Retinitis Pigmentosa

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit

• Retinitis Pigmentosa (RP) adalah distrofi retina herediter yang terjadi pada 1 dari 4.000–8.000 orang, menempati peringkat kedua (13,0%) sebagai penyebab gangguan penglihatan pada penerima baru kartu disabilitas fisik usia ≥18 tahun, dan merupakan penyebab utama kebutaan kongenital ⁹⁾.
• Gejala awal sering berupa rabun senja (kesulitan melihat di tempat gelap), diikuti penyempitan lapang pandang secara bertahap. Onset pada usia 10–20 tahun, dan perjalanan penyakit hingga kebutaan memakan waktu puluhan tahun.
• Lebih dari 100 gen terlibat, dengan pola pewarisan autosomal dominan, autosomal resesif, dan terkait-X. Kasus sporadis paling sering (48–63%) ⁹⁾.
• Pada tipe resesif di Jepang, mutasi gen EYS adalah yang paling umum (30–50% dari kasus dengan gen penyebab teridentifikasi) ¹²⁾¹³⁾.
• Saat ini belum ada terapi kuratif. Penanganan berfokus pada perlindungan fotoreseptor (vitamin A, unoprostone, nilvadipine, dll.), penanganan komplikasi (terapi edema makula kistik, operasi katarak), dan perawatan low vision.
• Terapi gen voretigene neparvovec (Luxturna) telah disetujui di Jepang pada tahun 2023 ⁹⁾. Terbatas pada pasien dengan varian patogenik bialelik pada gen RPE65.
• Telah ditetapkan sebagai penyakit langka tertentu (sejak 1 Januari 2015) dan memenuhi syarat untuk subsidi biaya medis.

1. Apa itu Retinitis Pigmentosa

Retinitis Pigmentosa (RP) adalah istilah umum untuk sekelompok penyakit herediter yang ditandai dengan degenerasi progresif luas pada fotoreseptor (batang dan kerucut) dan epitel pigmen retina (RPE). Degenerasi batang mendahului degenerasi kerucut, dan jenis ini disebut distrofi batang-kerucut, yang dipahami secara sinonim dengan RP. Ini bukan penyakit tunggal melainkan kelompok penyakit yang melibatkan lebih dari 100 gen.

Prevalensi 1 dari 4.000–8.000 orang, dengan total pasien di Jepang setidaknya 30.000 (20.687 penerima manfaat penyakit langka tertentu pada tahun 2023) ⁹⁾. Terkait disabilitas penglihatan, RP menempati peringkat kedua (13,0%, setelah glaukoma 40,7% pada tahun 2019) sebagai penyebab disabilitas penglihatan pada penerima baru kartu disabilitas fisik usia ≥18 tahun, dan merupakan penyebab utama kebutaan kongenital ⁹⁾. Telah ditetapkan sebagai penyakit langka tertentu berdasarkan Undang-Undang Penyakit Langka Jepang (sejak 1 Januari 2015) ⁹⁾, dan memenuhi syarat untuk subsidi biaya medis.

Pola Pewarisan

Pola pewarisan diklasifikasikan menjadi tipe-tipe berikut⁹⁾.

Pola Pewarisan	Frekuensi	Karakteristik
Kasus Sporadis	48-63%	Paling umum; banyak mengandung AR
Resesif Autosomal (AR)	20-35%	Mutasi EYS paling umum
Dominan Autosomal (AD)	10-23%	Onset lambat, prognosis relatif baik
Terkait-X (XL)	1.5-5%	Pria lebih parah; progresi cepat

Kasus sporadis diyakini banyak mengandung tipe AR (resesif autosomal).

RP Sindromik

RP juga dapat berupa RP sindromik yang disertai penyakit sistemik lain, dan diklasifikasikan di bawah konsep yang lebih luas yaitu siliopati (ciliopathy) sebagai berikut ⁹⁾²⁾.

Siliopati (ciliopathy):

• Sindrom Usher (tipe 1/2/3): RP + gangguan pendengaran; penyakit langka tertentu (AR). Pada tipe 1, disertai gangguan pendengaran berat dan disfungsi vestibular sejak usia dini.
• Sindrom Bardet-Biedl: Obesitas, keterbelakangan mental, polidaktili, hipoplasia genital (AR).
• Sindrom Senior-Løken: RP + nefritis juvenil (AR).
• Sindrom Alström: RP + obesitas, gangguan pendengaran, diabetes (AR).
• Sindrom Joubert: RP + hipoplasia vermis serebelum (AR).

Gangguan metabolisme bawaan:

• Mukopolysakaridosis (Hurler, Hunter): Disertai kekeruhan fundus.
• Penyakit Refsum (tipe dewasa dan infantil): Penyakit peroksisom; ataksia serebelar, neuropati multipel (AR).
• Sindrom Bassen-Kornzweig: Gangguan metabolisme lipid.

