Épidémiologie
Incidence mondiale : environ 1:1 500 000 à 1:2 770 0004, 5)
Finlande : fréquence élevée de 1:50 000 due à un effet fondateur5)
Atrophie gyrée
Points clés en un coup d’œil
Section intitulée « Points clés en un coup d’œil »1. Qu’est-ce que l’atrophie gyriforme ?
Section intitulée « 1. Qu’est-ce que l’atrophie gyriforme ? »L’atrophie gyriforme de la choroïde et de la rétine (Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina ; GACR) est une dystrophie rétinienne métabolique due à un déficit en ornithine aminotransférase (OAT). L’OAT utilise la vitamine B6 (pyridoxal phosphate ; PLP) comme coenzyme pour convertir l’ornithine en glutamate semi-aldéhyde. Ce déficit entraîne une élévation de l’ornithine plasmatique à 10-20 fois la normale, provoquant une atrophie progressive de la choroïde et de la rétine.
Épidémiologie et génétique
Section intitulée « Épidémiologie et génétique »Gène responsable
Gène OAT : situé sur le chromosome 10q26.13, codant pour 439 acides aminés5)
Mutations connues : ClinVar répertorie 44 mutations probablement pathogènes et 82 pathogènes5)
Mode de transmission
Hérédité autosomique récessive : nécessite des allèles mutants des deux parents
Porteurs : les porteurs hétérozygotes peuvent parfois présenter un phénotype léger4)
De nombreuses mutations pathogènes du gène OAT ont été rapportées, mais la corrélation génotype-phénotype n’est pas établie5). La proportion de patients répondant à la vitamine B6 est estimée entre 5 % et 30 % selon les revues systématiques5).
Q
L'atrophie gyrée est-elle héréditaire ?
A
En raison de l’hérédité autosomique récessive, si les deux parents sont porteurs, le risque pour l’enfant de développer la maladie est de 25 %. Les porteurs hétérozygotes ont un taux d’ARNm OAT réduit à environ 46 % de la normale et peuvent présenter un phénotype léger4). En cas d’inquiétude génétique, il est conseillé de consulter un conseiller en génétique.
2. Principaux symptômes et signes cliniques
Section intitulée « 2. Principaux symptômes et signes cliniques »Symptômes subjectifs
Section intitulée « Symptômes subjectifs »L’évolution des symptômes est présentée par tranche d’âge.
| Âge | Principaux symptômes |
|---|---|
| Fin de l’enfance | Cécité nocturne, myopie forte |
| 10-20 ans | Rétrécissement du champ visuel, cataracte |
| À partir de la quarantaine | Dégénérescence maculaire et cécité |
- Héméralopie : premier symptôme subjectif, apparaît souvent à la fin de l’enfance (jusqu’à environ 10 ans).
- Myopie forte : l’équivalent sphérique moyen est rapporté à -8,96 D, présentant une myopie nettement plus élevée que dans d’autres maladies rétiniennes héréditaires5).
- Rétrécissement du champ visuel : avec la progression de l’atrophie périphérique, un scotome annulaire et un rétrécissement du champ visuel apparaissent.
- Baisse de l’acuité visuelle : due à la progression des lésions maculaires ou à la cataracte. La cataracte sous-capsulaire postérieure apparaît chez presque tous les patients avant l’âge de 20 ans.
Signes cliniques
Section intitulée « Signes cliniques »Examen du fond d’œil
Section intitulée « Examen du fond d’œil »Au stade précoce, des taches d’atrophie choroïdienne et rétinienne bien délimitées, rondes à ovales, apparaissent de manière dispersée de la périphérie moyenne à la périphérie lointaine de la rétine. C’est l’origine de l’aspect « en giration ». La classification de Takki divise la maladie en stades I à IV7).
À partir de la vingtaine, les taches d’atrophie individuelles s’élargissent et fusionnent, progressant vers le pôle postérieur avec une bordure en éventail (scalloped border). L’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et la choriocapillaire sont tous deux endommagés.
Fovéoschisis
Section intitulée « Fovéoschisis »Le fovéoschisis (schisis maculaire) est une complication importante de cette maladie1, 6, 7). Il diffère de l’œdème maculaire cystoïde (OMC) par l’absence de fuite à l’angiographie à la fluorescéine.
