Atrofi girus serebri

Sekilas Pandang

Poin Penting Penyakit Ini

• Atrofi girat (Gyrate Atrophy; GA) adalah penyakit resesif autosomal yang disebabkan oleh defisiensi ornitin aminotransferase akibat mutasi gen OAT.
• Ornitin plasma meningkat 10-20 kali lipat dari normal, menyebabkan atrofi progresif pada koroid dan retina.
• Bermanifestasi pada akhir masa kanak-kanak dengan rabun senja dan miopia tinggi, sering menyebabkan kebutaan pada usia 40-60 tahun.
• Beberapa pasien responsif terhadap vitamin B6 (piridoksin), dan responsivitas menentukan strategi pengobatan.
• Pembatasan arginin dalam diet dapat menurunkan ornitin plasma dan memperlambat progresi degenerasi retina.
• Dapat disertai foveoschisis (pemisahan retina di makula), yang mempengaruhi ketajaman penglihatan.
• Penelitian sedang berlangsung untuk terapi baru termasuk terapi gen.

1. Apa itu Atrofi Girat?

Atrofi Girat Koroid dan Retina (Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina; GACR) adalah distrofi retina metabolik yang disebabkan oleh defisiensi ornitin aminotransferase (OAT). OAT menggunakan vitamin B6 (piridoksal fosfat; PLP) sebagai koenzim untuk mengubah ornitin menjadi glutamat semialdehida. Defisiensi ini menyebabkan peningkatan ornitin plasma 10-20 kali lipat dari normal, mengakibatkan atrofi progresif koroid dan retina.

Epidemiologi dan Genetika

Epidemiologi

Insidensi global: Sekitar 1:1.500.000 hingga 1:2.770.000^{4, 5)}

Finlandia: Efek pendiri menyebabkan insidensi tinggi 1:50.000⁵⁾

Gen Penyebab

Gen OAT: Terletak pada kromosom 10q26.13, mengkode 439 asam amino⁵⁾

Mutasi yang diketahui: ClinVar mencatat 44 mutasi likely pathogenic dan 82 mutasi pathogenic⁵⁾

Pola pewarisan

Warisan resesif autosomal: memerlukan alel mutan dari kedua orang tua

Pembawa: Pembawa heterozigot kadang menunjukkan fenotip ringan ⁴⁾

Banyak mutasi patogenik pada gen OAT telah dilaporkan, namun korelasi genotip-fenotip belum mapan ⁵⁾. Proporsi pasien yang responsif terhadap vitamin B6 dilaporkan berkisar dari 5% hingga 30% dalam tinjauan sistematis ⁵⁾.

Q Apakah atrofi girat bersifat herediter?

A

Karena pewarisan resesif autosomal, jika kedua orang tua adalah pembawa, risiko anak terkena adalah 25%. Pembawa heterozigot memiliki mRNA OAT sekitar 46% dari normal, dan dapat menunjukkan fenotip ringan ⁴⁾. Konseling genetik dianjurkan jika ada kekhawatiran tentang pewarisan.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Perjalanan gejala berdasarkan usia ditunjukkan di bawah.

Usia	Gejala utama
Akhir masa kanak-kanak	Rabun senja, miopia tinggi
10-20 tahun	Penyempitan lapang pandang, katarak
Setelah usia 40 tahun	Gangguan makula dan kebutaan

• Rabun senja: Gejala subjektif pertama yang muncul, sering terjadi pada akhir masa kanak-kanak (sampai sekitar usia 10 tahun).
• Miopia tinggi: Rata-rata ekuivalen sferis dilaporkan -8.96 D, menunjukkan miopia yang sangat tinggi dibandingkan penyakit retina herediter lainnya⁵⁾.
• Penyempitan lapang pandang: Seiring perkembangan atrofi perifer, muncul skotoma sirkuler dan penyempitan lapang pandang.
• Penurunan ketajaman penglihatan: Terjadi akibat perkembangan lesi di makula atau katarak. Katarak subkapsular posterior muncul pada hampir semua pasien pada usia 20-an.

Temuan klinis

Temuan fundus

Pada tahap awal, muncul bercak atrofi korioretinal berbentuk bulat hingga oval dengan batas tegas secara menyebar dari daerah perifer tengah hingga perifer jauh retina. Inilah asal mula penampilan “gyrate”. Stadium diklasifikasikan dari I hingga IV menurut klasifikasi Takki⁷⁾.