Penyakit mitokondria:

• Sindrom Kearns-Sayre: Oftalmoplegia eksternal progresif bilateral, ptosis, gangguan konduksi jantung.

Distrofi otot:

• Distrofi miotonik: Dapat disertai RP

Selain itu, penting juga untuk membedakan dari berbagai sindrom seperti PHARC (polineuropati, tuli, ataksia, RP, katarak), PCARP, dan sindrom Oliver-McFarlane ³⁾.

Q Apakah retinitis pigmentosa bersifat herediter?

A

RP adalah penyakit herediter, tetapi tidak selalu diturunkan kepada semua orang. Risiko pewarisan kepada anak berbeda tergantung pada pola pewarisan. Pada tipe AD, ada kemungkinan 50% anak mewarisi penyakit, sedangkan pada tipe AR atau XL, risikonya bervariasi sesuai pola pewarisan. Pada kasus sporadis (48-63% dari total), risiko pewarisan ke generasi berikutnya seringkali relatif rendah ⁹⁾. Pemanfaatan konseling genetik dianjurkan.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Foto fundus, angiografi fluorescein, dan OCT retinitis pigmentosa.

Zenteno JC, et al. Compound heterozygosity for a novel and a recurrent MFRP gene mutation in a family with the nanophthalmos-retinitis pigmentosa complex. Mol Vis. 2009. Figure 1. PMCID: PMC2742641. License: CC BY.

A menunjukkan drusen diskus optikus dan atrofi luas epitel pigmen retina, B menunjukkan fluoresensi koroid yang sesuai dengan atrofi epitel pigmen retina, C menunjukkan edema makula kistik dan pemisahan lapisan retina dalam di fovea. Sesuai dengan edema makula kistik yang dibahas di bagian “2. Gejala utama dan temuan klinis”.

Gejala subjektif

Gejala RP berubah sesuai tahap perkembangan. Karena sel batang mengalami degenerasi terlebih dahulu, rabun senja muncul sebagai gejala awal yang paling dini.

• Rabun senja: Penurunan penglihatan atau kesulitan melihat di tempat gelap. Muncul sangat awal karena sel batang mengalami degenerasi terlebih dahulu ⁹⁾; dirasakan pada usia 10-20 tahun sebagai kesulitan melihat di tempat remang-remang. Pada awalnya, fungsi penglihatan siang hari sering normal.
• Penyempitan lapang pandang: Lapang pandang menyempit secara bertahap dari perifer ke arah dalam. Berkembang dari skotoma annular menjadi penyempitan lapang pandang konsentris (penglihatan terowongan) ⁹⁾
• Penurunan ketajaman penglihatan: Ketika degenerasi kerucut berlanjut setelah batang, ketajaman penglihatan sentral juga menurun. Jika disertai CME, dapat terjadi penurunan ketajaman penglihatan sedang pada tahap yang relatif awal. Dalam beberapa kasus, ketajaman penglihatan sentral dapat dipertahankan hingga tahap akhir.
• Fotofobia (rabun siang): Sensitivitas berlebihan terhadap cahaya. Merupakan manifestasi disfungsi kerucut. Meningkat seiring progresi degenerasi kerucut. Penting untuk membedakan dari hamburan cahaya akibat katarak.
• Fotopsia: Dapat terjadi akibat degenerasi dan hilangnya fotoreseptor.
• Halusinasi visual (Sindrom Charles Bonnet): Fenomena di mana pasien dengan penurunan penglihatan melihat pemandangan atau orang yang sebenarnya tidak ada. Bukan pengalaman patologis, melainkan fenomena akibat hiperaktivitas korteks visual⁹⁾

Berikut adalah panduan perkembangan gejala berdasarkan stadium penyakit.

Stadium	Gejala utama	Perkiraan usia
Awal	Rabun senja	10–20 tahun
Menengah	Penyempitan lapang pandang (skotoma annular → sentripetal)	30–40 tahun
Lanjut	Penurunan ketajaman penglihatan, kelainan penglihatan warna, fotofobia	50 tahun ke atas

Temuan klinis dan klasifikasi tipe

Trias klasik RP dikenal sebagai berikut.

• Pigmentasi seperti badan tulang: Pigmentasi khas yang muncul dari daerah mid-perifer ke perifer (pola bone spicule)
• Penyempitan arteri retina: Terjadi sekunder akibat degenerasi fotoreseptor
• Pucat seperti lilin pada diskus optikus: Mencerminkan degenerasi saraf optik

Klasifikasi tipe penyakit dibagi menjadi tipe tipikal dan atipikal ⁹⁾.

