Teo não cuộn

Tổng quan nhanh

Teo cuộn não (Gyrate Atrophy; GA) là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường do thiếu hụt ornithine aminotransferase do đột biến gen OAT.
Ornithine huyết tương tăng gấp 10-20 lần bình thường, gây teo tiến triển ở hắc mạc và võng mạc.
Khởi phát vào cuối thời thơ ấu với quáng gà và cận thị nặng, thường dẫn đến mù lòa ở độ tuổi 40-60.
Một số bệnh nhân đáp ứng với vitamin B6 (pyridoxine), và sự đáp ứng quyết định hướng điều trị.
Chế độ ăn hạn chế arginine có thể làm giảm ornithine huyết tương và làm chậm tiến triển thoái hóa võng mạc.
Có thể kèm theo foveoschisis (tách võng mạc ở điểm vàng), ảnh hưởng đến thị lực.
Nghiên cứu đang được tiến hành về các liệu pháp mới bao gồm liệu pháp gen.

1. Teo Hình Xoắn Ốc là gì?

Teo Hình Xoắn Ốc của Hắc mạc và Võng mạc (Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina; GACR) là một chứng loạn dưỡng võng mạc chuyển hóa do thiếu hụt ornithine aminotransferase (OAT). OAT sử dụng vitamin B6 (pyridoxal phosphate; PLP) làm coenzyme để chuyển đổi ornithine thành glutamate semialdehyde. Sự thiếu hụt này làm tăng ornithine huyết tương gấp 10-20 lần bình thường, gây teo tiến triển ở hắc mạc và võng mạc.

Dịch tễ học và Di truyền

Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc toàn cầu: Khoảng 1:1.500.000 đến 1:2.770.000^{4, 5)}

Phần Lan: Hiệu ứng người sáng lập dẫn đến tỷ lệ cao 1:50.000⁵⁾

Gen gây bệnh

Gen OAT: Nằm trên nhiễm sắc thể 10q26.13, mã hóa 439 axit amin⁵⁾

Đột biến đã biết: ClinVar ghi nhận 44 đột biến likely pathogenic và 82 đột biến pathogenic⁵⁾

Kiểu di truyền

Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường: cần alen đột biến từ cả bố và mẹ

Người mang gen: người mang gen dị hợp tử đôi khi biểu hiện kiểu hình nhẹ ⁴⁾

Nhiều đột biến gây bệnh trên gen OAT đã được báo cáo, nhưng mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình chưa được thiết lập ⁵⁾. Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với vitamin B6 được báo cáo dao động từ 5% đến 30% trong các tổng quan hệ thống ⁵⁾.

Q Teo võng mạc dạng cuộn có di truyền không?

Do di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, nếu cả bố và mẹ đều là người mang gen, nguy cơ con mắc bệnh là 25%. Người mang gen dị hợp tử có mRNA OAT giảm xuống khoảng 46% so với bình thường và có thể biểu hiện kiểu hình nhẹ ⁴⁾. Nên tư vấn di truyền nếu lo ngại về tính di truyền.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Diễn tiến triệu chứng theo độ tuổi được trình bày dưới đây.

Độ tuổi	Triệu chứng chính
Cuối thời thơ ấu	Quáng gà, cận thị nặng
10-20 tuổi	Thu hẹp thị trường, đục thủy tinh thể
Sau tuổi 40	Rối loạn hoàng điểm và mù lòa

Quáng gà: Triệu chứng chủ quan đầu tiên xuất hiện, thường xảy ra vào cuối thời thơ ấu (đến khoảng 10 tuổi).
Cận thị nặng: Độ tương đương cầu trung bình được báo cáo là -8,96 D, biểu hiện cận thị rất nặng so với các bệnh võng mạc di truyền khác⁵⁾.
Thu hẹp thị trường: Khi teo vùng ngoại vi tiến triển, xuất hiện ám điểm hình vòng và thu hẹp thị trường.
Giảm thị lực: Xảy ra do tổn thương tiến triển ở hoàng điểm hoặc đục thủy tinh thể. Đục thể thủy tinh dưới bao sau xuất hiện ở hầu hết bệnh nhân vào độ tuổi 20.

Dấu hiệu lâm sàng

Dấu hiệu đáy mắt

Ở giai đoạn đầu, xuất hiện các đám teo hắc võng mạc hình tròn đến bầu dục, ranh giới rõ, rải rác từ vùng ngoại vi giữa đến xa của võng mạc. Đây là nguồn gốc của hình dạng “xoắn” (gyrate). Các giai đoạn được phân loại từ I đến IV theo phân loại Takki⁷⁾.