Guan et al. ont rapporté une amélioration de l’épaisseur fovéale de 645 μm à 554 μm après le début d’un traitement à la vitamine B6 chez une fillette de 6 ans6). Ce cas suggère une amélioration du fovéoschisis par la vitamine B6.
Jena et al. ont enregistré les variations de l’épaisseur fovéale et la progression de l’atrophie par stade lors d’un suivi de 5 ans par imagerie ultra grand champ (UWFI) chez trois frères7).
Manifestations systémiques et complications
Section intitulée « Manifestations systémiques et complications »- Troubles cognitifs : des troubles cognitifs légers et une atrophie cérébrale à l’IRM ont été rapportés.
- Carence en créatine : une carence secondaire en créatine dans le cerveau et les muscles peut survenir5). Les symptômes neurologiques concernent moins de 10 % des patients5).
- Fragilité des zonules : les zonules soutenant le cristallin peuvent s’affaiblir, entraînant une pseudo-phacodonnésie1).
Risque de diagnostic erroné
Section intitulée « Risque de diagnostic erroné »Des cas de diagnostic erroné avec la rétinite pigmentaire (RP) ont été rapportés1) ; le dosage de l’ornithine plasmatique est essentiel pour le diagnostic définitif (voir Diagnostic et méthodes d’examen).
Q
À quelle vitesse la maladie progresse-t-elle ?
A
L’amplitude de l’électrorétinogramme diminuerait avec une demi-vie d’environ 16 ans. Jena et al. ont documenté la progression de l’atrophie sur 5 ans de suivi par UWFI7) ; la progression est généralement lente, bien qu’il existe des variations individuelles. Une intervention précoce par régime alimentaire pourrait ralentir la progression.
3. Causes et facteurs de risque
Section intitulée « 3. Causes et facteurs de risque »Contexte génétique
Section intitulée « Contexte génétique »La maladie est causée par des mutations pathogènes sur les deux allèles du gène OAT (10q26.13). L’OAT est une enzyme dépendante du PLP (phosphate de pyridoxal, forme active de la vitamine B6) ; ainsi, certaines mutations peuvent voir leur activité restaurée par l’administration de vitamine B6.
Les principales mutations rapportées sont présentées ci-dessous.
- c.425-1G>A (mutation du site d’épissage) : identifiée chez des patients présentant une réponse à la vitamine B63)
- c.1186C>T / c.748C>T : cas de porteurs hétérozygotes présentant un phénotype léger4)
- c.251C>T / c.648+2T>G : cas pédiatrique avec fovéoschisis associé6)
- c.991C>T : cas se présentant comme une hyperammoniémie néonatale8)
Chez les porteurs hétérozygotes, l’ARNm OAT diminue à environ 46% de la normale, ce qui peut entraîner un phénotype léger 4). Il a été suggéré que la dégradation non-sens dépendante de l’ARNm (NMD) pourrait contribuer au mécanisme de développement du GACR 4).
Valeurs indicatives de l’ornithine plasmatique
Section intitulée « Valeurs indicatives de l’ornithine plasmatique »Le taux d’ornithine plasmatique est un indicateur pour le diagnostic et le suivi de l’efficacité thérapeutique.
| État | Taux d’ornithine |
|---|---|
| Normal | 25–115 μM |
| GA typique | 400–1500 μM |
| Période néonatale | Faible → élevé |
Des valeurs mesurées chez des patients GA ont été rapportées : 1463,2 μM 3), 1180 μM 6), 1063 nmol/mL 1), etc.
Différences de la fonction OAT selon l’âge
Section intitulée « Différences de la fonction OAT selon l’âge »Il est important de noter que la fonction physiologique de l’OAT varie selon l’âge.
- Période néonatale : Dans l’intestin, l’OAT agit dans le sens de la synthèse de l’ornithine. Un déficit entraîne une hypoornithinémie et une hyperammoniémie 8).
- Après la petite enfance : l’OAT fonctionne dans le sens de la dégradation de l’ornithine. Un déficit entraîne une accumulation d’ornithine, conduisant à une hyperornithinémie caractéristique du GA.
