Epidemiologia
Incidenza mondiale : circa 1:1.500.000 - 1:2.770.0004, 5)
Finlandia : alta frequenza di 1:50.000 per effetto fondatore5)
Atrofia girata
Punti chiave a colpo d’occhio
Sezione intitolata “Punti chiave a colpo d’occhio”1. Cos’è l’atrofia girata?
Sezione intitolata “1. Cos’è l’atrofia girata?”L’atrofia girata della coroide e della retina (Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina; GACR) è una distrofia retinica metabolica dovuta a un deficit di ornitina aminotransferasi (OAT). L’OAT utilizza la vitamina B6 (piridossalfosfato; PLP) come coenzima per convertire l’ornitina in glutammato semialdeide. Questo deficit provoca un aumento dell’ornitina plasmatica di 10-20 volte rispetto al normale, causando un’atrofia progressiva della coroide e della retina.
Epidemiologia e genetica
Sezione intitolata “Epidemiologia e genetica”Gene responsabile
Gene OAT : localizzato sul cromosoma 10q26.13, codifica per 439 amminoacidi5)
Mutazioni note : ClinVar registra 44 mutazioni probabilmente patogene e 82 patogene5)
Modalità di trasmissione
Ereditarietà autosomica recessiva: richiede alleli mutati da entrambi i genitori
Portatori: i portatori eterozigoti possono talvolta presentare un fenotipo lieve4)
Nel gene OAT sono state riportate numerose mutazioni patogene, ma la correlazione genotipo-fenotipo non è stabilita5). La percentuale di pazienti che rispondono alla vitamina B6 è stimata tra il 5% e il 30% secondo revisioni sistematiche5).
Q
L'atrofia girata è ereditaria?
A
A causa dell’ereditarietà autosomica recessiva, se entrambi i genitori sono portatori, il rischio per il figlio di sviluppare la malattia è del 25%. I portatori eterozigoti hanno un mRNA OAT ridotto a circa il 46% del normale e possono presentare un fenotipo lieve4). In caso di preoccupazioni genetiche, è consigliabile una consulenza genetica.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”Il decorso dei sintomi è presentato per fascia d’età.
| Età | Principali sintomi |
|---|---|
| Tarda infanzia | Cecità notturna, miopia elevata |
| 10-20 anni | Restringimento del campo visivo, cataratta |
| Dopo i 40 anni | Degenerazione maculare e cecità |
- Eméralopia (cecità notturna): primo sintomo soggettivo, spesso compare nella tarda infanzia (fino a circa 10 anni).
- Miopia elevata: l’equivalente sferico medio è riportato come -8,96 D, presentando una miopia significativamente più alta rispetto ad altre malattie retiniche ereditarie5).
- Restringimento del campo visivo: con la progressione dell’atrofia periferica, compaiono scotoma anulare e restringimento del campo visivo.
- Riduzione dell’acuità visiva: causata dalla progressione delle lesioni maculari o dalla cataratta. La cataratta sottocapsulare posteriore compare in quasi tutti i pazienti entro i 20 anni.
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”Esame del fondo oculare
Sezione intitolata “Esame del fondo oculare”Nelle fasi iniziali, dalla media periferia alla periferia estrema della retina, compaiono chiazze di atrofia corioretinica rotondeggianti o ovali, ben delimitate, sparse. Questa è l’origine dell’aspetto «girato». La classificazione di Takki suddivide la malattia in stadi da I a IV7).
A partire dai 20 anni circa, le singole chiazze atrofiche si ingrandiscono e confluiscono, progredendo verso il polo posteriore con un bordo a forma di ventaglio (scalloped border). Vengono danneggiati sia l’epitelio pigmentato retinico (RPE) che la coriocapillare.
Foveoschisi
Sezione intitolata “Foveoschisi”La foveoschisi (retinoschisi maculare) è una complicanza importante di questa malattia1, 6, 7). Si differenzia dall’edema maculare cistoide (CME) per l’assenza di perdita all’angiografia con fluoresceina.