• RP tipikal (distrofi batang-konus): Batang terganggu lebih dulu, kemudian konus terganggu kemudian
  • Distrofi batang (subtipe): Konus tidak terganggu hingga tahap akhir; ketajaman penglihatan sentral tetap terjaga meskipun penyempitan lapang pandang berat
• RP atipikal ⁹⁾:
  • RP tanpa pigmen: Tidak ditemukan pigmentasi
  • RP unilateral: Hanya ditemukan pada satu mata, atau perbedaan antar mata besar
  • RP sektoral: Terbatas pada 1-2 kuadran retina; progresi lambat, prognosis baik
  • RP sentral dan parasentral: Lesi retina dan kelainan lapang pandang dimulai dari pusat
  • Retinopati punctata alba: Lesi titik putih hingga kuning di retina

Pada anak-anak, seringkali temuan khas tidak lengkap, dan ERG menjadi kunci diagnosis.

Komplikasi

Komplikasi berikut ini penting⁹⁾.

• Katarak subkapsular posterior (PSC): Terjadi pada sekitar 50% kasus. Ditandai dengan penurunan visus di tempat terang. Lebar zona ellipsoid (EZ) ≥600 μm memprediksi visus pascaoperasi katarak yang baik (AUC 0,97)⁵⁾
• Edema makula kistoid (CME): Terjadi pada 10-50% kasus, merupakan penyebab utama penurunan visus sentral⁹⁾
• Glaukoma sudut tertutup: Serangan dilaporkan pada sekitar 1% kasus; subluksasi lensa akibat kelemahan zonula Zinn juga dapat terjadi⁹⁾
• Membran epiretinal (ERM): Terjadi pada 15,6-27,3% kasus⁹⁾
• Lubang makula dan skizis fovea: Relatif jarang, namun dapat menjadi indikasi vitrektomi⁹⁾

Q Apakah visus membaik setelah menjalani operasi katarak?

A

Pada operasi katarak untuk katarak subkapsular posterior yang menyertai RP, jika lebar zona ellipsoid (EZ) pada OCT praoperasi ≥600 μm, visus pascaoperasi yang baik dapat diharapkan (AUC 0,97)⁵⁾. Lebar EZ merupakan biomarker yang berguna untuk memprediksi fungsi visual praoperasi. Namun, zonula Zinn sering lemah, sehingga perlu diwaspadai kontraksi kapsul anterior dan dislokasi IOL. Sebagai pencegahan CME pascaoperasi (10-14%), dianjurkan penggunaan tetes steroid dan OAINS dalam jangka waktu lebih lama dari biasanya⁹⁾.

3. Gen penyebab

RP adalah kelompok penyakit yang heterogen secara genetik yang disebabkan oleh mutasi pada lebih dari 100 gen⁹⁾. Berikut adalah gen penyebab utama pada populasi Jepang berdasarkan pola pewarisan.

Berikut adalah perbandingan gen penyebab utama.

Gen	Pola pewarisan	Frekuensi/karakteristik pada orang Jepang
EYS	AR	30-50% kasus dengan gen teridentifikasi (paling banyak pada tipe AR)12)13)
USH2A	AR	Paling umum kedua pada tipe AR (4-9%); gen utama sindrom Usher 12)
RHO	AD	Paling umum pada tipe AD 6)
RPGR	Terkait-X	Sekitar 70-75% pada tipe XL 6)
REEP6	AR	Salah satu gen penyebab tipe AR 4)

Berikut adalah penjelasan tambahan mengenai karakteristik masing-masing gen.

• EYS (Eyes Shut Homolog): Gen penyebab paling umum pada RP tipe AR di Jepang (30-50% dari kasus dengan gen teridentifikasi) ¹²⁾¹³⁾. Frekuensinya tidak setinggi itu di negara Barat, mencerminkan latar belakang genetik unik orang Jepang.
• USH2A: Gen utama sindrom Usher (RP + gangguan pendengaran), dan gen kedua paling umum pada RP tipe AR di Jepang setelah EYS (4-9%) ¹²⁾
• RHO (Rhodopsin): Gen penyebab RP tipe AD yang paling umum ⁶⁾. Mengkode protein penerima cahaya di sel fotoreseptor batang.
• RPGR (Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator): Gen penyebab utama RP tipe XL ⁶⁾. Pasien pria dengan mutasi RPGR dilaporkan dapat mengalami disfungsi silia primer (PCD) ¹⁾.
• REEP6 (Receptor Expression-Enhancing Protein 6): Salah satu gen penyebab RP tipe AR ⁴⁾.

Tingkat deteksi gen penyebab pada tes genetik bervariasi menurut pola pewarisan. Untuk tipe AD 35-60%, tipe AR/kasus sporadis 30-50%, dan tipe XL 16-36% ⁶⁾.