4. Diagnostic et méthodes d’examen
Section intitulée « 4. Diagnostic et méthodes d’examen »Processus diagnostique
Section intitulée « Processus diagnostique »Le cœur du diagnostic du GA est la confirmation d’une élévation marquée de l’ornithine plasmatique (10 à 20 fois la normale). Une analyse des acides aminés doit être réalisée chez les patients présentant une cécité nocturne, une myopie forte et des taches atrophiques périphériques caractéristiques.
Divers examens
Section intitulée « Divers examens »- Analyse des acides aminés plasmatiques : une élévation importante de l’ornithine plasmatique est la base du diagnostic. Une augmentation de 10 à 20 fois la normale (400 à 1500 µM ou plus) est caractéristique.
- Examen du fond d’œil : on observe des taches atrophiques aux limites nettes progressant de la périphérie vers le pôle postérieur.
- Imagerie ultra grand champ (UWFI) : utile pour visualiser l’ensemble des lésions périphériques et surveiller la progression7).
- Tomographie par cohérence optique (OCT) : utilisée pour détecter la fovéoschisis et surveiller l’épaisseur fovéolaire6).
- Électrorétinographie (ERG) : évalue quantitativement la diminution des fonctions des bâtonnets et des cônes par électrorétinographie champ large.
- Analyse génétique (WES/WGS) : identifie les mutations pathogènes du gène OAT pour confirmer le diagnostic3, 4).
Diagnostic différentiel
Section intitulée « Diagnostic différentiel »| Maladie | Point de différenciation |
|---|---|
| Choroïdérémie | Absence de pigment RPE, lié à l’X |
| Rétinite pigmentaire | Dépôts pigmentaires en spicules osseux |
| Dégénérescence pavimenteuse | N’atteint pas le pôle postérieur |
Le dosage de l’ornithine plasmatique est le test le plus important pour distinguer le GA de ces maladies. Des cas de diagnostic erroné de RP ont été rapportés 1) ; chez les patients présentant des taches atrophiques périphériques, le taux d’ornithine doit toujours être vérifié.
Q
Comment le distinguer de la rétinite pigmentaire ?
A
Le dosage de l’ornithine plasmatique est déterminant. Le GA montre une hyperornithinémie marquée (10 à 20 fois la normale), tandis que dans la RP, le taux d’ornithine est normal 1). Au fond d’œil, les dépôts pigmentaires en spicules osseux sont caractéristiques de la RP, alors que le GA présente principalement des taches atrophiques aux limites nettes.
5. Traitement standard
Section intitulée « 5. Traitement standard »Le traitement du GA vise à ralentir la progression de la dégénérescence rétinienne en abaissant le taux d’ornithine plasmatique.
Régime alimentaire
Régime pauvre en protéines et en arginine : limiter l’apport en arginine, précurseur de l’ornithine, pour réduire l’ornithine plasmatique.
Observance : Il est souvent difficile de maintenir le traitement à long terme 6, 7). Un soutien continu par un diététicien est nécessaire.
Vitamine B6
Posologie : Chez les patients répondeurs à la B6, l’administration de vitamine B6 à haute dose (par exemple 500 mg/jour) a montré une diminution de l’ornithine et une amélioration de la fovéoschisis 6).
Taux de réponse : Variable de 5 à 30 % 5). Déterminé par le type de mutation.
Supplémentation en créatine
Objectif : Le déficit en OAT inhibe l’AGAT, entraînant une carence secondaire en créatine dans le cerveau et les muscles 5).
Effet : La supplémentation en créatine vise à corriger les complications systémiques.
Détails du régime alimentaire
Section intitulée « Détails du régime alimentaire »- Régime pauvre en arginine (régime hypoprotéique) : Limite l’arginine, précurseur de l’ornithine. Une observance à long terme peut réduire l’ornithine plasmatique et ralentir la progression de la dégénérescence rétinienne. Le maintien de l’observance est le plus grand défi 6, 7).
- L-lysine 10-15 g/jour : La L-lysine, qui entre en compétition avec l’arginine pour le transporteur, réduit l’ornithine de 21 à 31 % selon les rapports 5).