Từ khoảng 20 tuổi, các đám teo riêng lẻ mở rộng và hợp nhất, tiến triển về phía cực sau với ranh giới hình quạt (scalloped border). Cả biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) và lớp mao mạch hắc mạc đều bị ảnh hưởng.

Foveoschisis (tách lớp võng mạc hoàng điểm)

Foveoschisis (tách lớp võng mạc hoàng điểm) là một biến chứng quan trọng của bệnh này^{1, 6, 7)}. Khác với phù hoàng điểm dạng nang (CME) ở chỗ không có rò rỉ trên chụp mạch huỳnh quang.

Guan và cộng sự đã báo cáo trường hợp một bé gái 6 tuổi có độ dày hố trung tâm cải thiện từ 645 μm xuống 554 μm sau khi bắt đầu điều trị bằng vitamin B6⁶⁾. Đây là trường hợp gợi ý cải thiện foveoschisis với vitamin B6.

Jena và cộng sự đã theo dõi 5 năm bằng chụp ảnh đáy mắt siêu rộng (UWFI) trên ba anh em ruột, ghi nhận sự thay đổi độ dày hố trung tâm và tiến triển teo theo giai đoạn⁷⁾.

Dấu hiệu toàn thân và biến chứng

Rối loạn nhận thức: Đã có báo cáo về suy giảm nhận thức nhẹ và teo não trên MRI.
Thiếu hụt creatine: Có thể xảy ra thiếu hụt creatine thứ phát ở não và cơ ⁵⁾. Các triệu chứng thần kinh chỉ xảy ra ở dưới 10% tổng số bệnh nhân ⁵⁾.
Dây chằng Zinn yếu: Các dây chằng nâng đỡ thủy tinh thể có thể yếu đi, gây ra hiện tượng giả rung thủy tinh thể ¹⁾.

Nguy cơ chẩn đoán nhầm

Đã có báo cáo về các trường hợp bị chẩn đoán nhầm là viêm võng mạc sắc tố (RP) ¹⁾, và đo ornithine huyết tương là cần thiết để chẩn đoán xác định (xem Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm).

Q Bệnh tiến triển nhanh đến mức nào?

Biên độ điện võng mạc được cho là giảm với chu kỳ bán rã khoảng 16 năm. Jena và cộng sự đã ghi nhận sự tiến triển của teo trong theo dõi UWFI kéo dài 5 năm ⁷⁾, và mặc dù có sự khác biệt cá nhân, nhưng nhìn chung bệnh tiến triển chậm. Can thiệp sớm bằng liệu pháp ăn uống có thể làm chậm tiến triển.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nền tảng di truyền

Bệnh xảy ra do đột biến gây bệnh ở cả hai alen của gen OAT (10q26.13). Vì OAT là enzyme phụ thuộc PLP (pyridoxal phosphate, dạng hoạt động của vitamin B6), một số đột biến có thể phục hồi hoạt động OAT khi bổ sung vitamin B6.

Dưới đây là các ví dụ về đột biến chính đã được báo cáo.

c.425-1G>A (đột biến vị trí nối): Được xác định trong một trường hợp có đáp ứng với vitamin B6 ³⁾
c.1186C>T / c.748C>T: Trường hợp người mang dị hợp tử biểu hiện kiểu hình nhẹ ⁴⁾
c.251C>T / c.648+2T>G: Trường hợp trẻ em có kèm foveoschisis ⁶⁾
c.991C>T: Trường hợp biểu hiện tăng amoniac máu ở giai đoạn sơ sinh ⁸⁾

Ở người mang gen dị hợp tử, mRNA OAT giảm xuống còn khoảng 46% so với bình thường và có thể biểu hiện kiểu hình nhẹ ⁴⁾. Sự phân hủy mRNA vô nghĩa (NMD) đã được chỉ ra là một yếu tố có thể góp phần vào cơ chế phát sinh GACR ⁴⁾.

Giá trị tham khảo của ornithine huyết tương

Nồng độ ornithine huyết tương là chỉ số để chẩn đoán và theo dõi hiệu quả điều trị.

Tình trạng	Nồng độ Ornithine
Bình thường	25–115 μM
GA điển hình	400–1500 μM
Giai đoạn sơ sinh	Thấp → Cao

Các giá trị đo được ở bệnh nhân GA được báo cáo là 1463,2 μM ³⁾, 1180 μM ⁶⁾ và 1063 nmol/mL ¹⁾.

Sự khác biệt về chức năng OAT theo độ tuổi

Điều quan trọng là chức năng sinh lý của OAT khác nhau tùy theo độ tuổi.