Selain itu, pada RP sindromik yang mencakup sindrom Joubert, sindrom Bardet-Biedl, dll., sering ditemukan mutasi pada gen terkait silia, dan dapat disertai komplikasi sistemik (penyakit ginjal, polidaktili, obesitas, dll.) ²⁾. Penting juga untuk membedakan dari berbagai sindrom seperti ataksia Friedreich (PHARC), PCARP, sindrom Oliver-McFarlane, dll. ³⁾.

Q Haruskah menjalani tes genetik?

A

Diagnosis genetik penting untuk diagnosis pasti, konseling genetik, dan penentuan kesesuaian terapi gen. Sistem panel PrismGuide IRD (analisis komprehensif sekuens ekson dari 82 gen penyebab penyakit retina herediter) telah disetujui untuk asuransi pada tahun 2023, tetapi per Juni 2025, hanya ditujukan untuk pasien usia muda dengan dugaan IRD terkait RPE65 ⁹⁾. Disarankan dilakukan bersamaan dengan konseling genetik. Konseling genetik dapat diterima tanpa menjalani diagnosis genetik.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis RP dilakukan dengan menggabungkan temuan klinis, pemeriksaan elektrofisiologi, pencitraan, dan tes genetik.

Kriteria diagnosis (kriteria sertifikasi) ⁹⁾ mencakup elemen berikut:

A. Gejala (satu atau lebih):

• Gejala subjektif progresif
• Satu atau lebih dari: rabun senja, penyempitan lapang pandang, penurunan ketajaman penglihatan, fotofobia

B. Temuan pemeriksaan (dua atau lebih):

• (1) Temuan fundus: penyempitan pembuluh darah retina, tekstur retina kasar, deposit pigmen seperti tulang, bintik putih multipel, atrofi saraf optik, degenerasi makula
• (2) Kelainan ERG
• (3) Kelainan temuan FAF
• (4) Kelainan EZ (pita ellipsoid) pada OCT

C. Tes genetik (tambahan)

D. Eksklusi diagnosis banding

Klasifikasi keparahan ⁹⁾¹⁰⁾:

• Derajat I: Visus koreksi ≥ 0,7, tanpa penyempitan lapang pandang
• Derajat II: Visus koreksi ≥ 0,7, dengan penyempitan lapang pandang (termasuk penyakit langka spesifik)
• Derajat III: Visus koreksi < 0,7 dan ≥ 0,2 (termasuk penyakit langka spesifik)
• Derajat IV: Visus koreksi < 0,2 (termasuk penyakit langka spesifik)

Metode pemeriksaan utama ditunjukkan di bawah ini.

Pemeriksaan	Peran utama	Catatan khusus
Elektroretinografi (ERG)	Diagnosis pasti	Respons batang melemah lebih dulu daripada respons kerucut6)9)
OCT	Penilaian kondisi dan prediksi prognosis	Lebar EZ: biomarker prognosis5); penipisan lapisan granular luar
FAF	Penilaian aktivitas	Cincin hiperfluoresensi abnormal (AF ring) sebagai indikator stadium6)
Tes lapang pandang	Penilaian progresi	Perimeter Goldmann; program HFA 10-2 juga berguna9)10)
Tes penglihatan warna	Penilaian fungsi kerucut	Kelainan biru-kuning didapat sering terjadi; tes Panel D-15 dan 100 Hue9)
Tes adaptasi gelap	Penilaian fungsi batang	Titik belok Kohlrausch tidak terdeteksi10)
Tes gen NGS	Diagnosis genetik	Panel PrismGuide IRD (82 gen) 9)

Rincian setiap pemeriksaan ditunjukkan di bawah ini.

• Elektroretinografi (ERG): Penting untuk diagnosis pasti ⁶⁾⁹⁾. Respons batang (ERG gelap) menurun sejak awal, dan seiring perkembangan, respons kerucut (ERG terang) juga menurun. ERG lapangan penuh adalah dasar. Seringkali sudah tidak dapat direkam pada saat kunjungan.
• OCT (Optical Coherence Tomography): Mengevaluasi lebar dan pola hilangnya EZ (zona ellipsoid). Lebar EZ berguna sebagai biomarker kuantitatif untuk fungsi visual dan prognosis, serta digunakan untuk menentukan kesesuaian operasi katarak ⁵⁾. Penipisan lapisan nukleus luar dan hilangnya EZ diamati sejak tahap awal.
• Autofluoresensi Fundus (FAF): Cincin hiperautofluoresensi abnormal (cincin AF) muncul di sekitar makula, yang merupakan indikator perkembangan penyakit dan menunjukkan retina dengan fungsi sisa ⁶⁾.
• Pemeriksaan Lapang Pandang: Pemeriksaan lapang pandang dinamis dengan perimeter Goldmann adalah standar. Seiring perkembangan, diikuti skotoma annular → penyempitan lapang pandang konsentris ¹⁰⁾. Program HFA 10-2 berguna untuk mengevaluasi fungsi kerucut sentral yang tersisa ⁹⁾.
• Pemeriksaan Penglihatan Warna: Kelainan biru-kuning didapat sering ditemukan. Dievaluasi dengan tes Panel D-15 dan tes 100 Hue ⁹⁾.
• Pemeriksaan Adaptasi Gelap: Titik belok Kohlrausch (titik peralihan antara batang dan kerucut) tidak terdeteksi ¹⁰⁾.
• Next-Generation Sequencer (NGS): Sistem panel PrismGuide IRD dapat menganalisis secara komprehensif sekuens ekson dari 82 gen penyebab penyakit ⁹⁾. Juga penting untuk menentukan kesesuaian terapi gen.