Traitement par vitamine B6
Section intitulée « Traitement par vitamine B6 »La vitamine B6 (pyridoxine) est le précurseur du PLP, coenzyme de l’OAT. Chez les patients présentant des mutations répondeuses à la B6, l’administration de vitamine B6 restaure l’activité de l’OAT.
Chez un patient porteur de la mutation du site d’épissage c.425-1G>A, l’administration d’un régime hypoprotéique et de vitamine B6 pendant 3 mois a réduit l’ornithine plasmatique de 44 % 3).
Chez une fille de 6 ans porteuse des mutations c.251C>T/c.648+2T>G, un régime alimentaire et une supplémentation en vitamine B6 pendant 9 mois ont réduit le taux d’ornithine de 257,92 μM à 132,71 μM. De plus, l’OCT a montré une amélioration de l’épaisseur fovéolaire de 645 μm à 554 μm 6).
Tous les patients ne répondent pas à la vitamine B6. Le taux de réponse varie de 5 à 30 % 5). La réactivité est d’abord évaluée en administrant de la vitamine B6 à haute dose pendant plusieurs semaines et en mesurant les changements du taux d’ornithine plasmatique.
Traitement de la cataracte et des complications maculaires
Section intitulée « Traitement de la cataracte et des complications maculaires »- Chirurgie de la cataracte : En cas de cataracte sous-capsulaire postérieure évoluée, une intervention chirurgicale est indiquée. Elle est souvent réalisée vers la fin de la vingtaine. Une attention particulière doit être portée à la fragilité des zonules de Zinn lors de l’opération1, 5).
- Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : En cas d’œdème maculaire cystoïde associé, l’acétazolamide à raison de 250 mg trois fois par jour peut être utilisé1).
Q
La vitamine B6 est-elle efficace pour tout le monde ?
A
Le taux de réponse est estimé entre 5 et 30 %, et elle n’est pas efficace chez tous les patients5). La réponse à la B6 dépend du type de mutation OAT ; par exemple, la mutation du site d’épissage c.425-1G>A a montré une réponse3). Après le diagnostic, un test d’administration de plusieurs semaines est réalisé, et la réponse est évaluée par la baisse de l’ornithine plasmatique.
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie
Section intitulée « 6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie »Rôle de l’OAT et conséquences de son déficit
Section intitulée « Rôle de l’OAT et conséquences de son déficit »L’OAT est une enzyme dépendante du PLP qui convertit l’ornithine en glutamate semi-aldéhyde. Le déficit en OAT entraîne une accumulation marquée d’ornithine plasmatique, mais plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer pourquoi la rétine et la choroïde sont spécifiquement endommagées5).
Cinq hypothèses sur l’atteinte rétinienne spécifique
Section intitulée « Cinq hypothèses sur l’atteinte rétinienne spécifique »Les hypothèses suivantes ont été proposées pour expliquer pourquoi la rétine est spécifiquement endommagée5).
- Toxicité directe de l’ornithine : L’ornithine à haute concentration exerce une toxicité directe sur les cellules de l’EPR. L’EPR capte l’ornithine via le transporteur d’acides aminés cationiques CAT-1.
- Carence en proline : Le déficit en OAT perturbe la conversion de l’ornithine en proline. Le cycle métabolique de la proline entre l’EPR et les photorécepteurs est inhibé.
- Anomalie des polyamines : L’accumulation d’ornithine modifie la synthèse des polyamines, affectant la prolifération et la survie cellulaires.
- Stress oxydatif dû à une carence en glutathion : Le déficit en OAT affecte la voie de synthèse du glutathion, augmentant le stress oxydatif.
- Carence en créatine : L’accumulation d’ornithine inhibe l’AGAT (arginine:glycine amidinotransférase), réduisant la synthèse de créatine5).
L’existence du syndrome HHH (hyperornithinémie, hyperammoniémie, homocitrullinurie), qui présente une hyperornithinémie mais pas de symptômes oculaires, suggère que la toxicité de l’ornithine seule ne peut expliquer les lésions rétiniennes2).