Giai đoạn sơ sinh: Ở ruột, OAT hoạt động theo hướng tổng hợp ornithine. Thiếu hụt gây giảm ornithine máu và tăng amoniac máu ⁸⁾.
Sau giai đoạn sơ sinh: OAT hoạt động theo hướng phân giải ornithine. Sự thiếu hụt dẫn đến tích tụ ornithine, gây tăng ornithine máu đặc trưng của GA.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Quy trình chẩn đoán

Cốt lõi của chẩn đoán GA là xác nhận sự gia tăng rõ rệt của ornithine huyết tương (gấp 10-20 lần bình thường). Ở những bệnh nhân bị quáng gà, cận thị nặng và các đốm teo ngoại vi đặc trưng, cần thực hiện phân tích axit amin.

Các xét nghiệm khác nhau

Phân tích axit amin huyết tương: Tăng cao ornithine huyết tương là cơ sở chẩn đoán. Đặc trưng bởi mức tăng gấp 10-20 lần giá trị bình thường (400-1500 μM trở lên).
Khám đáy mắt: Xác nhận các đốm teo có ranh giới rõ, tiến triển từ ngoại vi đến cực sau.
Chụp ảnh đáy mắt góc rộng siêu rộng (UWFI): Hiển thị toàn cảnh tổn thương ngoại vi, hữu ích cho theo dõi tiến triển ⁷⁾.
Chụp cắt lớp quang học (OCT): Được sử dụng để phát hiện foveoschisis và theo dõi độ dày trung tâm hoàng điểm ⁶⁾.
Điện võng mạc (ERG): ERG toàn trường được sử dụng để đánh giá định lượng sự suy giảm chức năng tế bào que và tế bào nón.
Phân tích di truyền (WES/WGS): Xác định các đột biến gây bệnh trong gen OAT để đi đến chẩn đoán xác định ^{3, 4)}.

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh	Điểm phân biệt
Bệnh màng đệm teo	Không sắc tố RPE, liên kết X
Viêm võng mạc sắc tố	Lắng đọng sắc tố hình xương
Thoái hóa dạng lát đá	Không lan đến cực sau

Đo ornithine huyết tương là xét nghiệm quan trọng nhất để phân biệt GA với các bệnh này. Đã có báo cáo về các trường hợp chẩn đoán nhầm là RP ¹⁾, do đó cần kiểm tra nồng độ ornithine ở bệnh nhân có các đám teo ngoại vi.

Q Làm thế nào để phân biệt với viêm võng mạc sắc tố?

Đo ornithine huyết tương là yếu tố quyết định. Trong GA, có tăng ornithine máu nặng với nồng độ gấp 10-20 lần bình thường, trong khi ở RP nồng độ ornithine bình thường ¹⁾. Trên hình ảnh đáy mắt, lắng đọng sắc tố hình xương đặc trưng cho RP, trong khi ở GA, các đám teo ranh giới rõ chiếm ưu thế.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Điều trị GA nhằm làm chậm tiến triển thoái hóa võng mạc bằng cách giảm ornithine huyết tương.

Liệu pháp ăn uống

Chế độ ăn ít protein và hạn chế arginine: Hạn chế lượng arginine, tiền chất của ornithine, để giảm ornithine huyết tương.

Tuân thủ điều trị: Thường khó duy trì lâu dài ^{6, 7)}. Cần có sự hỗ trợ liên tục từ chuyên gia dinh dưỡng.

Vitamin B6

Liều lượng: Ở những bệnh nhân đáp ứng với B6, dùng vitamin B6 liều cao (ví dụ: 500 mg/ngày) đã được báo cáo là làm giảm ornithine và cải thiện tách lớp điểm vàng ⁶⁾.

Tỷ lệ đáp ứng: Dao động từ 5–30% ⁵⁾. Phụ thuộc vào loại đột biến.

Bổ sung Creatine

Mục đích: Thiếu hụt OAT ức chế AGAT, gây thiếu hụt creatine thứ phát ở não và cơ ⁵⁾.

Hiệu quả: Bổ sung creatine nhằm điều chỉnh các biến chứng toàn thân.

Chi tiết về Liệu pháp Ăn uống

Chế độ ăn hạn chế arginine (chế độ ăn ít đạm): Hạn chế arginine, tiền chất của ornithine. Duy trì lâu dài được kỳ vọng sẽ làm giảm ornithine huyết tương và làm chậm tiến triển thoái hóa võng mạc. Duy trì tuân thủ là thách thức lớn nhất ^{6, 7)}.
L-lysine 10–15 g/ngày: Dùng L-lysine, chất cạnh tranh với arginine trên chất vận chuyển, được báo cáo làm giảm ornithine 21–31% ⁵⁾.

