 lần bình thường, nhưng tổng mật độ tế bào cảm quang thấp hơn bình thường 1). Điều này cho thấy chỉ một phần tế bào cảm quang được chuyển đổi thành loại nón. Các tế bào cảm quang còn lại có thể bao gồm tế bào cảm quang lai mang đặc điểm của cả tế bào que và nón, và đã được gợi ý tương tự như chuột rd7 (mô hình thiếu hụt NR2E3) 1).
Maldonado và cộng sự (2021) đã báo cáo bằng chứng đa phương thức về tân mạch loại 3 (tân mạch trong võng mạc) trong ESCS 4).
78% các ổ tăng phản xạ (tổn thương tăng sáng dạng chấm) được phát hiện trong lớp hạt nhân ngoài (ONL) trên SD-OCT sau đó được xác nhận là tổn thương tiền thân của tân mạch loại 3 4). Phát hiện này, khi kết hợp với đánh giá lưu lượng máu bằng OCT-A, góp phần phát hiện sớm tân mạch.
Tế bào tiền thân võng mạc vốn có ‘con đường mặc định’ để biệt hóa thành tế bào nón S. Bình thường, NRL và NR2E3 chuyển hướng con đường này về phía tế bào que. Khi có đột biến ở các gen này, sự chuyển hướng không xảy ra, và các tế bào tiền thân biệt hóa quá mức thành tế bào nón S theo con đường mặc định 1). Kết quả là, tế bào que gần như biến mất hoàn toàn, và tế bào nón S chiếm phần lớn võng mạc.
Ammar và cộng sự (2021) đã hình ảnh hóa chi tiết khảm tế bào nón in vivo của bệnh nhân ESCS lần đầu tiên bằng AOSLO 1).
Mật độ tế bào nón đo bằng AOSLO cao gấp 2-3 lần so với nhóm chứng bình thường, trong khi tổng mật độ tế bào cảm quang thấp hơn bình thường 1). Ở bệnh nhân trẻ, cấu trúc phân lớp của võng mạc trung tâm cũng được xác nhận là còn được bảo tồn về mặt mô học. Phát hiện này cho thấy khả năng còn mô chức năng có thể là mục tiêu cho liệu pháp gen trong tương lai.
da Palma và cộng sự (2023) đã chẩn đoán một trường hợp ESCS không điển hình bằng xét nghiệm bảng 322 gen 2). Trường hợp này cho thấy đáp ứng tế bào que được bảo tồn trên điện võng mạc (báo cáo đầu tiên về ESCS có điện võng mạc tế bào que bình thường), khiến việc chẩn đoán chỉ dựa trên các phát hiện lâm sàng trở nên khó khăn. Xét nghiệm bảng gen toàn diện đã chứng minh góp phần cải thiện độ chính xác chẩn đoán trong các trường hợp không điển hình.
García Caride và cộng sự (2021) đã xác định một đột biến mới của NRL trong một trường hợp ESCS có đột biến đồng hợp tử NRL c.238C>T (p.Gln80*) 3). Trường hợp này đã được quản lý như GFS trong một thời gian dài, nhưng phân tích di truyền đã xác nhận lại rằng ESCS và GFS nằm trong cùng một phổ. Phát hiện này ủng hộ tầm quan trọng của việc thực hiện xét nghiệm di truyền ở các trường hợp nghi ngờ GFS.
Đã xác nhận có những trường hợp bệnh nhân trẻ tuổi mà cấu trúc lớp võng mạc trung tâm được bảo tồn 1), do đó được kỳ vọng là ứng cử viên tương lai cho liệu pháp gen. Khái niệm liệu pháp bổ sung gen NR2E3 đã được nghiên cứu trên mô hình chuột rd7, và nghiên cứu cơ bản để ứng dụng trên người đang được tiến hành.