Pathologie particulière de la période néonatale
Section intitulée « Pathologie particulière de la période néonatale »Chez les souris knockout OAT, on observe une hypoornithinémie et une hyperammoniémie létales en période néonatale8). Chez l’humain également, en période néonatale, l’OAT fonctionne dans l’intestin dans le sens de la synthèse d’ornithine, donc un déficit en OAT entraîne paradoxalement une hypoornithinémie et une hyperammoniémie8). Après la petite enfance, la fonction de l’OAT bascule vers la dégradation, conduisant au tableau typique de l’atrophie gyrée par accumulation d’ornithine.
L’EPR comme premier site de lésion
Section intitulée « L’EPR comme premier site de lésion »Histologiquement, l’EPR est la première structure touchée, puis les lésions s’étendent aux photorécepteurs et à la choriocapillaire. La progression de la périphérie vers le pôle postérieur refléterait l’interdépendance métabolique entre l’EPR et les photorécepteurs.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Section intitulée « 7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche) »Thérapie génique
Section intitulée « Thérapie génique »À l’heure actuelle, la thérapie génique est considérée comme le traitement futur le plus prometteur.
Bergen et al. ont discuté du fait que la thérapie génique utilisant un vecteur AAV local oculaire est prometteuse pour le GACR. Le succès clinique de la thérapie génique RPE65 (Luxturna®) sert d’exemple de référence, et il est indiqué qu’une approche similaire pourrait être appliquée au GACR2).
- Thérapie génique AAV locale oculaire : Le transfert local du gène OAT dans l’EPR est à l’étude2, 5).
- Thérapie génique AAV ciblant le foie : Viser à réduire l’ornithine systémique en restaurant l’expression de l’OAT dans le foie. L’efficacité a été confirmée dans des modèles murins2).
- Thérapie de remplacement des cellules de l’EPR : Une thérapie de remplacement utilisant des cellules de l’EPR dérivées de cellules iPS (cellules souches pluripotentes induites) est à l’étude2).
- Optogénétique : L’utilisation de protéines photosensibles pour exploiter la fonction visuelle résiduelle dans les cas avancés est à l’étude5).
On estime qu’il faudra plus de dix ans pour une application clinique2).
Q
Quand la thérapie génique sera-t-elle disponible ?
A
Actuellement, elle est encore au stade de la recherche et n’est pas encore proposée en pratique clinique générale. Bergen et al. discutent de son potentiel futur sur la base des résultats obtenus sur des modèles murins, mais on estime qu’il faudra plus de dix ans pour une application clinique chez l’homme2). Il est nécessaire de poursuivre le traitement standard actuel (régime alimentaire, vitamine B6, chirurgie de la cataracte) tout en attendant les progrès de la recherche.
8. Références
Section intitulée « 8. Références »- Horozoglu Ceran T, Sekeryapan Gediz B, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu Eye J. 2023;8(4):301-307.
- Bergen AA, Buijs MJN, ten Asbroek ALMA, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye? EMBO Mol Med. 2024;16(1):4-7.
- Molaei Ramshe S, Zardadi S, Alehabib E, et al. A Novel Ornithine Aminotransferase Splice Site Mutation Causes Vitamin B6-Responsive Gyrate Atrophy. J Ophthalmic Vis Res. 2024;19(1):118-132.
- Ju Y, Zong Y, Li X, et al. Mild Phenotypes of Gyrate Atrophy in a Heterozygous Carrier with One Variant Allele of OAT. Genes. 2024;15(8):1020.
- Buijs MJN, Balfoort BM, Brands MM, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected? Acta Ophthalmologica. 2025;103:e436-e455.
- Guan W, Wang G, Hu F, Peng X. Partial regression of foveoschisis following vitamin B6 supplementary therapy for gyrate atrophy in a Chinese girl. BMC Ophthalmology. 2021;21:93.
- Jena S, Tripathy K, Chawla R, Mansour AM. Ultrawide field imaging to document the progression of gyrate atrophy of the choroid and retina over 5 years. BMJ Case Rep. 2021;14:e244695.
- Kaczmarczyk A, Baker M, Diddle J, et al. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy. Mol Genet Metab Rep. 2022;31:100857.