Liệu pháp Vitamin B6

Vitamin B6 (pyridoxine) là tiền chất của PLP, coenzyme của OAT. Ở bệnh nhân có đột biến đáp ứng với B6, dùng vitamin B6 phục hồi hoạt động OAT.

Ở một bệnh nhân có đột biến vị trí nối c.425-1G>A, dùng chế độ ăn ít đạm và vitamin B6 trong 3 tháng làm giảm ornithine huyết tương 44% ³⁾.

Ở một bé gái 6 tuổi có đột biến c.251C>T/c.648+2T>G, liệu pháp ăn uống và vitamin B6 trong 9 tháng làm giảm ornithine từ 257,92 μM xuống 132,71 μM. Hơn nữa, OCT cho thấy độ dày điểm vàng cải thiện từ 645 μm xuống 554 μm ⁶⁾.

Không phải tất cả bệnh nhân đều đáp ứng với vitamin B6. Tỷ lệ đáp ứng dao động từ 5–30% ⁵⁾. Đầu tiên, vitamin B6 liều cao được dùng trong vài tuần, và đáp ứng được xác định dựa trên thay đổi nồng độ ornithine huyết tương.

Điều trị Đục thủy tinh thể và Biến chứng Hoàng điểm

Phẫu thuật đục thủy tinh thể: Nếu đục thủy tinh thể dưới bao sau tiến triển, chỉ định phẫu thuật. Thường được thực hiện vào cuối độ tuổi 20. Cần hết sức thận trọng khi phẫu thuật do dây chằng Zinn yếu ^{1, 5)}.
Thuốc ức chế men carbonic anhydrase: Trong trường hợp phù hoàng điểm dạng nang, có thể dùng acetazolamide 250 mg x 3 lần/ngày ¹⁾.

Q Vitamin B6 có hiệu quả cho tất cả mọi người không?

Tỷ lệ đáp ứng ước tính 5-30%, do đó không hiệu quả cho tất cả bệnh nhân ⁵⁾. Đáp ứng với B6 phụ thuộc vào loại đột biến OAT; các đột biến như c.425-1G>A cho thấy có đáp ứng ³⁾. Sau khi chẩn đoán, tiến hành thử nghiệm điều trị trong vài tuần và đánh giá đáp ứng bằng sự giảm ornithine huyết tương.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế bệnh sinh chi tiết

Vai trò của OAT và Ảnh hưởng của sự thiếu hụt

OAT là enzyme phụ thuộc PLP chuyển đổi ornithine thành glutamate semialdehyde. Thiếu hụt OAT dẫn đến tích tụ ornithine huyết tương đáng kể, nhưng tại sao võng mạc và màng mạch bị tổn thương đặc hiệu vẫn còn là một số giả thuyết ⁵⁾.

5 Giả thuyết về tổn thương đặc hiệu võng mạc

Các giả thuyết được đề xuất để giải thích tổn thương đặc hiệu võng mạc bao gồm ⁵⁾:

Độc tính trực tiếp của Ornithine: Nồng độ ornithine cao gây độc trực tiếp cho tế bào RPE. RPE hấp thu ornithine qua chất vận chuyển axit amin cation CAT-1.
Thiếu hụt Prolin: Thiếu hụt OAT làm suy giảm chuyển đổi ornithine thành prolin. Chu trình chuyển hóa prolin giữa RPE và tế bào cảm thụ ánh sáng bị ức chế.
Bất thường Polyamine: Tích tụ ornithine làm thay đổi tổng hợp polyamine, ảnh hưởng đến sự tăng sinh và sống sót của tế bào.
Stress oxy hóa do thiếu hụt Glutathione: Thiếu hụt OAT ảnh hưởng đến con đường tổng hợp glutathione, làm tăng stress oxy hóa.
Thiếu hụt Creatine: Tích tụ ornithine ức chế AGAT (arginine:glycine amidinotransferase), làm giảm tổng hợp creatine⁵⁾.

Sự tồn tại của hội chứng HHH (tăng ornithine máu, tăng amoniac máu, niệu homocitrulline) biểu hiện tăng ornithine máu nhưng không có triệu chứng mắt cho thấy chỉ riêng độc tính của ornithine không thể giải thích được tổn thương võng mạc²⁾.

