La coroidermia (Choroideremia) es una distrofia coroidea progresiva con herencia ligada al cromosoma X causada por mutaciones en el gen CHM. Primero, la coroides (incluyendo los vasos del iris) se atrofia, seguida de los vasos coroideos medianos y grandes, y posteriormente los fotorreceptores de la retina y el EPR (epitelio pigmentario de la retina) también se ven afectados. Es una enfermedad que deteriora progresivamente la visión y se clasifica como un trastorno relacionado con la retinitis pigmentosa. El inicio ocurre en la primera infancia y la atrofia coriorretiniana progresa lentamente 7).
Fue reportado por primera vez por Ludwig Mauthner en 1872. El nombre deriva de las palabras griegas antiguas “chorion” (piel) y “eremia” (tierra estéril).
La prevalencia se estima en 1 de cada 50,000 a 100,000 personas 3). Afecta principalmente a varones; las mujeres suelen ser portadoras asintomáticas. En la etapa final, la coroides desaparece casi por completo y la esclerótica blanca queda expuesta en todo el fondo de ojo.
El gen CHM se localiza en Xq21.2 y abarca 186,382 pb. Consta de al menos 15 exones y un ORF de 1,962 pb, que codifica una proteína Rab escort 1 (REP-1) de 653 aminoácidos y 95 kDa. REP-1 guía las proteínas desde la membrana celular al citoplasma y funciona como coenzima de la Rab geranilgeraniltransferasa, una enzima implicada en el transporte intracelular de vesículas. Se han notificado más de 280 mutaciones patogénicas 5), con alta diversidad. Incluso las cinco mutaciones más frecuentes representan solo el 11% de todas las mutaciones 1).
Debido a la herencia recesiva ligada al X, la enfermedad afecta principalmente a varones. Las mujeres portadoras suelen ser asintomáticas, pero según el patrón de inactivación aleatoria del cromosoma X, pueden presentar anomalías de la función visual en la vejez. En el fondo de ojo de las portadoras, se puede observar despigmentación parcheada del epitelio pigmentario de la retina (manchas despigmentadas o pigmentación granular) en la periferia media 6).
La mayoría de los varones afectados notan ceguera nocturna en su juventud. Algunos pueden permanecer asintomáticos hasta la mediana edad.
Se presentan hallazgos característicos del fondo de ojo según la etapa de la enfermedad. La desaparición de la capa coriocapilar ocurre primero.
Etapa temprana
Atrofia del EPR y pigmentación: Atrofia granular del EPR que comienza en el ecuador y la periferia media, con pigmentación en la periferia.
Desaparición de la capa coriocapilar: Comienza en la periferia y progresa hacia la periferia media.
Etapa intermedia
Atrofia coroidea en islas: Las áreas de atrofia parcheadas y en islas se fusionan. Se observan los grandes vasos coroideos.
Atrofia centrípeta de la coroides residual: El borde atrófico progresa hacia el centro.
Etapa avanzada
Atrofia coroidea difusa (fondo blanco): La coroides desaparece casi por completo, exponiendo la esclerótica blanca.
Preservación foveal: El tejido foveal permanece como una isla hasta el final1).
Diferencias con la RP: Hay menos atenuación vascular retiniana y rara vez se observa atrofia óptica.
En las pruebas de imagen, los siguientes hallazgos son característicos:
| Prueba | Hallazgos característicos |
|---|---|
| FAF | Pérdida de autofluorescencia en la periferia que progresa centrípetamente. Tasa de pérdida del 7.7% anual2) |
| OCT | Adelgazamiento coroideo, pérdida del EPR, pérdida de la zona elipsoide, tubulaciones retinianas en la capa nuclear externa2) |
| ERG | Reducción de la amplitud desde la etapa inicial7). En casos avanzados, no se registra función de bastones ni conos. |
| FA | Las áreas de pérdida de la coriocapilar muestran hipofluorescencia, mientras que las áreas perfundidas residuales muestran hiperfluorescencia. La atrofia del EPR permite visualizar fácilmente los vasos coroideos 7) |
| OCTA | La disminución de la densidad vascular coroidea precede a la pérdida de fotorreceptores 2) |
Fondo de ojo de mujeres portadoras: Manchas despigmentadas punteadas distribuidas en mosaico en la periferia media 6). También se han reportado lesiones viteliformes en portadoras 6). El ERG en portadoras es casi normal.
Las complicaciones raras incluyen retinosquisis 5) y neovascularización coroidea (NVC) 4).