Diagnosis Banding

Penyakit banding utama berdasarkan GL2026 ditunjukkan di bawah ini ⁹⁾.

Penyakit herediter: Distrofi kerucut, distrofi kerucut-batang, penyakit Stargardt (gen ABCA4; degenerasi makula saja), penyakit Oguchi (fundus seperti foil emas; fenomena Mizuo-Nakamura), niktalopia stasioner kongenital (fundus normal hingga miopia; gelombang b negatif), fundus albipunctatus (titik putih difus; gen RDH5), retinoskisis kongenital (tipe XL; laki-laki), koroideremia (atrofi koroid difus; gen CHM), atrofi giriata koroid dan retina (ornitin serum tinggi; defisiensi OAT), retinopati kristalin.

Penyakit didapat: Retinopati autoimun (AIR), retinopati terkait kanker (CAR), retinopati terkait melanoma (MAR) (onset relatif akut; pencarian antibodi anti-retina), degenerasi retina akibat obat (klorokuin, melatonin, dll.), degenerasi retina traumatik, infeksi (rubella, sifilis, toksoplasma), AZOOR (skotoma lapang pandang akut; fundus normal pada awal).

5. Perawatan Standar

Saat ini belum ada pengobatan kuratif untuk RP ⁶⁾⁹⁾. Perawatan berfokus pada mempertahankan fungsi penglihatan, menangani komplikasi, dan mendukung kehidupan sosial.

Perlindungan Fotoreseptor

Vitamin A (15.000 IU/hari): Dilaporkan dapat memperlambat perburukan ERG beberapa persen bila diberikan oral ¹⁴⁾. Tidak memperbaiki ketajaman penglihatan atau lapang pandang. Pemantauan fungsi hati diperlukan pada penggunaan jangka panjang. Kontraindikasi pada kehamilan karena efek teratogenik. Pada mutasi ABCA4, dapat mempercepat progresi ¹⁴⁾. Perlu diperhatikan bahwa vitamin E dapat mempercepat progresi, sehingga perlu hati-hati ¹⁴⁾.

Tetes mata Unoprostone: Menunjukkan perbaikan sensitivitas yang bergantung dosis, tetapi tidak signifikan pada parameter utama uji fase 2 (sensitivitas retina 2 derajat sentral) ¹⁶⁾.

Nilvadipine (penghambat kalsium): Laporan jangka panjang menunjukkan perlambatan progresi defek lapang pandang ¹⁵⁾. Laporan ini berasal dari satu pusat dengan jumlah kecil, dan belum ada uji multisenter.

N-asetilsistein (NAC): Menekan stres oksidatif. Uji fase I melaporkan perbaikan ketajaman penglihatan ¹⁷⁾, dan uji fase III sedang berlangsung pada tahun 2025.

DHA dan Lutein: Melindungi fotoreseptor makula dari stres oksidatif. Penambahan DHA pada vitamin A tidak menunjukkan manfaat tambahan.

Helenien (Adaptinol): Disetujui untuk perbaikan sementara lapang pandang dan adaptasi gelap pada RP. Evaluasi efektivitas menurut standar kedokteran modern belum dilakukan.

Kacamata pelindung cahaya: Mengurangi stres oksidatif akibat sinar UV dan cahaya terang. Disarankan penggunaan sehari-hari.

Penanganan Komplikasi

Penanganan Edema Makula Kistoid (CME):

Lini pertama adalah inhibitor karbonat anhidrase (CAI). Gunakan tetes dorzolamide (Trusopt) atau asetazolamide oral (Diamox). Perbaikan CMT tercapai pada sekitar 40%. Kekambuhan terjadi pada sekitar 30% ⁹⁾.

Jika resisten terhadap CAI, pertimbangkan steroid. Gunakan injeksi triamsinolon asetonid intravitreal (Macuoid) atau implan deksametason intravitreal (Ozurdex).

Obat anti-VEGF tidak direkomendasikan pada RP-CME karena produksi VEGF menurun ⁹⁾.

