Epidemiología
Incidencia mundial: aproximadamente 1:1,500,000 a 1:2,770,0004, 5)
Finlandia: mayor frecuencia de 1:50,000 debido al efecto fundador5)
Atrofia girata
Puntos clave de un vistazo
Sección titulada «Puntos clave de un vistazo»1. ¿Qué es la atrofia girada?
Sección titulada «1. ¿Qué es la atrofia girada?»La atrofia girada de la coroides y la retina (GACR) es una distrofia retiniana metabólica causada por la deficiencia de ornitina aminotransferasa (OAT). La OAT utiliza vitamina B6 (fosfato de piridoxal; PLP) como coenzima para convertir la ornitina en glutamato semialdehído. Esta deficiencia eleva la ornitina plasmática de 10 a 20 veces lo normal, provocando atrofia progresiva de la coroides y la retina.
Epidemiología y genética
Sección titulada «Epidemiología y genética»Gen causante
Gen OAT: ubicado en el cromosoma 10q26.13, codifica 439 aminoácidos5)
Variantes conocidas: ClinVar registra 44 variantes probablemente patogénicas y 82 patogénicas5)
Patrón de herencia
Herencia autosómica recesiva: requiere alelos mutantes de ambos padres
Portadores: los portadores heterocigotos pueden presentar fenotipos leves en ocasiones4)
Se han reportado muchas variantes patogénicas en el gen OAT, pero la correlación genotipo-fenotipo no está establecida5). La proporción de pacientes que muestran respuesta a la vitamina B6 se reporta que varía desde un estimado del 5% hasta el 30% en revisiones sistemáticas5).
Q
¿La atrofia girada es hereditaria?
A
Debido a que es autosómica recesiva, si ambos padres son portadores, la probabilidad de que el hijo desarrolle la enfermedad es del 25%. Los portadores heterocigotos tienen aproximadamente el 46% del ARNm normal de OAT y pueden mostrar fenotipos leves4). Si le preocupa la herencia, se recomienda asesoramiento genético.
2. Síntomas principales y hallazgos clínicos
Sección titulada «2. Síntomas principales y hallazgos clínicos»Síntomas subjetivos
Sección titulada «Síntomas subjetivos»El curso de los síntomas se muestra por grupo de edad.
| Edad | Síntomas principales |
|---|---|
| Final de la infancia | Ceguera nocturna, miopía alta |
| 10–20 años | Estrechamiento del campo visual, catarata |
| Después de los 40 años | Trastorno macular/ceguera |
- Ceguera nocturna: El primer síntoma subjetivo, que suele aparecer en la infancia tardía (alrededor de los 10 años).
- Miopía alta: El equivalente esférico medio reportado es de -8.96 D, presentando una miopía significativamente más alta en comparación con otras enfermedades hereditarias de la retina 5).
- Constricción del campo visual: A medida que progresa la atrofia periférica, aparecen escotoma anular y constricción del campo visual.
- Pérdida de agudeza visual: Causada por la progresión de la lesión macular o cataratas. La catarata subcapsular posterior aparece en casi todos los pacientes antes de los 20 años.
Hallazgos clínicos
Sección titulada «Hallazgos clínicos»Hallazgos fundoscópicos
Sección titulada «Hallazgos fundoscópicos»En la etapa inicial, aparecen parches atróficos coriorretinianos redondos a ovalados, bien delimitados, dispersos desde la periferia media hasta la periferia lejana de la retina. Esto da lugar a la apariencia de “girado”. La etapa de la enfermedad se clasifica de Estadio I a IV según la clasificación de Takki 7).
A partir de los 20 años aproximadamente, los parches atróficos individuales se agrandan y fusionan, progresando hacia el polo posterior con un borde festoneado. Tanto el epitelio pigmentario de la retina (EPR) como la coriocapilar se ven afectados.
Foveosquisis
Sección titulada «Foveosquisis»La foveosquisis es una complicación importante de esta enfermedad 1, 6, 7). Se diferencia del EMC en que no muestra fuga en la angiografía con fluoresceína.