Guan et al. hanno riportato un miglioramento dello spessore foveale da 645 μm a 554 μm dopo l’inizio della terapia con vitamina B6 in una bambina di 6 anni6). Questo caso suggerisce un miglioramento della foveoschisi con la vitamina B6.
Jena et al. hanno registrato le variazioni dello spessore foveale e la progressione dell’atrofia per stadio in un follow-up di 5 anni con imaging a campo ultra-largo (UWFI) in tre fratelli7).
Reperti sistemici e complicanze
Sezione intitolata “Reperti sistemici e complicanze”- Compromissione cognitiva: Sono stati riportati lievi deficit cognitivi e atrofia cerebrale alla RM.
- Deficit di creatina: Può verificarsi un deficit secondario di creatina nel cervello e nei muscoli5). I sintomi neurologici interessano meno del 10% di tutti i pazienti5).
- Fragilità della zonula: Le fibre zonulari che sostengono il cristallino possono indebolirsi, causando pseudofacodonesi1).
Rischio di diagnosi errata
Sezione intitolata “Rischio di diagnosi errata”Sono stati riportati casi di diagnosi errata con retinite pigmentosa (RP)1); la misurazione dell’ornitina plasmatica è essenziale per la diagnosi definitiva (vedere Diagnosi e metodi di esame).
Q
Quanto velocemente progredisce la malattia?
A
L’ampiezza dell’elettroretinogramma diminuisce con un’emivita di circa 16 anni. Jena et al. hanno documentato la progressione dell’atrofia in 5 anni di follow-up con UWFI7); la progressione è generalmente lenta, sebbene vi siano variazioni individuali. Un intervento precoce con terapia dietetica potrebbe rallentare la progressione.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Background genetico
Sezione intitolata “Background genetico”La malattia è causata da mutazioni patogene su entrambi gli alleli del gene OAT (10q26.13). OAT è un enzima dipendente dal PLP (fosfato di piridossale, forma attiva della vitamina B6); pertanto, in alcune mutazioni la somministrazione di vitamina B6 può ripristinare l’attività dell’OAT.
I principali esempi di mutazioni riportati sono mostrati di seguito.
- c.425-1G>A (mutazione del sito di splicing): identificata in casi con risposta alla vitamina B63)
- c.1186C>T / c.748C>T: casi di portatori eterozigoti con fenotipo lieve4)
- c.251C>T / c.648+2T>G: caso pediatrico con foveoschisi associata6)
- c.991C>T: caso presentatosi come iperammoniemia neonatale8)
Nei portatori eterozigoti, l’mRNA OAT si riduce a circa il 46% del normale, il che può manifestarsi con un fenotipo lieve 4). È stato suggerito che la degradazione dell’mRNA nonsense (NMD) possa contribuire al meccanismo di sviluppo del GACR 4).
Valori indicativi dell’ornitina plasmatica
Sezione intitolata “Valori indicativi dell’ornitina plasmatica”Il livello di ornitina plasmatica è un indicatore per la diagnosi e il monitoraggio dell’efficacia terapeutica.
| Stato | Livello di ornitina |
|---|---|
| Normale | 25–115 μM |
| GA tipica | 400–1500 μM |
| Periodo neonatale | Basso → Alto |
Sono stati riportati valori misurati in pazienti GA: 1463,2 μM 3), 1180 μM 6), 1063 nmol/mL 1), ecc.
Differenze della funzione OAT in base all’età
Sezione intitolata “Differenze della funzione OAT in base all’età”È importante notare che la funzione fisiologica dell’OAT varia con l’età.
- Periodo neonatale: Nell’intestino, l’OAT agisce nella direzione della sintesi di ornitina. La carenza provoca ipoornitinemia e iperammoniemia 8).
- Dopo l’infanzia: l’OAT funziona nella direzione di degradazione dell’ornitina. Il deficit porta all’accumulo di ornitina e alla iperornitinemia caratteristica del GA.