Greig et al. (2022) reportaron que la retinosquisis en pacientes con coroideremia puede parecerse al desprendimiento de retina y puede diferenciarse mediante imágenes multimodales 5). La OCT y la OCTA contribuyen al diagnóstico preciso y a evitar cirugías innecesarias.
La coroideremia es causada por mutaciones de pérdida de función en el gen CHM. Aproximadamente el 30% de las mutaciones son mutaciones sin sentido 2). Casi todas las mutaciones de CHM son de pérdida de función 1)5), lo que resulta en una función residual de REP-1 casi nula.
Debido a la herencia recesiva ligada al X, los principales factores de riesgo son el sexo masculino y los antecedentes familiares (portadora materna). Si el padre tiene coroideremia, el 50% de las hijas serán portadoras. Cuando falta REP-1, REP-2 compensa parcialmente, pero la compensación es incompleta, y algunas proteínas Rab como Rab27a utilizan preferentemente REP-1, lo que provoca disfunción.
Las deleciones grandes de la región Xq21 (aproximadamente 13.5 Mbp que afectan a 18 o más genes) resultan en coroideremia sindrómica con retraso del desarrollo (78%) y pérdida auditiva (56%) además de coroideremia 3).
El diagnóstico prenatal es posible, pero dado que actualmente no existe un tratamiento establecido, es necesaria la consulta con un especialista.
Se han reportado más de 280 variantes patogénicas, y muchas son exclusivas de cada familia. Incluso las cinco variantes más frecuentes representan solo el 11% de todas las variantes patogénicas 1), lo que indica una alta diversidad mutacional. Alrededor del 30% son mutaciones sin sentido 2). Identificar el tipo de mutación es importante para determinar qué pacientes pueden ser candidatos a terapias específicas para mutaciones sin sentido, como ataluren.
Los hallazgos característicos del fondo de ojo y los antecedentes familiares proporcionan pistas diagnósticas. El diagnóstico definitivo se realiza mediante uno de los siguientes:
La angiografía fluoresceínica (FA) permite visualizar fácilmente los vasos coroideos debido a la atrofia del EPR y es útil para evaluar la extensión de la pérdida de la coriocapilar 7). La OCT es importante para diferenciar la retinosquisis del desprendimiento de retina en algunos casos 5). La combinación de imágenes multimodales (FA, FAF, OCT, OCTA) es útil para evaluar la patología y la estadificación de la enfermedad.
En las guías de práctica clínica de la RP, la coroideremia se clasifica como una enfermedad relacionada (Categoría IV) de la retinitis pigmentosa 7), y es importante diferenciarla de la RP.
Los principales diagnósticos diferenciales se enumeran a continuación.
| Enfermedad | Patrón de herencia | Características diferenciales clave |
|---|---|---|
| Atrofia girata de la coroides | AR | Hiperornitinemia, deficiencia de OAT |
| Retinitis pigmentosa | Variada | Pigmentación en espículas óseas y atenuación vascular retiniana marcada |
| RP ligada al X | Ligada al X | Diferenciar mediante pruebas genéticas; la distinción en etapa terminal es importante |
| Distrofia coroidea difusa | AD | Inicio en los 40-50 años |
La coroideremia se caracteriza por áreas de atrofia coroidea bien definidas y un fondo blanco en etapa terminal. En la retinitis pigmentosa, la pigmentación en espículas óseas y el patrón de pigmentación en la región ecuatorial son diferentes, y hay una marcada atenuación de los vasos retinianos. En la coroideremia, la atenuación vascular retiniana es menos pronunciada y la atrofia óptica es rara, lo que constituye puntos importantes de diferenciación. Después de confirmar la herencia recesiva ligada al X y los antecedentes familiares, se realiza un diagnóstico definitivo mediante pruebas genéticas de CHM.
Actualmente, no existe un tratamiento eficaz aprobado para la coroideremia. No hay un tratamiento establecido, y el manejo se basa en terapia sintomática y cuidados de baja visión. El tratamiento se centra en el manejo de complicaciones y el seguimiento regular.
La terapia sintomática adaptada a la disminución de la función visual es el pilar del tratamiento.
La investigación en terapia génica, terapia celular, etc., está avanzando. Para más detalles, consulte la sección “Últimas investigaciones y perspectivas futuras”.
A partir de 2026, no hay ningún fármaco de terapia génica aprobado. En el ensayo de fase III (STAR trial), no se alcanzó el criterio principal de valoración (mejoría de 3 líneas) 1), pero se observó una diferencia significativa en la mejoría de 2 líneas 1). Actualmente, se están redefiniendo los criterios de valoración y realizando nuevos ensayos, y se espera una futura aprobación.