Mulai sekitar usia 20-an, bercak atrofi individu membesar dan menyatu, berkembang ke arah kutub posterior dengan batas seperti sisir (scalloped border). Baik epitel pigmen retina (RPE) maupun lamina kapilaris koroid terpengaruh.

Foveoschisis

Foveoschisis (pemisahan retina makula) merupakan komplikasi penting dari penyakit ini^{1, 6, 7)}. Berbeda dengan edema makula kistoid (CME) karena tidak menunjukkan kebocoran pada angiografi fluoresein.

Guan dkk. melaporkan kasus seorang anak perempuan berusia 6 tahun yang mengalami perbaikan ketebalan fovea dari 645 μm menjadi 554 μm setelah memulai terapi vitamin B6⁶⁾. Kasus ini menunjukkan perbaikan foveoschisis dengan vitamin B6.

Jena dkk. melakukan pemantauan selama 5 tahun dengan pencitraan fundus sudut lebar (UWFI) pada tiga saudara kandung, mencatat variasi ketebalan fovea dan perkembangan atrofi berdasarkan stadium⁷⁾.

Temuan sistemik dan komplikasi

• Gangguan kognitif: Dilaporkan adanya gangguan kognitif ringan dan atrofi otak pada MRI.
• Defisiensi kreatin: Defisiensi kreatin sekunder dapat terjadi di otak dan otot ⁵⁾. Gejala neurologis terjadi pada kurang dari 10% pasien ⁵⁾.
• Zonula rapuh: Zonula yang menopang lensa dapat melemah, menyebabkan pseudofakodonesis ¹⁾.

Risiko salah diagnosis

Telah dilaporkan kasus yang salah didiagnosis sebagai retinitis pigmentosa (RP) ¹⁾, dan pengukuran ornitin plasma sangat penting untuk diagnosis pasti (lihat Diagnosis dan Metode Pemeriksaan).

Q Seberapa cepat perkembangan penyakit ini?

A

Amplitudo elektroretinogram dilaporkan menurun dengan waktu paruh sekitar 16 tahun. Jena dkk. mencatat perkembangan atrofi dalam tindak lanjut UWFI selama 5 tahun ⁷⁾, dan meskipun terdapat variasi individu, umumnya berkembang lambat. Intervensi dini dengan terapi diet berpotensi memperlambat perkembangan.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Latar belakang genetik

Penyakit ini disebabkan oleh mutasi patogen pada kedua alel gen OAT (10q26.13). Karena OAT adalah enzim yang bergantung pada PLP (piridoksal fosfat, bentuk aktif vitamin B6), beberapa mutasi dapat memulihkan aktivitas OAT dengan pemberian vitamin B6.

Berikut adalah contoh mutasi utama yang dilaporkan.

• c.425-1G>A (mutasi situs sambung): Diidentifikasi pada kasus yang menunjukkan respons terhadap vitamin B6 ³⁾
• c.1186C>T / c.748C>T: Kasus pembawa heterozigot yang menunjukkan fenotip ringan ⁴⁾
• c.251C>T / c.648+2T>G: Kasus anak dengan foveoschisis ⁶⁾
• c.991C>T: Kasus yang muncul sebagai hiperamonemia pada periode neonatal ⁸⁾

Pada pembawa heterozigot, mRNA OAT menurun hingga sekitar 46% dari normal, dan dapat menunjukkan fenotip ringan ⁴⁾. Degradasi mRNA nonsens (NMD) telah disebut sebagai kemungkinan kontributor mekanisme patogenesis GACR ⁴⁾.

Perkiraan Kadar Ornitin Plasma

Kadar ornitin plasma merupakan indikator untuk diagnosis dan pemantauan efektivitas terapi.

Kondisi	Kadar Ornitin
Normal	25–115 μM
GA Klasik	400–1500 μM
Neonatus	Rendah → Tinggi

Nilai terukur pada pasien GA dilaporkan sebesar 1463,2 μM ³⁾, 1180 μM ⁶⁾, dan 1063 nmol/mL ¹⁾.

Perbedaan Fungsi OAT Berdasarkan Usia

Penting bahwa fungsi fisiologis OAT berbeda tergantung usia.

• Neonatus: Di usus, OAT bekerja ke arah sintesis ornitin. Defisiensi menyebabkan hipoornitinemia dan hiperamonemia ⁸⁾.
• Setelah masa bayi: OAT berfungsi dalam arah pemecahan ornitin. Defisiensi menyebabkan akumulasi ornitin, menghasilkan hiperornitinemia khas GA.