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”Processo diagnostico
Sezione intitolata “Processo diagnostico”Il cardine della diagnosi di GA è la conferma di un marcato aumento dell’ornitina plasmatica (10-20 volte il normale). Nei pazienti con cecità notturna, miopia elevata e caratteristiche macchie atrofiche periferiche, è obbligatorio eseguire un’analisi degli amminoacidi.
Vari esami
Sezione intitolata “Vari esami”- Analisi degli amminoacidi plasmatici: un aumento elevato dell’ornitina plasmatica è la base della diagnosi. È caratteristico un aumento di 10-20 volte il normale (400-1500 µM o più).
- Esame del fondo oculare: si osservano macchie atrofiche dai bordi netti che progrediscono dalla periferia verso il polo posteriore.
- Imaging ultra-grandangolare (UWFI): utile per visualizzare il quadro completo delle lesioni periferiche e monitorare la progressione7).
- Tomografia a coerenza ottica (OCT): utilizzata per rilevare la foveoschisi e monitorare lo spessore foveale6).
- Elettroretinografia (ERG): valutazione quantitativa della riduzione della funzione dei bastoncelli e dei coni mediante elettroretinografia a campo totale.
- Analisi genetica (WES/WGS): identificazione di mutazioni patogene nel gene OAT per giungere alla diagnosi definitiva3, 4).
Diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Diagnosi differenziale”| Malattia | Punto di differenziazione |
|---|---|
| Coroidermia | Assenza di pigmento RPE, legata all’X |
| Retinite pigmentosa | Depositi pigmentari a spicola ossea |
| Degenerazione a ciottolo | Non si estende al polo posteriore |
La misurazione dell’ornitina plasmatica è il test più importante per differenziare il GA da queste malattie. Sono stati riportati casi di diagnosi errata di RP 1); nei pazienti con macchie atrofiche periferiche, è necessario controllare sempre il livello di ornitina.
Q
Come si distingue dalla retinite pigmentosa?
A
La misurazione dell’ornitina plasmatica è decisiva. Il GA mostra una marcata iperornitinemia (10-20 volte il normale), mentre nella RP il livello di ornitina è normale 1). All’esame del fondo oculare, i depositi pigmentari a spicola ossea sono caratteristici della RP, mentre nel GA predominano macchie atrofiche dai bordi netti.
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”Il trattamento del GA mira a rallentare la progressione della degenerazione retinica riducendo l’ornitina plasmatica.
Terapia dietetica
Dieta ipoproteica con restrizione di arginina: limitare l’assunzione di arginina, precursore dell’ornitina, per ridurre l’ornitina plasmatica.
Compliance : La prosecuzione a lungo termine è spesso difficile 6, 7). È necessario un supporto continuo da parte di un dietista.
Vitamina B6
Dosaggio : Nei casi responsivi alla B6, la somministrazione di vitamina B6 ad alte dosi (es. 500 mg/die) ha mostrato una riduzione dell’ornitina e un miglioramento della foveoschisi 6).
Tasso di risposta : Varia dal 5 al 30% 5). Determinato dal tipo di mutazione.
Integrazione di creatina
Scopo : Il deficit di OAT inibisce l’AGAT, portando a un deficit secondario di creatina nel cervello e nei muscoli 5).
Effetto : L’integrazione di creatina mira a correggere le complicanze sistemiche.
Dettagli della terapia dietetica
Sezione intitolata “Dettagli della terapia dietetica”- Dieta a restrizione di arginina (dieta ipoproteica) : Limita l’arginina, precursore dell’ornitina. Con l’aderenza a lungo termine, ci si aspetta una riduzione dell’ornitina plasmatica e un rallentamento della progressione della degenerazione retinica. Mantenere la compliance è la sfida più grande 6, 7).
- L-lisina 10-15 g/die : La somministrazione di L-lisina, che compete con l’arginina per il trasportatore, riduce l’ornitina del 21-31% secondo quanto riportato 5).
