Koroideremia

Sekilas Pandang

Poin Penting Penyakit Ini

• Koroideremia adalah distrofi koroid-retina terkait-X akibat mutasi gen CHM, terutama menyerang pria.
• Rabun senja dimulai sejak masa kanak-kanak, diikuti gangguan lapang pandang perifer progresif, dan sebagian besar pasien mencapai ketajaman penglihatan 0,1 atau kurang pada usia 50-60 tahun. Perkembangan penyakit sangat bervariasi antar individu.
• Pada fundus, atrofi koroid dimulai dari ekuator dan berjalan sentripetal, dan pada tahap akhir sklera putih tampak terbuka.
• Pertahanan fovea (foveal sparing) sebagai pulau hingga akhir merupakan ciri khas perjalanan penyakit ini.
• Berbeda dengan retinitis pigmentosa, penyempitan pembuluh darah retina lebih sedikit dan atrofi saraf optik jarang terlihat, yang membantu dalam diagnosis banding.
• Saat ini belum ada terapi efektif yang disetujui, dan uji klinis terapi gen (AAV2.REP1) sedang berlangsung.
• Untuk diagnosis pasti, digunakan tes langsung gen CHM atau pengukuran jumlah protein REP-1 dalam leukosit.

1. Apa itu Koroideremia?

Koroideremia (Choroideremia) adalah distrofi koroid progresif terkait kromosom X yang disebabkan oleh mutasi gen CHM. Pertama, koroid (termasuk pembuluh darah iris) mengalami atrofi, kemudian pembuluh darah koroid sedang dan besar, diikuti kerusakan fotoreseptor retina dan epitel pigmen retina (RPE). Ini adalah penyakit progresif yang mengganggu penglihatan dan diklasifikasikan sebagai penyakit terkait retinitis pigmentosa. Dimulai sejak masa kanak-kanak, atrofi koroid-retina berkembang perlahan ⁷⁾.

Pertama kali dilaporkan oleh Ludwig Mauthner pada tahun 1872. Nama penyakit berasal dari bahasa Yunani kuno “chorion” (kulit) dan “eremia” (tanah tandus).

Prevalensi diperkirakan 1 dari 50.000 hingga 100.000 orang ³⁾. Penyakit ini terutama menyerang pria, sedangkan wanita biasanya merupakan pembawa tanpa gejala. Pada tahap akhir, koroid hampir sepenuhnya menghilang dan sklera putih terlihat di seluruh fundus.

Gen CHM terletak pada Xq21.2 dan mencakup wilayah 186.382 bp. Terdiri dari setidaknya 15 ekson, ORF 1.962 bp, dan mengkode Rab escort protein 1 (REP-1) seberat 95 kDa dengan 653 asam amino. REP-1 berfungsi sebagai koenzim untuk enzim Rab geranylgeranyltransferase yang memediasi translokasi protein dari membran sel ke sitoplasma dan terlibat dalam transpor vesikel intraseluler. Lebih dari 280 mutasi patogenik telah dilaporkan ⁵⁾, menunjukkan keragaman yang tinggi. Bahkan 5 mutasi yang paling sering ditemukan hanya mencakup 11% dari seluruh mutasi ¹⁾.

Q Apakah koroideremia dapat terjadi pada wanita?

A

Karena pewarisan resesif terkait-X, penyakit ini terutama menyerang pria. Wanita pembawa biasanya asimtomatik, tetapi tergantung pada pola inaktivasi X acak, kelainan fungsi penglihatan dapat muncul pada usia lanjut. Pada fundus mata wanita pembawa, dapat diamati bercak depigmentasi epitel pigmen retina di daerah perifer tengah (bercak depigmentasi berbintik atau pigmentasi granular) ⁶⁾.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Sebagian besar pria yang terkena menyadari rabun senja pada usia muda. Kadang-kadang tidak bergejala hingga usia paruh baya.

• Rabun senja: Gejala pertama. Muncul pada masa kanak-kanak (5–25 tahun) ²⁾. Dirasakan sebagai penurunan penglihatan di tempat gelap.
• Gangguan lapang pandang perifer: Meluas secara progresif. Awalnya muncul sebagai skotoma sirkuler, kemudian menyempit secara konsentris. Pemeriksaan lapang pandang menunjukkan skotoma sirkuler pada tahap awal ⁷⁾.
• Penurunan ketajaman penglihatan: Dipertahankan hingga tahap yang relatif lanjut. Sering menurun drastis setelah usia 40 tahun ⁷⁾, dan banyak pasien mencapai ketajaman penglihatan di bawah 0,1 pada usia 50–60 tahun. Namun, perkembangan penyakit sangat bervariasi antar individu.
• Gangguan penglihatan warna: Tipe tritan (kelainan biru-kuning) dominan ²⁾.