Perhatian dalam kehidupan sehari-hari

Intervensi dini dengan diet rendah arginin (diet rendah protein) dianggap efektif dalam memperlambat progresi degenerasi retina. Penting untuk melanjutkan manajemen diet jangka panjang dengan bekerja sama dengan ahli gizi. Harap pantau kadar ornitin dan temuan fundus secara teratur melalui kunjungan mata rutin.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Alur Diagnosis

Inti diagnosis GA adalah konfirmasi peningkatan nyata ornitin plasma (10-20 kali normal). Pada pasien dengan rabun senja, miopia tinggi, dan bercak atrofi perifer yang khas, analisis asam amino harus dilakukan.

Berbagai Pemeriksaan

• Analisis asam amino plasma: Peningkatan tinggi ornitin plasma adalah dasar diagnosis. Ditandai dengan peningkatan 10-20 kali nilai normal (400-1500 μM atau lebih).
• Pemeriksaan fundus: Dikonfirmasi adanya bercak atrofi dengan batas tegas yang berkembang dari perifer ke kutub posterior.
• Pencitraan fundus sudut lebar ultra (UWFI): Menampilkan gambaran keseluruhan lesi perifer, berguna untuk pemantauan progresi ⁷⁾.
• Optical coherence tomography (OCT): Digunakan untuk mendeteksi foveoschisis dan memantau ketebalan fovea ⁶⁾.
• Elektroretinografi (ERG): ERG lapangan penuh digunakan untuk mengevaluasi penurunan fungsi batang dan kerucut secara kuantitatif.
• Analisis genetik (WES/WGS): Mutasi patogenik pada gen OAT diidentifikasi untuk mencapai diagnosis pasti ^{3, 4)}.

Diagnosis Banding

Penyakit	Poin pembeda
Koroidermia	Tanpa pigmen RPE, terkait-X
Retinitis pigmentosa	Deposit pigmen seperti tulang
Degenerasi cobblestone	Tidak meluas ke kutub posterior

Pengukuran ornitin plasma adalah tes terpenting untuk membedakan GA dari penyakit-penyakit ini. Kasus salah diagnosis sebagai RP telah dilaporkan ¹⁾, sehingga kadar ornitin harus diperiksa pada pasien dengan bercak atrofi perifer.

Tentang skrining neonatus

Pada skrining massal neonatus, GA sering tidak terdeteksi ⁸⁾. Pada periode neonatus, dapat muncul sebagai hiperamonemia, dan pada hiperamonemia yang tidak jelas penyebabnya, defisiensi OAT harus dipertimbangkan dalam diagnosis banding.

Q Bagaimana membedakannya dengan retinitis pigmentosa?

A

Pengukuran ornitin plasma adalah penentunya. Pada GA, terjadi hiperornitinemia berat dengan kadar 10-20 kali normal, sedangkan pada RP kadar ornitin normal ¹⁾. Pada temuan fundus, deposit pigmen seperti tulang khas untuk RP, sedangkan pada GA, bercak atrofi dengan batas tegas lebih dominan.

5. Terapi standar

Terapi untuk GA bertujuan memperlambat progresi degenerasi retina dengan menurunkan ornitin plasma.

Terapi diet

Diet rendah protein dan rendah arginin: Membatasi asupan arginin, prekursor ornitin, untuk menurunkan ornitin plasma.

Kepatuhan: Seringkali sulit untuk dipertahankan dalam jangka panjang ^{6, 7)}. Diperlukan dukungan berkelanjutan dari ahli gizi.

Vitamin B6

Dosis: Pada kasus responsif B6, pemberian vitamin B6 dosis tinggi (misalnya 500 mg/hari) dilaporkan menurunkan ornitin dan memperbaiki foveoschisis ⁶⁾.

Tingkat respons: Berkisar antara 5–30% ⁵⁾. Ditentukan oleh jenis mutasi.

Suplementasi Kreatin

Tujuan: Defisiensi OAT menghambat AGAT, menyebabkan defisiensi kreatin sekunder di otak dan otot ⁵⁾.

Efek: Suplementasi kreatin bertujuan untuk memperbaiki komplikasi sistemik.