Guan et al. reportaron un caso de una niña de 6 años cuyo grosor foveal mejoró de 645 μm a 554 μm después de iniciar la terapia con vitamina B6 6). Este caso sugiere una mejora de la foveosquisis con vitamina B6.
Jena et al. siguieron a tres hermanos con imágenes de campo ultraancho (UWFI) durante 5 años, documentando los cambios en el grosor foveal y la progresión de la atrofia por estadio 7).
Hallazgos sistémicos y complicaciones
Sección titulada «Hallazgos sistémicos y complicaciones»- Disfunción cognitiva: Se han reportado disfunción cognitiva leve y atrofia cerebral en la RM.
- Deficiencia de creatina: Puede ocurrir deficiencia secundaria de creatina en el cerebro y los músculos5). Los síntomas neurológicos se limitan a menos del 10% de todos los pacientes5).
- Debilidad zonular: Las zónulas que sostienen el cristalino se vuelven frágiles, lo que puede causar pseudofacodonesis1).
Riesgo de diagnóstico erróneo
Sección titulada «Riesgo de diagnóstico erróneo»Se han reportado casos de diagnóstico erróneo como retinitis pigmentosa (RP)1), y la medición de ornitina en plasma es esencial para el diagnóstico definitivo (ver Diagnóstico y métodos de prueba).
Q
¿Qué tan rápido progresa la enfermedad?
A
Se dice que la amplitud del electrorretinograma disminuye con una vida media de aproximadamente 16 años. Jena et al. registraron la progresión de la atrofia durante 5 años de seguimiento con UWFI7), y aunque hay diferencias individuales, generalmente progresa lentamente. La intervención temprana con terapia dietética puede retrasar la progresión.
3. Causas y factores de riesgo
Sección titulada «3. Causas y factores de riesgo»Antecedentes genéticos
Sección titulada «Antecedentes genéticos»La enfermedad es causada por variantes patogénicas en ambos alelos del gen OAT (10q26.13). OAT es una enzima dependiente de PLP (fosfato de piridoxal, la forma activa de la vitamina B6), por lo que en algunas variantes, la administración de vitamina B6 puede restaurar la actividad de OAT.
A continuación se muestran los principales ejemplos de variantes reportadas.
- c.425-1G>A (variante del sitio de empalme): Identificada en un caso que mostró respuesta a la vitamina B63)
- c.1186C>T / c.748C>T: Casos de portadores heterocigotos que presentan un fenotipo leve4)
- c.251C>T / c.648+2T>G: Un caso pediátrico complicado con foveosquisis6)
- c.991C>T: Un caso que se presentó como hiperamonemia en el período neonatal8)
En portadores heterocigotos, el ARNm de OAT disminuye hasta aproximadamente el 46% de lo normal, lo que puede dar lugar a un fenotipo leve 4). Se ha señalado que la degradación del ARNm mediada por codones de terminación prematura (NMD) podría contribuir a la patogénesis de GACR 4).
Valores de referencia de ornitina plasmática
Sección titulada «Valores de referencia de ornitina plasmática»El nivel de ornitina plasmática es un indicador para el diagnóstico y el seguimiento de la eficacia del tratamiento.
| Estado | Nivel de ornitina |
|---|---|
| Normal | 25–115 μM |
| GA típica | 400–1500 μM |
| Período neonatal | Bajo → Alto |
Se han reportado valores medidos en pacientes con GA de 1463.2 μM 3), 1180 μM 6) y 1063 nmol/mL 1).
Diferencias en la función de OAT según la edad
Sección titulada «Diferencias en la función de OAT según la edad»Es importante destacar que la función fisiológica de OAT varía con la edad.
- Período neonatal: En el intestino, OAT actúa en dirección a la síntesis de ornitina. La deficiencia provoca hipoornitinemia e hiperamonemia 8).
- Después de la infancia: la OAT funciona en la dirección de degradación de ornitina. La deficiencia provoca acumulación de ornitina, lo que resulta en la hiperornitinemia característica de la GA.