Temuan klinis

Temuan fundus yang khas muncul sesuai stadium penyakit. Hilangnya lempeng kapiler koroid mendahului.

Stadium awal

Atrofi RPE dan pigmentasi: Atrofi RPE granular dimulai dari ekuator dan daerah perifer tengah. Disertai pigmentasi di perifer.

Hilangnya lempeng kapiler koroid: Dimulai dari perifer dan berlanjut ke arah daerah perifer tengah.

Tahap Menengah

Atrofi koroid berbentuk pulau: Area atrofi berbintik dan berbentuk pulau menyatu. Pembuluh darah besar koroid terlihat.

Atrofi sentripetal koroid yang tersisa: Tepi atrofi berkembang menuju pusat.

Tahap Akhir

Atrofi koroid difus (fundus putih): Koroid hampir sepenuhnya hilang, sklera putih terlihat.

foveal sparing: Jaringan fovea tetap bertahan seperti pulau hingga akhir¹⁾.

Perbedaan dengan RP: Penyempitan pembuluh darah retina lebih sedikit, atrofi saraf optik juga jarang terlihat.

Pada pemeriksaan pencitraan, temuan berikut ini khas:

Pemeriksaan	Temuan Khas
FAF	Hilangnya autofluoresensi perifer secara sentripetal. Tingkat kehilangan 7,7% per tahun2)
OCT	Penipisan koroid, hilangnya RPE, hilangnya zona ellipsoid, struktur tubular retina pada lapisan granular luar2)
ERG	Penurunan amplitudo sejak tahap awal7). Pada kasus lanjut, fungsi batang dan kerucut tidak terekam.
FA	Area hilangnya kapiler koroid menunjukkan hipofluoresensi, area perfusi yang tersisa menunjukkan hiperfluoresensi. Atrofi RPE menyebabkan pembuluh darah koroid mudah terlihat 7)
OCTA	Penurunan densitas pembuluh darah koroid mendahului hilangnya fotoreseptor 2)

Fundus wanita karier: Bintik-bintik depigmentasi mosaik di daerah perifer tengah ⁶⁾. Lesi seperti kuning telur juga telah dilaporkan pada karier ⁶⁾. ERG pada karier hampir normal.

Komplikasi langka termasuk retinoskisis ⁵⁾ dan neovaskularisasi koroid (CNV) ⁴⁾.

Greig dkk. (2022) melaporkan bahwa retinoskisis pada pasien koroideremia dapat menyerupai ablasi retina, dan dapat dibedakan dengan pencitraan multimodal ⁵⁾. Penggunaan OCT dan OCTA membantu diagnosis akurat dan menghindari operasi yang tidak perlu.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab koroideremia adalah mutasi hilang fungsi pada gen CHM. Sekitar 30% mutasi adalah nonsense ²⁾. Hampir semua mutasi CHM adalah tipe hilang fungsi ¹⁾⁵⁾, dan fungsi REP-1 yang tersisa hampir nol.

Karena pewarisan resesif terkait-X, faktor risiko utama adalah jenis kelamin laki-laki dan riwayat keluarga (karier dari pihak ibu). Jika ayah menderita koroideremia, 50% anak perempuannya menjadi karier. Jika REP-1 defisien, REP-2 mengkompensasi sebagian tetapi tidak sempurna, dan beberapa protein Rab seperti Rab27a lebih memilih REP-1 sehingga terjadi disfungsi.

Pada delesi besar daerah Xq21 (sekitar 13,5 Mbp, melibatkan lebih dari 18 gen), terjadi koroideremia simtomatik disertai keterlambatan perkembangan (78%) dan gangguan pendengaran (56%) ³⁾.

Diagnosis prenatal mungkin dilakukan, tetapi karena belum ada terapi yang mapan, konsultasi dengan spesialis diperlukan.

Rekomendasi Konseling Genetik

Penyakit ini bersifat resesif terkait-X. Pasien laki-laki tidak mewariskan penyakit kepada putranya, tetapi semua putrinya menjadi karier. Putra dari karier memiliki risiko 50% terkena penyakit. Pertimbangkan tes genetik dan konseling genetik dalam keluarga.

