Sindrom Peningkatan Kerucut S (Enhanced S-Cone Syndrome; ESCS) adalah penyakit degenerasi retina progresif resesif autosomal yang ditandai dengan hilangnya sel batang (fotoreseptor untuk penglihatan senja) dan proliferasi abnormal kerucut S (kerucut peka cahaya biru gelombang pendek). Pertama kali dilaporkan oleh Marmor dan Jacobson pada tahun 1990 1).
Gen penyebab utama adalah NR2E3 (15q22.32; superfamili reseptor nuklir), dengan lebih dari 75 mutasi telah diidentifikasi 2). Selain NR2E3, mutasi pada NRL (Neural Retina Leucine zipper) juga dapat menyebabkan fenotipe yang sama 1, 3).
Sindrom Goldmann-Favre (GFS) dianggap sebagai fenotipe dalam spektrum penyakit yang sama dengan ESCS 3), dan telah dilaporkan kasus kebingungan diagnosis antara keduanya selama beberapa dekade. García Caride dkk. (2021) melaporkan satu kasus yang didiagnosis salah sebagai atrofi girat selama 30 tahun, kemudian dipastikan sebagai ESCS dengan mutasi homozigot NRL: c.238C>T (p.Gln80*) 3).
Pada retina normal, kerucut S membentuk sekitar 8-10% dari total kerucut. Pada jaringan retina postmortem ESCS, dilaporkan sekitar 92% fotoreseptor adalah kerucut S 2), menunjukkan tingkat proliferasi abnormal yang mencolok.
Saat ini dianggap sebagai fenotipe dalam spektrum penyakit yang sama. Keduanya memiliki mutasi gen NR2E3/NRL yang sama dan temuan elektroretinogram yang khas. Terdapat banyak tumpang tindih klinis, dan telah dilaporkan kasus kebingungan diagnosis di masa lalu 3).
Temuan Fundus
Hiperpigmentasi seperti koin: Temuan khas yang ditemukan pada sekitar 85% pasien1).
Skizis makula: Pemisahan lapisan dalam retina. Temuan utama yang dapat dikonfirmasi dengan Optical Coherence Tomography (OCT)1, 2, 4).
Pembuluh darah retina yang berkelok-kelok: Pola perjalanan pembuluh darah yang abnormal2).
Katarak subkapsular posterior: Terjadi pada kasus lanjut3).
Temuan Pencitraan dan Pemeriksaan
SD-OCT: Menunjukkan skizis makula, penebalan retina, dan struktur dua lapis yang khas1).
FAF (Fundus Autofluorescence): Cincin hiperautofluoresen ganda (double hyperautofluorescent ring) yang khas2).
Temuan vitreus: Adanya sel-sel di vitreus1).
CME (Edema Makula Kistik): Muncul sebagai salah satu bentuk perubahan makula1, 4).
da Palma dkk. (2023) melaporkan seorang wanita berusia 33 tahun dengan ESCS yang menunjukkan cincin hiperautofluoresen ganda pada FAF2). Pola cincin ini tercatat pada pasien dengan mutasi NR2E3 (p.Arg309Gly), dan diagnosis dipastikan melalui pemeriksaan panel gen 322 gen.
Ketajaman penglihatan menurun seiring perkembangan penyakit, tetapi terdapat variasi antar individu. Sekitar 30% pasien memiliki ketajaman penglihatan 20/100 (0,1) atau lebih rendah. Skizis makula dan edema makula kistik (CME) sering menjadi faktor utama penurunan ketajaman penglihatan. Lihat juga bagian “Diagnosis dan Metode Pemeriksaan” untuk detail lebih lanjut.
Ringkasan gen penyebab ESCS dan mekanisme terjadinya penyakit.
| Gen | Lokus Kromosom | Peran Utama |
|---|---|---|
| NR2E3 | 15q22.32 | Menekan gen kerucut pada sel prekursor batang |
| NRL | — | Kontrol transkripsi diferensiasi fotoreseptor |
NR2E3 berfungsi sebagai faktor transkripsi yang menekan diferensiasi menjadi kerucut pada sel prekursor batang selama perkembangan1). Mutasi pada gen ini mengganggu diferensiasi menjadi batang, dan fotoreseptor berdiferensiasi berlebihan menjadi kerucut S (jalur default)1). Lebih dari 75 mutasi patogenik telah dilaporkan pada NR2E32), dan substitusi asam amino p.Arg309Gly terbukti menurunkan stabilitas protein2).