4. Diagnóstico y métodos de prueba
Sección titulada «4. Diagnóstico y métodos de prueba»Proceso diagnóstico
Sección titulada «Proceso diagnóstico»El núcleo del diagnóstico de GA es la confirmación de una elevación marcada de ornitina plasmática (10 a 20 veces lo normal). Se debe realizar un análisis de aminoácidos en pacientes con ceguera nocturna, miopía alta y parches atróficos periféricos característicos.
Varias pruebas
Sección titulada «Varias pruebas»- Análisis de aminoácidos plasmáticos: la elevación marcada de ornitina plasmática es la base del diagnóstico. Es característico que los niveles sean de 10 a 20 veces lo normal (400–1500 μM o más).
- Examen de fondo de ojo: confirme parches atróficos bien delimitados que progresan desde la periferia hacia el polo posterior.
- Imagen de fondo de ojo de campo ultraamplio (UWFI): útil para visualizar la extensión completa de las lesiones periféricas y monitorear la progresión 7).
- Tomografía de coherencia óptica (OCT): se utiliza para detectar foveosquisis y monitorear el grosor foveal 6).
- Electrorretinografía (ERG): el ERG de campo completo evalúa cuantitativamente la disminución de la función de bastones y conos.
- Análisis genético (WES/WGS): identifica variantes patogénicas en el gen OAT, lo que lleva a un diagnóstico definitivo 3, 4).
Diagnóstico diferencial
Sección titulada «Diagnóstico diferencial»| Enfermedad | Características distintivas |
|---|---|
| Coroidermia | Sin pigmento del EPR, ligado al X |
| Retinosis pigmentaria | Pigmentación en espículas óseas |
| Degeneración en empedrado | No afecta al polo posterior |
La medición de ornitina plasmática es la prueba más importante para diferenciar la GA de estas enfermedades. Se han reportado casos de diagnóstico erróneo como RP 1), por lo que siempre se debe verificar el nivel de ornitina en pacientes con manchas atróficas periféricas.
Q
¿Cómo se diferencia de la retinosis pigmentaria?
A
La medición de ornitina plasmática es determinante. La GA muestra hiperornitinemia marcada (10 a 20 veces lo normal), mientras que en la RP los niveles de ornitina son normales 1). En el fondo de ojo, la pigmentación en espículas óseas es característica de la RP, mientras que en la GA predominan las manchas atróficas bien delimitadas.
5. Tratamiento estándar
Sección titulada «5. Tratamiento estándar»El tratamiento de la GA tiene como objetivo retrasar la progresión de la degeneración retiniana reduciendo la ornitina plasmática.
Terapia dietética
Dieta baja en proteínas y restringida en arginina: Limita la ingesta de arginina, un precursor de la ornitina, para reducir la ornitina plasmática.
Cumplimiento: A menudo es difícil mantenerlo a largo plazo 6, 7). Se necesita apoyo continuo de un dietista registrado.
Vitamina B6
Dosis: En casos con respuesta a B6, se ha informado que la administración de altas dosis de vitamina B6 (ej. 500 mg/día) reduce la ornitina y mejora la foveosquisis 6).
Tasa de respuesta: Varía del 5 al 30% 5). Está determinada por el tipo de mutación.
Suplementación con creatina
Propósito: La deficiencia de OAT inhibe AGAT, lo que lleva a una deficiencia secundaria de creatina en el cerebro y los músculos 5).
Efecto: La suplementación con creatina tiene como objetivo corregir las complicaciones sistémicas.
Detalles de la terapia dietética
Sección titulada «Detalles de la terapia dietética»- Dieta restringida en arginina (dieta baja en proteínas): Restringe la arginina, precursora de la ornitina. Se espera que la continuación a largo plazo reduzca la ornitina plasmática y retrase la progresión de la degeneración retiniana. Mantener el cumplimiento es el mayor desafío 6, 7).