Q Apakah ada pola umum mutasi gen CHM?

A

Lebih dari 280 mutasi patogenik telah dilaporkan, dan sebagian besar merupakan mutasi spesifik keluarga. Bahkan 5 mutasi yang paling umum hanya mencakup 11% dari semua mutasi patogenik ¹⁾, menunjukkan keragaman mutasi yang tinggi. Sekitar 30% adalah mutasi nonsense ²⁾. Identifikasi jenis mutasi penting untuk menentukan kelompok pasien yang mungkin menjadi kandidat terapi spesifik mutasi nonsense seperti ataluren.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Temuan fundus yang khas dan riwayat keluarga merupakan petunjuk diagnostik. Untuk diagnosis pasti, gunakan salah satu dari berikut:

• Konfirmasi temuan fundus: Awalnya, atrofi koroid berbentuk bercak atau pulau; akhirnya, fundus putih yang khas
• Konfirmasi pola pewarisan: Pewarisan terkait kromosom X
• Pemeriksaan langsung gen CHM: Identifikasi mutasi patogenik memungkinkan diagnosis pasti
• Imunoblot antibodi anti-REP-1: Mendeteksi penurunan kadar protein REP-1 dalam leukosit (dilaporkan oleh MacDonald dkk.). Pada pasien pria, REP-1 hampir sepenuhnya hilang, berguna untuk diagnosis pasti

Pada angiografi fluorescein (FA), pembuluh koroid mudah terlihat karena atrofi RPE, berguna untuk menilai luas hilangnya kapiler koroid ⁷⁾. Pada pemeriksaan OCT, penting untuk membedakan antara retinoskisis dan ablasi retina ⁵⁾. Kombinasi pencitraan multimodal (FA, FAF, OCT, OCTA) berguna untuk evaluasi patologi dan penentuan stadium.

Dalam pedoman praktik klinis RP, koroideremia diklasifikasikan sebagai penyakit terkait RP (penyakit terkait kategori IV) ⁷⁾, dan penting untuk membedakannya dari RP.

Diagnosis Banding

Penyakit utama yang perlu dibedakan adalah sebagai berikut:

Penyakit	Pola Pewarisan	Poin Pembeda
Atrofi koroid girat	AR	Hiperornitinemia / defisiensi OAT
Retinitis pigmentosa	Beragam	Deposit pigmen seperti tulang dan penyempitan pembuluh darah retina yang nyata
RP terkait-X	Terkait-X	Dibedakan dengan tes genetik; penting untuk membedakan pada stadium akhir
Distrofi koroid difus	AD	Onset usia 40-50 tahun

Q Bagaimana membedakannya dari retinitis pigmentosa?

A

Pada koroideremia, atrofi koroid dengan batas tegas dan fundus putih pada stadium akhir bersifat khas. Pada retinitis pigmentosa, pola deposit pigmen seperti tulang dan pigmentasi di ekuator berbeda, serta terjadi penyempitan pembuluh darah retina yang nyata. Pada koroideremia, penyempitan pembuluh darah retina lebih sedikit dan atrofi saraf optik jarang terjadi, yang merupakan poin diferensial penting. Setelah memastikan pola pewarisan resesif terkait-X dan riwayat keluarga, diagnosis ditegakkan dengan tes gen CHM.

5. Terapi standar

Saat ini, tidak ada terapi efektif yang disetujui untuk koroideremia. Tidak ada terapi yang mapan, dan penanganan utama adalah terapi simtomatik dan perawatan low vision. Perawatan berfokus pada manajemen komplikasi dan pemantauan rutin.

Terapi simtomatik dan perawatan low vision

Terapi simtomatik yang disesuaikan dengan penurunan fungsi penglihatan menjadi pusat penanganan.

• Kacamata pelindung cahaya: Berguna untuk mengurangi rabun senja dan fotofobia. Saat keluar malam, efektif digunakan bersama alat bantu seperti tongkat putih
• Kaca pembesar baca dan loupe: Alat bantu untuk memaksimalkan fungsi penglihatan yang tersisa
• Bantuan mobilitas di tempat gelap: Tongkat putih dan pelatihan berjalan (jika penyempitan lapang pandang sudah lanjut)
• Memperoleh kartu disabilitas fisik: Dapat diajukan sesuai tingkat penyempitan lapang pandang dan penurunan ketajaman penglihatan. Mengarah pada pemanfaatan berbagai layanan kesejahteraan sosial
• Dukungan kerja dan sistem kesejahteraan sosial: Pemanfaatan layanan kesejahteraan disabilitas, pengajuan akomodasi yang wajar di tempat kerja

Penanganan komplikasi

• Saat terjadi CNV (neovaskularisasi koroid): Terapi anti-VEGF (seperti ranibizumab) digunakan. Ada laporan kasus yang mempertahankan ketajaman penglihatan 20/20 setelah 5 dosis ranibizumab⁴⁾.
• Saat terjadi lubang makula: Penutupan anatomis dapat dicapai melalui vitrektomi¹⁾.