Rincian Terapi Diet

• Diet rendah arginin (diet rendah protein): Membatasi arginin, prekursor ornitin. Diharapkan kepatuhan jangka panjang menurunkan ornitin plasma dan memperlambat progresi degenerasi retina. Mempertahankan kepatuhan adalah tantangan terbesar ^{6, 7)}.
• L-lisin 10–15 g/hari: Pemberian L-lisin, yang bersaing dengan arginin pada transporter, dilaporkan menurunkan ornitin sebesar 21–31% ⁵⁾.

Terapi Vitamin B6

Vitamin B6 (piridoksin) adalah prekursor PLP, koenzim OAT. Pada pasien dengan mutasi responsif B6, pemberian vitamin B6 memulihkan aktivitas OAT.

Pada pasien dengan mutasi splice site c.425-1G>A, pemberian diet rendah protein dan vitamin B6 selama 3 bulan menurunkan ornitin plasma sebesar 44% ³⁾.

Pada seorang gadis berusia 6 tahun dengan mutasi c.251C>T/c.648+2T>G, terapi diet dan vitamin B6 selama 9 bulan menurunkan ornitin dari 257,92 μM menjadi 132,71 μM. Selain itu, OCT menunjukkan perbaikan ketebalan fovea dari 645 μm menjadi 554 μm ⁶⁾.

Tidak semua pasien responsif terhadap vitamin B6. Tingkat respons berkisar antara 5–30% ⁵⁾. Pertama, vitamin B6 dosis tinggi diberikan selama beberapa minggu, dan respons dinilai berdasarkan perubahan kadar ornitin plasma.

Pengobatan Katarak dan Komplikasi Makula

• Operasi Katarak: Jika katarak subkapsular posterior sudah lanjut, operasi diindikasikan. Biasanya dilakukan pada akhir usia 20-an. Operasi harus dilakukan dengan hati-hati karena kelemahan zonula Zinn ^{1, 5)}.
• Penghambat Anhidrase Karbonat: Pada kasus edema makula kistoid, dapat diberikan asetazolamid 250 mg 3 kali sehari ¹⁾.

Catatan Penting dalam Pengobatan

• Respons terhadap vitamin B6 bervariasi tergantung jenis mutasi. Hindari pemberian B6 dosis tinggi terus-menerus pada pasien yang tidak menunjukkan respons.
• Diet rendah arginin sulit dipertahankan terutama pada anak dalam masa pertumbuhan, sehingga harus dilakukan di bawah pengawasan ahli.
• Saat operasi katarak, waspadai kelemahan zonula Zinn dan bersiaplah terhadap komplikasi intraoperatif ¹⁾.

Q Apakah vitamin B6 efektif untuk semua orang?

A

Tingkat respons diperkirakan 5-30%, sehingga tidak efektif untuk semua pasien ⁵⁾. Respons terhadap B6 tergantung pada jenis mutasi OAT; mutasi seperti c.425-1G>A menunjukkan respons ³⁾. Setelah diagnosis, lakukan uji coba pengobatan selama beberapa minggu dan nilai respons dengan penurunan ornitin plasma.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Penyakit secara Detail

Peran OAT dan Dampak Defisiensinya

OAT adalah enzim yang bergantung pada PLP yang mengubah ornitin menjadi glutamat semialdehida. Defisiensi OAT menyebabkan akumulasi ornitin plasma yang signifikan, namun mengapa retina dan koroid secara khusus terpengaruh masih menjadi beberapa hipotesis ⁵⁾.

5 Hipotesis Kerusakan Spesifik Retina

Hipotesis yang diajukan untuk menjelaskan kerusakan spesifik retina meliputi ⁵⁾:

• Toksisitas Langsung Ornitin: Ornitin konsentrasi tinggi bersifat toksik langsung terhadap sel RPE. RPE mengambil ornitin melalui transporter asam amino kationik CAT-1.
• Defisiensi Prolin: Defisiensi OAT mengganggu konversi ornitin menjadi prolin. Siklus metabolisme prolin antara RPE dan fotoreseptor terhambat.
• Kelainan Poliamina: Akumulasi ornitin mengubah sintesis poliamina, mempengaruhi proliferasi dan kelangsungan hidup sel.
• Stres Oksidatif akibat Defisiensi Glutation: Defisiensi OAT mempengaruhi jalur sintesis glutation, meningkatkan stres oksidatif.
• Defisiensi Kreatin: Akumulasi ornitin menghambat AGAT (arginin:glisin amidinotransferase), menurunkan sintesis kreatin⁵⁾.