Perhatikan bahwa tidak satu pun dari ini disetujui asuransi untuk RP-CME, dan digunakan di luar indikasi resmi.

Operasi katarak: Dilakukan pada pasien dengan katarak subkapsular posterior. Lebar EZ ≥600 μm pada OCT praoperasi merupakan faktor prediktif untuk perbaikan visus pascaoperasi ⁵⁾. Pada kasus dengan kelemahan zonula Zinn, pertimbangkan penggunaan ring kapsul. Untuk pencegahan CME pascaoperasi (10-14%), gunakan tetes steroid dan OAINS untuk jangka waktu yang lebih lama dari biasanya ⁹⁾.

Glaukoma sudut tertutup: Risiko glaukoma sudut tertutup primer tinggi pada pasien RP. Bilik mata depan menjadi semakin dangkal; lakukan iridotomi laser profilaksis atau operasi katarak ⁹⁾.

Membran epiretinal (GL2026 CQ4): Vitrektomi. Perbaikan visus dapat diharapkan pada kasus dengan garis EZ kontinu. Pada kasus dengan garis EZ diskontinu, pemulihan terbatas. Dilaporkan atrofi makula berat jangka panjang pascaoperasi, sehingga evaluasi di fasilitas spesialis dianjurkan ⁹⁾.

Lubang makula: Vitrektomi adalah satu-satunya terapi kuratif. Studi tentang hasil pascaoperasi terbatas ⁹⁾.

Dukungan dan Rehabilitasi

Perawatan low vision: Penglihatan rendah → kaca pembesar, alat baca pembesar, tablet; fotofobia → kacamata pelindung cahaya; penyempitan lapang pandang → tongkat putih; penglihatan jauh → monokuler; kacamata bantu penglihatan gelap. Dukungan individual sesuai lapang pandang dan visus penting. Disarankan menggunakan Smart Site (pengenalan tempat konsultasi low vision di setiap daerah).

Konseling genetik: Dilakukan oleh spesialis genetika klinis dan konselor genetik bersertifikat. Konseling meliputi estimasi risiko kekambuhan, diskusi tentang pendidikan, pekerjaan, pernikahan, dan kehamilan. Konseling genetik dapat diterima tanpa menjalani diagnosis genetik.

Sistem penyakit sulit: Sistem bantuan biaya medis untuk penyakit sulit tertentu dapat digunakan ⁹⁾. Pertimbangkan juga untuk mendapatkan kartu disabilitas fisik dan dukungan perawatan mandiri.

Terapi Gen

Voretigene neparvovec (Luxturna): Obat terapi gen yang dapat diberikan kepada pasien dengan varian patogen bialelik pada gen RPE65 dan sel retina yang cukup hidup. Disetujui di Jepang pada tahun 2023 ⁹⁾. Dalam uji coba Fase III AS (studi 301), 31 pasien terdaftar, dan analisis mITT (20 intervensi, 9 kontrol) menunjukkan perbaikan signifikan pada MLMT dan FST cahaya putih dibandingkan kelompok kontrol ¹⁸⁾. Dalam uji coba Fase III domestik (studi A11301), peningkatan sensitivitas FST dan perluasan lapang pandang dikonfirmasi pada 4 pasien Jepang ¹⁹⁾. Efek perbaikan visus terbatas, dan atrofi koroid-retina sebagai komplikasi jangka panjang dilaporkan pada lebih dari 20% ⁹⁾.

Pemantauan

Lakukan berikut setiap 6 bulan hingga 1 tahun: visus, slit-lamp, fundus, Humphrey perimetri (HFA 10-2), OCT ⁹⁾.

Catatan tentang Pengobatan

• Konsumsi vitamin A berlebihan berisiko toksisitas hati dan teratogenisitas. Jangan menambah dosis tanpa konsultasi dokter ¹⁴⁾.
• Pada genotipe seperti mutasi ABCA4, vitamin A dapat mempercepat perkembangan penyakit, sehingga penting untuk berkonsultasi dengan spesialis setelah diagnosis genetik ¹⁴⁾
• Suntikan steroid intravitreal untuk edema makula kistik memiliki risiko peningkatan tekanan intraokular dan perkembangan katarak
• Indikasi operasi katarak ditentukan setelah evaluasi cermat terhadap ERG dan lebar EZ
• Tidak ada obat untuk edema makula kistik yang disetujui oleh asuransi kesehatan untuk RP-CME, sehingga penggunaannya di luar indikasi ⁹⁾

Q Obat apa yang digunakan untuk mengobati edema makula?