Tình trạng bệnh lý đặc biệt ở giai đoạn sơ sinh

Ở chuột knockout OAT, giai đoạn sơ sinh xuất hiện tình trạng giảm ornithine máu và tăng amoniac máu gây tử vong⁸⁾. Ở người cũng vậy, trong giai đoạn sơ sinh, OAT hoạt động ở ruột theo hướng tổng hợp ornithine, do đó thiếu hụt OAT một cách nghịch lý dẫn đến giảm ornithine máu và tăng amoniac máu⁸⁾. Sau giai đoạn trẻ sơ sinh, chức năng OAT chuyển sang hướng phân hủy, do đó chuyển sang bệnh lý điển hình của GA do tích tụ ornithine.

RPE là vị trí tổn thương đầu tiên

Về mặt mô học, RPE là vị trí bị tổn thương đầu tiên, sau đó tổn thương lan rộng đến tế bào cảm thụ ánh sáng và màng mao mạch hắc mạc. Mô hình tiến triển từ ngoại vi đến cực sau được cho là phản ánh sự phụ thuộc lẫn nhau về chuyển hóa giữa RPE và tế bào cảm thụ ánh sáng.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Liệu pháp gen

Hiện tại, liệu pháp gen được coi là phương pháp điều trị tương lai hứa hẹn nhất.

Bergen và cộng sự đã thảo luận rằng liệu pháp gen sử dụng vector AAV tại chỗ ở mắt có triển vọng cho GACR. Thành công lâm sàng của liệu pháp gen RPE65 (Luxturna®) là một ví dụ tham khảo, và được chỉ ra rằng một cách tiếp cận tương tự có thể áp dụng cho GACR²⁾.

Liệu pháp gen AAV tại mắt: Việc đưa gen OAT tại chỗ vào RPE đang được nghiên cứu^{2, 5)}.
Liệu pháp gen AAV nhắm đích gan: Nhằm giảm ornithine toàn thân bằng cách phục hồi biểu hiện OAT ở gan. Hiệu quả đã được xác nhận trên mô hình chuột²⁾.
Liệu pháp thay thế tế bào RPE: Liệu pháp thay thế tế bào RPE có nguồn gốc từ iPSC đang được nghiên cứu²⁾.
Quang di truyền học: Việc sử dụng protein nhạy sáng để tận dụng chức năng thị giác còn lại trong các trường hợp tiến triển đang được nghiên cứu⁵⁾.

Ứng dụng lâm sàng dự kiến sẽ mất hơn 10 năm²⁾.

Q Khi nào tôi có thể được điều trị bằng liệu pháp gen?

Hiện tại vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu và chưa được cung cấp trong thực hành lâm sàng chung. Bergen và cộng sự đã thảo luận về tiềm năng tương lai dựa trên kết quả trên mô hình chuột, nhưng ứng dụng lâm sàng trên người dự kiến sẽ mất hơn 10 năm²⁾. Bệnh nhân nên tiếp tục điều trị tiêu chuẩn hiện tại (chế độ ăn, vitamin B6, phẫu thuật đục thủy tinh thể) trong khi chờ đợi tiến bộ nghiên cứu.

8. Tài liệu tham khảo

Horozoglu Ceran T, Sekeryapan Gediz B, Sonmez K. Atypical Presentation and Delayed Diagnosis of Gyrate Atrophy: Case Reports of Two Siblings. Beyoglu Eye J. 2023;8(4):301-307.
Bergen AA, Buijs MJN, ten Asbroek ALMA, et al. Vision on gyrate atrophy: why treat the eye? EMBO Mol Med. 2024;16(1):4-7.
Molaei Ramshe S, Zardadi S, Alehabib E, et al. A Novel Ornithine Aminotransferase Splice Site Mutation Causes Vitamin B6-Responsive Gyrate Atrophy. J Ophthalmic Vis Res. 2024;19(1):118-132.
Ju Y, Zong Y, Li X, et al. Mild Phenotypes of Gyrate Atrophy in a Heterozygous Carrier with One Variant Allele of OAT. Genes. 2024;15(8):1020.
Buijs MJN, Balfoort BM, Brands MM, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying gyrate atrophy: Why is the retina primarily affected? Acta Ophthalmologica. 2025;103:e436-e455.
Guan W, Wang G, Hu F, Peng X. Partial regression of foveoschisis following vitamin B6 supplementary therapy for gyrate atrophy in a Chinese girl. BMC Ophthalmology. 2021;21:93.
Jena S, Tripathy K, Chawla R, Mansour AM. Ultrawide field imaging to document the progression of gyrate atrophy of the choroid and retina over 5 years. BMJ Case Rep. 2021;14:e244695.
Kaczmarczyk A, Baker M, Diddle J, et al. A neonate with ornithine aminotransferase deficiency; insights on the hyperammonemia-associated biochemical phenotype of gyrate atrophy. Mol Genet Metab Rep. 2022;31:100857.