- L-lisina 10–15 g/día: Se ha informado que la administración de L-lisina, que compite con la arginina por los transportadores, reduce la ornitina en un 21–31% 5).
Terapia con vitamina B6
Sección titulada «Terapia con vitamina B6»La vitamina B6 (piridoxina) es un precursor del PLP, la coenzima de la OAT. En pacientes con mutaciones sensibles a B6, la administración de vitamina B6 restaura la actividad de la OAT.
En un paciente con la mutación del sitio de empalme c.425-1G>A, la administración de una dieta baja en proteínas y vitamina B6 durante 3 meses redujo la ornitina plasmática en un 44% 3).
Una niña de 6 años con mutaciones c.251C>T/c.648+2T>G recibió terapia dietética y administración de vitamina B6 durante 9 meses, y su nivel de ornitina disminuyó de 257.92 μM a 132.71 μM. Además, la OCT mostró una mejora en el grosor foveal de 645 μm a 554 μm 6).
No todos los pacientes responden a la vitamina B6. La tasa de respuesta varía del 5 al 30% 5). La capacidad de respuesta se determina administrando altas dosis de vitamina B6 durante varias semanas y monitoreando los cambios en los niveles de ornitina plasmática.
Tratamiento de la catarata y las complicaciones maculares
Sección titulada «Tratamiento de la catarata y las complicaciones maculares»- Cirugía de catarata: La cirugía está indicada cuando la catarata subcapsular posterior progresa. A menudo se realiza al final de los 20 años. Se debe tener cuidado con la fragilidad de las zónulas durante la cirugía 1, 5).
- Inhibidores de la anhidrasa carbónica: En casos con edema macular quístico, a veces se usa acetazolamida 250 mg tres veces al día 1).
Q
¿La vitamina B6 funciona para todos?
A
La tasa de respuesta se estima entre 5 y 30%, por lo que no es efectiva para todos los pacientes 5). La respuesta a B6 depende del tipo de mutación de OAT; por ejemplo, la mutación en el sitio de empalme c.425-1G>A ha mostrado respuesta 3). Después del diagnóstico, se realiza una prueba de administración de varias semanas y la respuesta se determina por la disminución de la ornitina plasmática.
6. Fisiopatología y mecanismo detallado
Sección titulada «6. Fisiopatología y mecanismo detallado»Papel de OAT y efectos de la deficiencia
Sección titulada «Papel de OAT y efectos de la deficiencia»OAT es una enzima dependiente de PLP que convierte la ornitina en glutamato semialdehído. La deficiencia de OAT conduce a una acumulación marcada de ornitina plasmática, pero se han propuesto varias hipótesis sobre por qué la retina y la coroides se ven afectadas específicamente 5).
Cinco hipótesis para el daño específico de la retina
Sección titulada «Cinco hipótesis para el daño específico de la retina»Se han propuesto las siguientes hipótesis para explicar por qué la retina se daña específicamente 5).
- Toxicidad directa de la ornitina: Las altas concentraciones de ornitina son directamente tóxicas para las células del EPR. Las células del EPR captan ornitina a través del transportador de aminoácidos catiónicos CAT-1.
- Deficiencia de prolina: La deficiencia de OAT altera la conversión de ornitina a prolina. Se interrumpe el ciclo metabólico de prolina entre el EPR y los fotorreceptores.
- Anomalía de poliaminas: La acumulación de ornitina altera la síntesis de poliaminas, afectando la proliferación y supervivencia celular.
- Estrés oxidativo por deficiencia de glutatión: La deficiencia de OAT afecta la vía de síntesis de glutatión, aumentando el estrés oxidativo.
- Deficiencia de creatina: La acumulación de ornitina inhibe la AGAT (arginina:glicina amidinotransferasa), reduciendo la síntesis de creatina 5).
La existencia del síndrome HHH (hiperornitinemia, hiperamonemia, homocitrulinuria), que presenta hiperornitinemia pero sin síntomas oculares, sugiere que la toxicidad de la ornitina por sí sola no puede explicar el daño retiniano 2).