A

Terapi lini pertama untuk RP-CME adalah inhibitor karbonat anhidrase, seperti tetes dorzolamide atau tablet asetazolamide oral ⁹⁾. Perbaikan CMT dicapai pada sekitar 40% kasus, namun sekitar 30% mengalami kekambuhan. Jika tidak membaik dengan CAI, injeksi triamcinolone acetonide intravitreal atau implan deksametason intravitreal (Ozurdex) dapat menjadi pilihan. Obat anti-VEGF tidak direkomendasikan untuk RP-CME. Perlu dicatat bahwa semua ini adalah penggunaan di luar indikasi yang disetujui.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Jalur akhir bersama kematian fotoreseptor pada RP adalah apoptosis. Meskipun jenis mutasi gen beragam, pada akhirnya semuanya bermuara pada jalur kematian sel yang sama.

Degenerasi sekunder dari batang ke kerucut

Pada RP, pertama-tama sel batang mengalami degenerasi dan hilang, kemudian diikuti oleh degenerasi sekunder sel kerucut ⁷⁾. Kerucut bergantung pada faktor nutrisi yang diproduksi oleh batang (RdCVF) untuk bertahan hidup, sehingga setelah batang hilang, kerucut juga kehilangan fungsinya ⁷⁾¹¹⁾.

Retina adalah salah satu jaringan dengan metabolisme paling aktif, mengubah 80-90% glukosa menjadi laktat melalui glikolisis aerobik (efek Warburg). Kerucut lebih rentan terhadap stres metabolik dibandingkan batang, dan kerentanan metabolik ini juga berkontribusi pada degenerasi sekunder kerucut ¹¹⁾.

Peradangan juga diakui sebagai faktor utama dalam perkembangan RP, di mana aktivasi mikroglia dan infiltrasi makrofag memperburuk kerusakan retina ¹¹⁾. Stres oksidatif juga bertindak sebagai pendorong biologis degenerasi sekunder kerucut.

Mekanisme spesifik gen

Mekanisme degenerasi berbeda tergantung pada gen.

• Mutasi RHO: Rhodopsin yang salah lipatan menyebabkan stres retikulum endoplasma → respons protein yang tidak terlipat → apoptosis ¹¹⁾
• Mutasi REEP6: REEP6 mengkode protein yang terlibat dalam pemeliharaan morfologi RE. Mutasi patogenik menyebabkan pembentukan inklusi RE di segmen luar batang, yang menyebabkan degenerasi fotoreseptor⁴⁾
• Mutasi RPGR: RPGR terlibat dalam struktur aksonema silia primer, dan mutasi mengganggu transportasi material ke segmen luar fotoreseptor¹⁾

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Seksama

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Jalur Terapi Gen

Terapi gen adalah pendekatan yang paling menjanjikan untuk mengobati penyakit retina herediter⁸⁾.

Luxturna (voretigene neparvovec): Obat terapi gen yang dapat diberikan kepada pasien dengan varian patogenik bialelik pada gen RPE65. Pada fase III AS (studi 301), 31 pasien terdaftar, dan analisis mITT (20 intervensi, 9 kontrol) menunjukkan perbaikan signifikan pada MLMT dan FST cahaya putih dibandingkan dengan kelompok kontrol¹⁸⁾. Pada fase III domestik (studi A11301), peningkatan sensitivitas FST dan perluasan lapang pandang telah dikonfirmasi pada 4 orang Jepang¹⁹⁾. Telah disetujui di Jepang pada tahun 2023, dan berfungsi sebagai jembatan antara pengobatan standar dan pengobatan penelitian.

Terapi gen RPGR: Terapi gen yang dimediasi AAV untuk XL-RP akibat mutasi RPGR telah maju ke uji klinis fase I/II/III⁸⁾.

CRISPR/Cas9: Penelitian sedang berlangsung untuk mengoreksi mutasi patogenik secara langsung atau menonaktifkan mutasi dominan negatif⁸⁾.

RdCVF (Faktor Kelangsungan Hidup Kerucut yang Berasal dari Batang) dan Terapi Perlindungan Kerucut

RdCVF adalah protein yang disekresikan oleh batang dan mempertahankan kelangsungan hidup kerucut⁷⁾¹¹⁾. Uji klinis terapi perlindungan kerucut menggunakan RdCVF sedang berlangsung, dan ini merupakan strategi terapi independen untuk mempertahankan fungsi kerucut setelah degenerasi batang.

N-asetilsistein (NAC)

NAC adalah obat yang menekan stres oksidatif, dan uji fase I melaporkan perbaikan ketajaman visual¹⁷⁾. Pada tahun 2025, uji fase III sedang berlangsung.

Potensi Penggunaan Ulang Glukokortikoid (Deksametason)

Penelitian in vivo terbaru (model tikus rd10) menunjukkan bahwa deksametason intravitreal melindungi fotoreseptor kerucut dan epitel pigmen retina ¹¹⁾. Glukokortikoid memiliki potensi repurposing yang kuat sebagai terapi yang tidak bergantung pada mutasi. Namun, bukti saat ini terbatas pada model hewan, dan diperlukan verifikasi lebih lanjut untuk aplikasi klinis pada manusia.