Terapia con vitamina B6
Sezione intitolata “Terapia con vitamina B6”La vitamina B6 (piridossina) è il precursore del PLP, coenzima dell’OAT. Nei pazienti con mutazioni responsive alla B6, la somministrazione di vitamina B6 ripristina l’attività dell’OAT.
In un paziente con la mutazione del sito di splicing c.425-1G>A, la somministrazione di una dieta ipoproteica e vitamina B6 per 3 mesi ha ridotto l’ornitina plasmatica del 44% 3).
In una bambina di 6 anni con le mutazioni c.251C>T/c.648+2T>G, una terapia dietetica e la somministrazione di vitamina B6 per 9 mesi hanno ridotto il livello di ornitina da 257,92 μM a 132,71 μM. Inoltre, l’OCT ha mostrato un miglioramento dello spessore foveale da 645 μm a 554 μm 6).
Non tutti i pazienti rispondono alla vitamina B6. Il tasso di risposta varia dal 5 al 30% 5). Innanzitutto, si somministra vitamina B6 ad alte dosi per diverse settimane e si valuta la responsività in base alla variazione del livello di ornitina plasmatica.
Trattamento della cataratta e delle complicanze maculari
Sezione intitolata “Trattamento della cataratta e delle complicanze maculari”- Chirurgia della cataratta: In caso di cataratta sottocapsulare posteriore avanzata, è indicato l’intervento chirurgico. Spesso viene eseguita verso la fine dei 20 anni. Durante l’operazione è necessario prestare molta attenzione alla fragilità delle zonule di Zinn1, 5).
- Inibitori dell’anidrasi carbonica: In caso di edema maculare cistoide associato, può essere utilizzato acetazolamide 250 mg tre volte al giorno1).
Q
La vitamina B6 è efficace per tutti?
A
Il tasso di risposta è stimato tra il 5 e il 30% e non è efficace in tutti i pazienti5). La risposta alla B6 dipende dal tipo di mutazione OAT; ad esempio, la mutazione del sito di splicing c.425-1G>A ha mostrato una risposta3). Dopo la diagnosi, viene eseguito un test di somministrazione di diverse settimane e la risposta viene valutata dalla diminuzione dell’ornitina plasmatica.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia”Ruolo dell’OAT e conseguenze della sua carenza
Sezione intitolata “Ruolo dell’OAT e conseguenze della sua carenza”L’OAT è un enzima PLP-dipendente che converte l’ornitina in glutammato semialdeide. La carenza di OAT porta a un marcato accumulo di ornitina plasmatica, ma sono state proposte diverse ipotesi per spiegare perché la retina e la coroide siano specificamente danneggiate5).
Cinque ipotesi sul danno retinico specifico
Sezione intitolata “Cinque ipotesi sul danno retinico specifico”Per spiegare perché la retina sia specificamente danneggiata, sono state proposte le seguenti ipotesi5).
- Tossicità diretta dell’ornitina: L’ornitina ad alta concentrazione esercita una tossicità diretta sulle cellule dell’EPR. L’EPR capta l’ornitina attraverso il trasportatore di amminoacidi cationici CAT-1.
- Carenza di prolina: Il deficit di OAT compromette la conversione di ornitina in prolina. Il ciclo metabolico della prolina tra EPR e fotorecettori viene inibito.
- Anomalia delle poliammine: L’accumulo di ornitina altera la sintesi delle poliammine, influenzando la proliferazione e la sopravvivenza cellulare.
- Stress ossidativo da carenza di glutatione: Il deficit di OAT influisce sulla via di sintesi del glutatione, aumentando lo stress ossidativo.
- Carenza di creatina: L’accumulo di ornitina inibisce l’AGAT (arginina:glicina amidinotransferasi), riducendo la sintesi di creatina5).
L’esistenza della sindrome HHH (iperornitinemia, iperammoniemia, omocitrullinuria), che presenta iperornitinemia ma nessun sintomo oculare, suggerisce che la sola tossicità dell’ornitina non può spiegare il danno retinico2).