Mutasi pada NRL (misalnya c.238C>T; p.Gln80* homozigot) juga menghasilkan fenotip yang sama3). NRL adalah faktor transkripsi yang berada di hulu NR2E3 dan penting untuk menginduksi diferensiasi menjadi batang.
Karena pola pewarisan adalah resesif autosomal, kasus telah dilaporkan pada keluarga dengan perkawinan sedarah4).
Elektroretinografi adalah pemeriksaan yang paling penting dan khas dalam diagnosis ESCS.
Temuan berikut dianggap patognomonik untuk ESCS1):
Pada kasus atipikal, telah dilaporkan ERG batang yang normal, dengan laporan pertama yang menunjukkan ERG batang normal pada ESCS2). Adanya kasus atipikal ini menyoroti pentingnya pemeriksaan genetik yang luas.
| Pemeriksaan | Temuan Utama |
|---|---|
| SD-OCT | Skizis makula, penebalan retina, struktur dua lapis |
| FAF | Cincin hiperfluoresensi ganda |
| AOSLO | Kepadatan kerucut 2-3 kali lipat normal |
AOSLO (Oftalmoskop Laser Pemindai Optik Adaptif) memungkinkan visualisasi mozaik kerucut pada ESCS secara in vivo, dan menunjukkan bahwa kepadatan kerucut 2-3 kali lipat dari kontrol normal1). Sementara itu, kepadatan total fotoreseptor lebih rendah dari normal, menunjukkan bahwa hanya sebagian fotoreseptor yang berubah menjadi tipe kerucut1).
Penyakit yang paling penting dalam diagnosis banding adalah atrofi girat (gyrate atrophy). Kedua penyakit menunjukkan gambaran fundus yang mirip (pigmentasi seperti koin dan rabun senja), tetapi pada atrofi girat, kadar ornitin darah meningkat. Pada ESCS, kadar ornitin darah normal, yang menjadi kunci diagnosis banding3). Kasus García Caride menunjukkan bahwa diagnosis yang salah berlangsung selama 30 tahun karena kadar ornitin normal terlewatkan3).
Temuan khas elektroretinogram (kesamaan gelombang adaptasi gelap dan terang, serta tidak adanya respons batang) dianggap spesifik untuk ESCS1). Pemeriksaan kadar ornitin darah menyingkirkan atrofi girat, dan pemeriksaan panel gen memastikan mutasi NR2E3/NRL2, 3). Pada kasus atipikal, ERG batang mungkin masih normal, sehingga pemeriksaan genetik menjadi lebih penting.
Belum ada terapi kuratif untuk ESCS saat ini. Terapi terutama berfokus pada penanganan gejala dan komplikasi.
Terapi Obat
Penghambat Karbonat Anhidrase (CAI): Pilihan pertama untuk skizis makula dan edema makula kistik. Digunakan asetazolamid 500 mg/hari oral2) atau tetes mata dorzolamid4).
Terapi anti-VEGF: Dilaporkan efektif pada kasus dengan neovaskularisasi tipe 3 (NV3) menggunakan bevacizumab4).
Terapi Bedah
Maldonado dkk. (2021) melaporkan bahwa pada pasien ESCS dengan penurunan penglihatan progresif (20/200), setelah diagnosis neovaskular tipe 3, pemberian bevacizumab sebanyak 8 kali menghasilkan perbaikan dan stabilisasi penglihatan menjadi 20/50 4). Pada kasus ini, manajemen edema makula kistik dengan tetes dorzolamide juga dilakukan secara bersamaan 4).
Inhibitor karbonat anhidrase (CAI) adalah pilihan pertama. Pemberian asetazolamid sistemik 2) atau tetes dorzolamide 4) dapat mengurangi skisis. Steroid dilaporkan tidak efektif 1) dan tidak dianjurkan. Jika disertai neovaskular tipe 3, terapi anti-VEGF ditambahkan.