Terapi dalam tahap penelitian (saat ini belum disetujui)

Penelitian terapi gen dan terapi sel sedang berlangsung. Lihat bagian “Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan” untuk detailnya.

Poin penting dalam pengobatan

• Saat ini tidak ada terapi modifikasi penyakit yang disetujui.
• Terapi gen masih dalam tahap uji klinis dan tidak tersedia dalam praktik umum.
• Suplemen (seperti lutein) tidak menunjukkan efek signifikan secara statistik setelah 6 bulan pemberian²⁾.
• Pemeriksaan mata rutin untuk menilai stadium penyakit dan deteksi dini komplikasi sangat penting.

Q Apakah terapi gen sudah tersedia?

A

Hingga tahun 2026, belum ada obat terapi gen yang disetujui. Dalam uji coba Fase III (STAR trial), endpoint primer (perbaikan 3 garis) tidak tercapai ¹⁾, namun perbaikan 2 garis menunjukkan perbedaan yang signifikan ¹⁾. Saat ini, penetapan ulang endpoint dan uji coba baru masih berlangsung, dan ada harapan untuk persetujuan di masa depan.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patogenesis koroideremia adalah gangguan transpor vesikel akibat defisiensi REP-1 (Rab escort protein 1).

Fungsi REP-1

REP-1 adalah protein pendamping yang memfasilitasi prenilasi (penambahan gugus geranilgeranil) pada protein Rab ¹⁾. Prenilasi memberikan sifat hidrofobik pada protein Rab, memungkinkan pengikatan ke membran intraseluler ¹⁾. Protein Rab penting untuk transpor vesikel endosom-lisosom dan menjalankan banyak fungsi seluler termasuk fagositosis segmen luar fotoreseptor di sel RPE ¹⁾.

Mekanisme Degenerasi

Mutasi CHM yang menyebabkan defisiensi REP-1 mengganggu prenilasi protein Rab ¹⁾. REP-2 berfungsi sebagai kompensasi parsial, tetapi beberapa protein Rab seperti Rab27a lebih memilih REP-1, sehingga kompensasi tidak sempurna ²⁾.

Akibat gangguan transpor vesikel, lipofuscin menumpuk di sel RPE ¹⁾ dan melanosom berkurang ¹⁾. Melalui pola “disfungsi sel terlebih dahulu, kemudian kematian sel”, sel RPE terlepas, dan secara sekunder terjadi degenerasi fotoreseptor dan lamina kapilaris koroid ¹⁾. Ciri patologis penyakit ini adalah hilangnya lamina kapilaris koroid mendahului degenerasi RPE dan kerusakan fotoreseptor.

Alasan Mulai dari Daerah Perifer Tengah

Sebagai mekanisme degenerasi dimulai dari daerah ekuator dan perifer tengah, disebutkan bahwa kepadatan fotoreseptor per sel RPE maksimal di daerah tersebut ¹⁾. Diperkirakan kerusakan terjadi pertama kali di daerah dengan beban metabolik tertinggi. Di fovea, kepadatan fotoreseptor relatif rendah, sehingga daerah ini dipertahankan hingga akhir (foveal sparing) ¹⁾.

Koroideremia kadang disebut sebagai “prototipe penyakit mata terkait usia seperti degenerasi makula terkait usia” ¹⁾. Ciri penyakit ini adalah mekanisme serupa dengan penurunan fungsi RPE yang terjadi pada penuaan normal, tetapi berkembang sejak usia muda.