Fisiopatología especial en el período neonatal
Sección titulada «Fisiopatología especial en el período neonatal»Los ratones knockout para OAT presentan hipoornitinemia e hiperamonemia letales en el período neonatal 8). En humanos, durante el período neonatal, la OAT funciona en el intestino en la dirección de síntesis de ornitina, por lo que la deficiencia de OAT paradójicamente conduce a hipoornitinemia e hiperamonemia 8). Después de la infancia, la función de la OAT cambia hacia la degradación, lo que lleva a la transición al fenotipo típico de GA con acumulación de ornitina.
El EPR como primer sitio de daño
Sección titulada «El EPR como primer sitio de daño»Histológicamente, el EPR es el primer sitio afectado, seguido de la propagación del daño a los fotorreceptores y la coriocapilar. Se cree que el patrón de progresión desde la periferia hacia el polo posterior refleja la interdependencia metabólica entre el EPR y los fotorreceptores.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Sección titulada «7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)»Terapia génica
Sección titulada «Terapia génica»Actualmente, la terapia génica está atrayendo la atención como el tratamiento futuro más prometedor.
Bergen y colaboradores discutieron que la terapia génica con vectores AAV dirigida al ojo es prometedora para GACR. El éxito clínico de la terapia génica RPE65 (Luxturna®) sirve como referencia, y se señala que un enfoque similar puede aplicarse a GACR2).
- Terapia génica local con AAV ocular: Se está investigando la transferencia local del gen OAT al RPE2, 5).
- Terapia génica con AAV dirigida al hígado: Busca reducir la ornitina sistémica restaurando la expresión de OAT en el hígado. Se ha confirmado su eficacia en modelos de ratón2).
- Terapia de reemplazo de células RPE: Se está estudiando la terapia de reemplazo con células RPE derivadas de iPSC2).
- Optogenética: Se está considerando el uso de proteínas fotosensibles para aprovechar la función visual residual en casos avanzados5).
Se espera que la aplicación clínica tome más de 10 años2).
Q
¿Cuándo estará disponible la terapia génica?
A
Actualmente se encuentra en fase de investigación y aún no se ofrece en la práctica clínica general. Bergen y colaboradores discuten su potencial basándose en resultados en modelos de ratón, pero se espera que la aplicación clínica en humanos tome más de 10 años2). Se recomienda continuar con los tratamientos estándar actuales (dietoterapia, vitamina B6, cirugía de cataratas) mientras se espera el progreso de la investigación.
8. Referencias
Sección titulada «8. Referencias»- Horozoglu Ceran T, Sekeryapan Gediz B, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu Eye J. 2023;8(4):301-307.
- Bergen AA, Buijs MJN, ten Asbroek ALMA, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye? EMBO Mol Med. 2024;16(1):4-7.
- Molaei Ramshe S, Zardadi S, Alehabib E, et al. A Novel Ornithine Aminotransferase Splice Site Mutation Causes Vitamin B6-Responsive Gyrate Atrophy. J Ophthalmic Vis Res. 2024;19(1):118-132.
- Ju Y, Zong Y, Li X, et al. Mild Phenotypes of Gyrate Atrophy in a Heterozygous Carrier with One Variant Allele of OAT. Genes. 2024;15(8):1020.
- Buijs MJN, Balfoort BM, Brands MM, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected? Acta Ophthalmologica. 2025;103:e436-e455.
- Guan W, Wang G, Hu F, Peng X. Partial regression of foveoschisis following vitamin B6 supplementary therapy for gyrate atrophy in a Chinese girl. BMC Ophthalmology. 2021;21:93.
- Jena S, Tripathy K, Chawla R, Mansour AM. Ultrawide field imaging to document the progression of gyrate atrophy of the choroid and retina over 5 years. BMJ Case Rep. 2021;14:e244695.
- Kaczmarczyk A, Baker M, Diddle J, et al. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy. Mol Genet Metab Rep. 2022;31:100857.