La patología de la coroideremia es un trastorno del transporte vesicular debido a la deficiencia de REP-1 (proteína escolta de Rab 1).
REP-1 es una proteína chaperona que promueve la prenilación (adición de un grupo geranilgeranilo) de las GTPasas Rab 1). La prenilación confiere hidrofobicidad a las proteínas Rab, permitiendo su unión a las membranas intracelulares 1). Las proteínas Rab son esenciales para el transporte vesicular endosoma-lisosoma y realizan muchas funciones celulares, incluida la fagocitosis de los segmentos externos de los fotorreceptores en las células del EPR 1).
Cuando REP-1 es deficiente debido a una mutación en CHM, la prenilación de las proteínas Rab se ve afectada 1). REP-2 compensa parcialmente, pero algunas proteínas Rab, como Rab27a, utilizan preferentemente REP-1, por lo que la compensación es incompleta 2).
Como resultado del trastorno del transporte vesicular, se acumula lipofuscina en las células del EPR 1) y disminuyen los melanosomas 1). Siguiendo un patrón de “disfunción celular primero, muerte celular después”, las células del EPR se pierden y, secundariamente, progresa la degeneración de los fotorreceptores y de la capa coriocapilar 1). Una característica patológica de esta enfermedad es que la pérdida de la capa coriocapilar precede a la degeneración del EPR y al daño de los fotorreceptores.
Como mecanismo por el que la degeneración comienza en el ecuador y la periferia media, se ha señalado que la densidad de fotorreceptores por célula del EPR es máxima en esa región 1). Se cree que el daño ocurre primero en las áreas con mayor carga metabólica. En la fóvea, la densidad de fotorreceptores es relativamente baja, y esta área se conserva hasta el final (preservación foveal) 1).
La coroideremia también se denomina “un prototipo de enfermedades oculares relacionadas con la edad, como la degeneración macular asociada a la edad” 1). Una característica de esta enfermedad es que mecanismos similares a la disminución de la función del EPR que ocurre en el envejecimiento normal progresan desde una edad temprana.
En cuanto a la complicación de retinosquisis, se presume que está implicada la disfunción secretora del EPR debida a la deficiencia de REP-1 5).
La terapia génica para la coroideremia es el área más avanzada. El tamaño del ADNc de CHM (1.96 kb) se ajusta a la capacidad de carga de AAV1), y la inyección subretiniana con un vector AAV2 se ha convertido en el procedimiento estándar. En 2014, MacLaren et al. informaron los primeros resultados de un ensayo clínico de fase 1/2, mostrando al menos eficacia a corto plazo8). La cirugía consiste en inyectar BSS en el espacio subretiniano para inducir un desprendimiento retiniano localizado, seguido de la inyección de la solución de AAV1).
Se han realizado múltiples ensayos de fase I/II, con un cambio medio de ETDRS de +1.5 en 40 pacientes2). El grupo de Oxford reportó una mejora media de ETDRS de +5.5 en 14 pacientes2).
El ensayo de fase III (timrepigene emparvovec / STAR trial) incluyó a 140 pacientes. El criterio de valoración principal (mejora de 3 líneas) no se alcanzó, pero el cambio de agudeza visual en el grupo de dosis alta fue de -0.3 ETDRS (vs. -2.3 ETDRS en el grupo control), y se observó un efecto significativo en la mejora de 2 líneas1).
En el ensayo REGENERATE, se observó preservación de la zona lisa (área de autofluorescencia uniforme en SW-AF) en pacientes en etapa temprana1). Se ha propuesto que futuros ensayos adopten la mejora de 2 líneas como criterio de valoración principal1).
Terapia génica alternativa
4D-110 (tipo de inyección intravítrea): Un vector intravítreo que no requiere inyección subretiniana. Actualmente en prueba en NCT044834402).
Ataluren (PTC124): Un tratamiento dirigido al efecto de lectura continua en aproximadamente el 30% de los pacientes con mutaciones sin sentido2).
Edición celular y genómica
Trasplante de RPE derivado de iPSC: La investigación sobre el trasplante de RPE diferenciado a partir de células madre está en curso2).
CRISPR: El reemplazo génico del ADNc de CHM está en fase de prueba de concepto. También se estudia su combinación con robots quirúrgicos1).
En la coroideremia sintomática (deleción grande Xq21), se está avanzando en el análisis detallado de la relación entre el tamaño de la deleción y el fenotipo, profundizando la comprensión genética3).