Transplantasi retina turunan sel iPS dan retina buatan

• Transplantasi retina turunan sel iPS: Penelitian transplantasi lembaran fotoreseptor yang dibuat dari sel iPS pasien sendiri sedang berlangsung.
• Retina buatan (prostesis retina): Perangkat stimulasi listrik untuk RP stadium akhir. Argus II dan lainnya telah dipraktikkan di luar negeri, dan uji klinis metode stimulasi transkorial-retina sedang berlangsung di Jepang.

Q Apakah terapi gen tersedia di Jepang juga?

A

Voretigene neparvovec (Luxturna) telah disetujui di Jepang pada tahun 2023, tetapi terbatas pada distrofi retina dengan varian patogenik bialelik pada gen RPE65 ^9)18)19). Terapi gen untuk RP dengan mutasi gen lain termasuk mutasi RPGR masih dalam tahap uji klinis ⁷⁾, dan belum disetujui sebagai terapi umum di Jepang.

Q Bagaimana cara mendapatkan terapi tahap penelitian?

A

Partisipasi dalam uji klinis terbatas pada uji coba resmi yang disetujui oleh komite etik institusi medis. Selain berkonsultasi dengan dokter yang merawat, informasi uji coba dapat dicari di situs Informasi Uji Klinis (jRCT) yang dioperasikan oleh Pusat Kanker Nasional, atau di clinicaltrials.gov AS.

---

8. Referensi

1. Baz-Redon N, et al. Primary Ciliary Dyskinesia and Retinitis Pigmentosa: Novel RPGR Variant and Possible Modifier Gene. Cells. 2024;13(6):524.
2. Holanda IP, et al. Syndromic Retinitis Pigmentosa: A 15-Patient Study Exploring Clinical and Genetic Features. Genes. 2024;15(4):516.
3. Wawrocka A, et al. Retinitis Pigmentosa and Ataxia in PHARC, PCARP, and Oliver-McFarlane Syndrome. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5759.
4. Zhang L, et al. Autosomal Recessive Retinitis Pigmentosa Associated with REEP6 Variants in a Chinese Population. Genes. 2021;12(4):537.
5. Sakai D, et al. Ellipsoid zone width for predicting visual prognosis after cataract surgery in retinitis pigmentosa. Eye. 2023;37(1):42-47.
6. 日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 日眼会誌. 2016;120:846-861.
7. Campochiaro PA, Mir TA. The mechanism of cone cell death in Retinitis Pigmentosa. Prog Retin Eye Res. 2018;62:24-37. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.08.004.
8. Liu Y, Zong X, Cao W, Zhang W, Zhang N, Yang N. Gene therapy for retinitis pigmentosa: current challenges and new progress. Biomolecules. 2024;14(8):903. PMID: 39199291. PMCID: PMC11352491. doi:10.3390/biom14080903.
9. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する調査研究班. 網膜色素変性診療ガイドライン2026. 日眼会誌. 2026.
10. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する調査研究班. 網膜色素変性診療ガイドライン（旧版）. 日眼会誌.
11. Napoli D, Di Marco B, Salamone G, et al. Keeping the lights on: a new role for an old drug to support cone survival in Retinitis Pigmentosa. Prog Retin Eye Res. 2025.
12. Koyanagi Y, Akiyama M, Nishiguchi KM, et al. Genetic characteristics of retinitis pigmentosa in 1204 Japanese patients. J Med Genet. 2019;56:662-670.
13. Numa S, Oishi A, Higasa K, et al. EYS is a major gene involved in retinitis pigmentosa in Japan: genetic landscapes revealed by stepwise genetic screening. Sci Rep. 2020;10:20770.
14. Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, et al. A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol. 1993;111:761-772.
15. Nakazawa M, Suzuki Y, Ito T, et al. Long-term effects of nilvadipine against progression of the central visual field defect in retinitis pigmentosa: an extended study. Biomed Res Int. 2013;2013:585729.
16. Yamamoto S, Sugawara T, Murakami A, et al. Topical isopropyl unoprostone for retinitis pigmentosa: microperimetric results of the phase 2 clinical study. Ophthalmol Ther. 2012;1:5.
17. Campochiaro PA, Iftikhar M, Hafiz G, et al. Oral N-acetylcysteine improves cone function in retinitis pigmentosa patients in phase I trial. J Clin Invest. 2020;130:1527-1541.
18. Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:849-860.
19. Fujinami K, Akiyama K, Tsunoda K, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec in RPE65-retinopathy: results of a phase 3 trial in Japan. Ophthalmol Sci. 2025;5:100876.