Inti mekanisme ESCS adalah gangguan diferensiasi batang akibat hilangnya fungsi NR2E3/NRL.
Dalam perkembangan normal, sel prekursor retina memiliki jalur default untuk berdiferensiasi menjadi kerucut (termasuk kerucut S). NRL mengalihkan jalur ini ke arah batang, dan NR2E3 menstabilkan ekspresi gen spesifik batang, sehingga mencapai rasio fotoreseptor normal (95% batang, 5% kerucut). Ketika terjadi mutasi pada NR2E3 atau NRL 1):
Di sisi lain, pengamatan dengan AOSLO menunjukkan kepadatan kerucut meningkat 2-3 kali lipat dari normal, namun kepadatan total fotoreseptor lebih rendah dari normal 1). Ini menunjukkan bahwa hanya sebagian fotoreseptor yang berubah menjadi tipe kerucut. Fotoreseptor yang tersisa mungkin termasuk fotoreseptor hibrida yang memiliki karakteristik batang dan kerucut, dan telah diamati kemiripan dengan tikus rd7 (model defisiensi NR2E3) 1).
Maldonado dkk. (2021) melaporkan bukti multimodal neovaskularisasi tipe 3 (neovaskularisasi intraretina) pada ESCS 4).
78% fokus hiperreflektif (lesi hiperintens titik) yang terdeteksi di dalam lapisan nukleus luar (ONL) pada SD-OCT kemudian dikonfirmasi sebagai lesi prekursor neovaskularisasi tipe 3 4). Temuan ini, bila dikombinasikan dengan penilaian aliran darah menggunakan OCT-A, berkontribusi pada deteksi dini neovaskularisasi.
Sel progenitor retina pada dasarnya memiliki ‘jalur default’ untuk berdiferensiasi menjadi sel kerucut S. Secara normal, NRL dan NR2E3 mengalihkan jalur ini menuju sel batang. Jika terjadi mutasi pada gen-gen ini, pengalihan tidak terjadi, dan sel progenitor berdiferensiasi berlebihan menjadi sel kerucut S sebagai jalur default 1). Akibatnya, sel batang hampir sepenuhnya hilang, dan sel kerucut S mendominasi sebagian besar retina.
Ammar dkk. (2021) memvisualisasikan mozaik kerucut in vivo pasien ESCS secara detail untuk pertama kalinya menggunakan AOSLO 1).
Kepadatan kerucut yang diukur dengan AOSLO adalah 2-3 kali lipat dari kontrol normal, sedangkan kepadatan total fotoreseptor lebih rendah dari normal 1). Pada pasien muda, struktur berlapis retina sentral juga dikonfirmasi masih terjaga secara histologis. Temuan ini menunjukkan kemungkinan adanya jaringan fungsional yang tersisa yang dapat menjadi target terapi gen di masa depan.
da Palma dkk. (2023) mendiagnosis kasus atipikal ESCS menggunakan pemeriksaan panel 322 gen 2). Kasus ini menunjukkan respons sel batang yang masih terjaga pada elektroretinogram (laporan pertama ESCS dengan elektroretinogram sel batang normal), sehingga diagnosis hanya berdasarkan temuan klinis sulit dilakukan. Pemeriksaan panel gen komprehensif terbukti berkontribusi pada peningkatan akurasi diagnosis kasus atipikal.
García Caride dkk. (2021) mengidentifikasi mutasi baru NRL pada satu kasus ESCS dengan mutasi homozigot NRL c.238C>T (p.Gln80*) 3). Kasus ini telah dikelola sebagai GFS untuk waktu yang lama, tetapi analisis genetik kembali mengonfirmasi bahwa ESCS dan GFS berada dalam spektrum yang sama. Temuan ini mendukung pentingnya melakukan pengujian genetik pada kasus yang diduga GFS.
Telah dikonfirmasi adanya kasus pada pasien muda di mana struktur lapisan retina sentral masih dipertahankan 1), sehingga diharapkan menjadi kandidat terapi gen di masa depan. Konsep terapi penggantian gen NR2E3 telah diteliti pada model tikus rd7, dan penelitian dasar untuk aplikasi pada manusia sedang berlangsung.