Mengenai komplikasi retinoskisis, diperkirakan gangguan fungsi sekresi RPE akibat defisiensi REP-1 berperan ⁵⁾.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk pasien: Harap baca

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Terapi gen (AAV2.REP1)

Terapi gen untuk koroideremia adalah bidang yang paling maju. Ukuran cDNA CHM (1,96 kb) sesuai dengan kapasitas muatan AAV ¹⁾, dan injeksi subretinal menggunakan vektor AAV2 telah menjadi prosedur standar. Pada tahun 2014, MacLaren dkk. melaporkan hasil uji klinis Fase 1/2 pertama, yang menunjukkan setidaknya efek jangka pendek tertentu ⁸⁾. Operasi dilakukan dengan menyuntikkan BSS ke dalam ruang subretinal untuk menginduksi ablasi retina lokal, kemudian menyuntikkan larutan AAV ¹⁾.

Beberapa uji Fase I/II telah dilakukan, dengan perubahan median ETDRS keseluruhan pada 40 pasien sebesar +1,5 ²⁾. Pada kelompok Oxford yang terdiri dari 14 pasien, dilaporkan perbaikan median ETDRS sebesar +5,5 ²⁾.

Pada uji Fase III (timrepigene emparvovec / STAR trial), 140 pasien terdaftar. Titik akhir primer (perbaikan 3 baris) tidak tercapai, namun perubahan ketajaman penglihatan pada kelompok dosis tinggi adalah -0,3 ETDRS (vs -2,3 ETDRS pada kelompok kontrol), dan efek signifikan terlihat pada perbaikan 2 baris ¹⁾.

Pada uji REGENERATE, preservasi zona halus (area fluoresensi spontan seragam pada SW-AF) diamati pada pasien tahap awal ¹⁾. Telah diusulkan untuk mengadopsi perbaikan 2 baris sebagai titik akhir primer dalam uji coba di masa depan ¹⁾.

Pendekatan penelitian lainnya

Terapi gen alternatif

4D-110 (tipe injeksi intravitreal): Vektor injeksi intravitreal yang tidak memerlukan injeksi subretinal. Sedang diuji dalam NCT04483440 ²⁾.

Ataluren (PTC124): Terapi yang menargetkan sekitar 30% pasien dengan mutasi nonsense, bertujuan untuk efek readthrough ²⁾.

Terapi sel dan penyuntingan genom

Transplantasi RPE turunan iPSC: Penelitian transplantasi sel epitel pigmen retina yang dibedakan dari sel punca berlangsung ²⁾.

CRISPR: Penggantian gen CHM cDNA dalam tahap bukti konsep. Juga sedang diteliti dalam kombinasi dengan bedah robotik ¹⁾.

• Terapi imunosupresif: Untuk manajemen peradangan pasca terapi gen, digunakan protokol prednisolon 1 mg/kg/hari × 10 hari kemudian diturunkan bertahap ²⁾.
• Implan retina elektronik: Studi perangkat bantu penglihatan untuk pasien stadium akhir²⁾.
• Intervensi stres oksidatif: Penelitian dasar pada model ikan zebra sedang berlangsung²⁾.

Mengenai koroideremia simtomatik (delesi besar Xq21), analisis rinci hubungan antara rentang delesi dan fenotipe sedang berlangsung, memperdalam pemahaman genetik³⁾.

---

8. Referensi

1. Abdalla Elsayed MEA, Cehajic-Kapetanovic J, MacLaren RE. Gene therapy for choroideremia: progress, potential and pitfalls. Expert Opin Biol Ther. 2025;25(3):257-263.
2. Abbouda A, Avogaro F, Moosajee M, Vingolo EM. Update on gene therapy clinical trials for choroideremia and potential experimental therapies. Medicina. 2021;57(1):64.
3. Jung EH, Duemler A, Iannaccone A, Alekseev O. A novel large multi-gene deletion in syndromic choroideremia. Ophthalmic Genet. 2024;45(5):546-550.
4. Ranjan R, Verghese S, Salian R, Manayath GJ, Saravanan VR, Narendran V. OCT angiography for the diagnosis and management of choroidal neovascularization secondary to choroideremia. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;22:101042.
5. Greig LC, Gutierrez KG, Oh JK, Levi SR, Korot E, Tsang SH, Mahajan VB. Multimodal imaging reveals retinoschisis masquerading as retinal detachment in patients with choroideremia. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101543.
6. Torm MEW, Eckmann-Hansen C, Christensen SK, Larsen M. A unilateral foveal vitelliform lesion in a choroideremia carrier. Retinal Cases & Brief Reports. 2022;16(5):663-666.
7. 日本網膜色素変性症研究会. 網膜色素変性診療ガイドライン（第2版）. 日眼会誌. 2026.
8. MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet. 2014;383:1129-1137.