Patologia speciale del periodo neonatale
Sezione intitolata “Patologia speciale del periodo neonatale”Nei topi knockout per OAT si osserva nel periodo neonatale una letale ipoornitinemia e iperammoniemia8). Anche nell’uomo, nel periodo neonatale, l’OAT funziona nell’intestino nella direzione della sintesi di ornitina, quindi un deficit di OAT porta paradossalmente a ipoornitinemia e iperammoniemia8). Dopo l’infanzia, la funzione dell’OAT si sposta verso la degradazione, portando al quadro tipico di GA per accumulo di ornitina.
EPR come primo sito di danno
Sezione intitolata “EPR come primo sito di danno”Istologicamente, l’EPR è la prima struttura danneggiata, poi il danno si estende ai fotorecettori e alla coriocapillare. Si ritiene che la progressione dalla periferia al polo posteriore rifletta l’interdipendenza metabolica tra EPR e fotorecettori.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)”Terapia genica
Sezione intitolata “Terapia genica”Attualmente, la terapia genica è considerata il trattamento futuro più promettente.
Bergen e colleghi hanno discusso che la terapia genica con vettore AAV locale oculare è promettente per il GACR. Il successo clinico della terapia genica RPE65 (Luxturna®) funge da esempio di riferimento, e si sottolinea che un approccio simile potrebbe essere applicato al GACR2).
- Terapia genica AAV locale oculare: È in studio il trasferimento locale del gene OAT nell’RPE2, 5).
- Terapia genica AAV mirata al fegato: Mira a ridurre l’ornitina sistemica ripristinando l’espressione di OAT nel fegato. L’efficacia è stata confermata in modelli murini2).
- Terapia di sostituzione delle cellule RPE: È in studio la terapia sostitutiva con cellule RPE derivate da iPSC (cellule staminali pluripotenti indotte)2).
- Ottogenetica: Nei casi avanzati, si sta valutando l’uso di proteine fotosensibili per sfruttare la funzione visiva residua5).
Si stima che per l’applicazione clinica siano necessari più di dieci anni2).
Q
Quando sarà disponibile la terapia genica?
A
Attualmente è ancora in fase di ricerca e non è ancora disponibile nella pratica clinica generale. Bergen e colleghi discutono il potenziale futuro basandosi sui risultati in modelli murini, ma si stima che per l’applicazione clinica nell’uomo siano necessari più di dieci anni2). È necessario continuare l’attuale trattamento standard (dieta, vitamina B6, chirurgia della cataratta) mentre si attendono i progressi della ricerca.
8. Riferimenti
Sezione intitolata “8. Riferimenti”- Horozoglu Ceran T, Sekeryapan Gediz B, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu Eye J. 2023;8(4):301-307.
- Bergen AA, Buijs MJN, ten Asbroek ALMA, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye? EMBO Mol Med. 2024;16(1):4-7.
- Molaei Ramshe S, Zardadi S, Alehabib E, et al. A Novel Ornithine Aminotransferase Splice Site Mutation Causes Vitamin B6-Responsive Gyrate Atrophy. J Ophthalmic Vis Res. 2024;19(1):118-132.
- Ju Y, Zong Y, Li X, et al. Mild Phenotypes of Gyrate Atrophy in a Heterozygous Carrier with One Variant Allele of OAT. Genes. 2024;15(8):1020.
- Buijs MJN, Balfoort BM, Brands MM, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected? Acta Ophthalmologica. 2025;103:e436-e455.
- Guan W, Wang G, Hu F, Peng X. Partial regression of foveoschisis following vitamin B6 supplementary therapy for gyrate atrophy in a Chinese girl. BMC Ophthalmology. 2021;21:93.
- Jena S, Tripathy K, Chawla R, Mansour AM. Ultrawide field imaging to document the progression of gyrate atrophy of the choroid and retina over 5 years. BMJ Case Rep. 2021;14:e244695.
- Kaczmarczyk A, Baker M, Diddle J, et al. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy. Mol Genet Metab Rep. 2022;31:100857.