Adanya sindrom HHH (hiperornitinemia, hiperamonemia, homositrulinuria) yang menunjukkan hiperornitinemia tetapi tanpa gejala okular menunjukkan bahwa toksisitas ornitin saja tidak dapat menjelaskan gangguan retina²⁾.

Kondisi Patologis Khusus pada Masa Neonatal

Pada tikus knockout OAT, terjadi hipoornitinemia dan hiperamonemia yang fatal pada masa neonatal⁸⁾. Pada manusia juga, pada masa neonatal, OAT berfungsi di usus ke arah sintesis ornitin, sehingga defisiensi OAT secara paradoks menyebabkan hipoornitinemia dan hiperamonemia⁸⁾. Setelah masa bayi, fungsi OAT beralih ke arah degradasi, sehingga terjadi transisi ke patologi khas GA akibat akumulasi ornitin.

RPE sebagai Situs Kerusakan Pertama

Secara histologis, RPE adalah situs yang pertama kali rusak, kemudian kerusakan menyebar ke fotoreseptor dan lamina kapilaris koroid. Pola progresi dari perifer ke kutub posterior diyakini mencerminkan saling ketergantungan metabolik antara RPE dan fotoreseptor.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Seksama

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Terapi Gen

Saat ini, terapi gen dianggap sebagai terapi masa depan yang paling menjanjikan.

Bergen dkk. membahas bahwa terapi gen menggunakan vektor AAV lokal pada mata menjanjikan untuk GACR. Keberhasilan klinis terapi gen RPE65 (Luxturna®) menjadi contoh referensi, dan disebutkan bahwa pendekatan serupa dapat diterapkan pada GACR²⁾.

• Terapi gen AAV lokal mata: Pengenalan gen OAT lokal ke RPE sedang diteliti^{2, 5)}.
• Terapi gen AAV target hati: Bertujuan menurunkan ornitin sistemik dengan memulihkan ekspresi OAT di hati. Efek telah dikonfirmasi pada model tikus²⁾.
• Terapi penggantian sel RPE: Terapi penggantian sel RPE yang berasal dari iPSC sedang diteliti²⁾.
• Optogenetika: Penggunaan protein fotosensitif untuk memanfaatkan fungsi visual sisa pada kasus lanjut sedang diteliti⁵⁾.

Aplikasi klinis diperkirakan memerlukan lebih dari 10 tahun²⁾.

Q Kapan saya bisa mendapatkan terapi gen?

A

Saat ini masih dalam tahap penelitian dan belum tersedia untuk praktik klinis umum. Bergen dkk. membahas potensi masa depan berdasarkan hasil pada model tikus, tetapi aplikasi klinis pada manusia diperkirakan memerlukan lebih dari 10 tahun²⁾. Pasien diharapkan melanjutkan terapi standar saat ini (diet, vitamin B6, operasi katarak) sambil menunggu kemajuan penelitian.

---

8. Referensi

1. Horozoglu Ceran T, Sekeryapan Gediz B, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu Eye J. 2023;8(4):301-307.
2. Bergen AA, Buijs MJN, ten Asbroek ALMA, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye? EMBO Mol Med. 2024;16(1):4-7.
3. Molaei Ramshe S, Zardadi S, Alehabib E, et al. A Novel Ornithine Aminotransferase Splice Site Mutation Causes Vitamin B6-Responsive Gyrate Atrophy. J Ophthalmic Vis Res. 2024;19(1):118-132.
4. Ju Y, Zong Y, Li X, et al. Mild Phenotypes of Gyrate Atrophy in a Heterozygous Carrier with One Variant Allele of OAT. Genes. 2024;15(8):1020.
5. Buijs MJN, Balfoort BM, Brands MM, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected? Acta Ophthalmologica. 2025;103:e436-e455.
6. Guan W, Wang G, Hu F, Peng X. Partial regression of foveoschisis following vitamin B6 supplementary therapy for gyrate atrophy in a Chinese girl. BMC Ophthalmology. 2021;21:93.
7. Jena S, Tripathy K, Chawla R, Mansour AM. Ultrawide field imaging to document the progression of gyrate atrophy of the choroid and retina over 5 years. BMJ Case Rep. 2021;14:e244695.
8. Kaczmarczyk A, Baker M, Diddle J, et al. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy. Mol Genet Metab Rep. 2022;31:100857.